Psiq Biol.

2016;23(S1):9-15

ISSN: 1134-5934

Psiquiatría Biológica psiqu

psiquiatría
biológica Detección y manejo clínico de los dominios
cognitivos en la depresión
Coordinador: Cristóbal Gastó

1 Introducción
C. Gastó
2 El debate emoción y cognición en neurociencias. Avances en la comprensión
de los dominios sintomáticos de la depresión unipolaro
C. Gastó
3 Bases neuroquímicas de la depresión. Un modelo médico de la enfermedad
depresiva
E. Álvarez
psiquiatría biológica 4 Circuitos neuronales de la cognición
MJ. Portella
Vol. 23. Extraordinario 1.
5 Funciones ejecutivas en la depresión
Septiembre 2016 M. Roca, M. Vives y M. Gili
6 Métodos de exploración de la función cognitiva en la práctica clínica
MP. García-Portilla, MT. Bobes-Bascarán, L. García-Álvarez, L. de la Fuente y J. Bobes
Indexada en: 7 ¿En qué consiste el efecto procognitivo de los antidepresivos?
EMBASE y SCOPUS C. Gastó
8 Psicoterapias cognitivas

www.elsevier.es/psiquiatriabiologica
J. Guarch Domènech y V. Navarro Odriozola
9 Cognición en remisión
N. Cardoner y M. Serra Blasco

www.sepb.es www.sepsiq.org www.elsevier.es/psiquiatriabiologica/

Bases neuroquímicas de la depresión. Un modelo médico

de la enfermedad depresiva
Enrique Álvarez
Servicio de Psiquiatría, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM),
Instituto de Investigación Biomédica Sant Pau (IIB Sant Pau), Universitat Autónoma de Barcelona (UAB), Barcelona, España

R E S U M E N

Palabras clave: El conocimiento del mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos provocó una notable actividad
Depresión investigadora acerca de la implicación de las monoaminas en la patogenia de la depresión. A lo largo de las
Síntomas nucleares últimas décadas y en relación a los medios tecnológicos disponibles y al “efecto moda” presente en las
Modelo médico revistas científicas se ha generado suficiente grado de conocimiento como para relacionar la hipofunción de
Neurotransmisores
al menos 4 neurotransmisores a lo que llamaremos síntomas nucleares de la depresión. La hipofunción
serotoninérgica se ha podido vincular, además de al humor depresivo, a la baja tolerancia al estrés y a
la intolerancia al dolor; la de su metabolito, la melatonina, a la pérdida de la arquitectura del sueño y al
aplanamiento de todos los ritmos circadianos. En cuanto a las catecolaminas, la noradrenalina y la dopamina
a la disfunción cognitiva y a la incapacidad de sentir placer respectivamente. La elaboración por parte del
paciente de estos síntomas básicos o nucleares dará lugar a la constelación de síntomas que caracterizan el
episodio depresivo.
© 2016 Publicado por Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española
de Psiquiatría Biológica. Todos los derechos reservados.

Neurochemical bases of depression. A medical model of depressive disorders

ABSTRACT

Keywords: Knowledge of the mechanism of action of antidepressant drugs prompted intense research activity on
Depression monoamine involvement in the pathogenesis of depression. Over the last few decades and related to the
Core symptoms technological means available and the “fashion effect” in scientific journals, sufficient knowledge has been
Medical model generated to relate hypofunction of at least 4 neurotransmitters to what we call the core symptoms of
Neurotransmitters
depression. Serotonergic hypofunction has been linked to depressed mood, low stress tolerance and pain
intolerance, while its metabolite melatonin has been linked to loss of sleep architecture and flattening of all
circadian rhythms. Catecholamines, norepinephrine and dopamine have been related to cognitive dysfunction
and an inability to feel pleasure, respectively. The development of these basic or core symptoms will lead to
the constellation of symptoms characterizing depressive episodes.
© 2016 Published by Elsevier España, S.L.U. and Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española
de Psiquiatría Biológica. All rights reserved.

Introducción. Disfunciones de la neurotransmisión
en la enfermedad depresiva
La depresión es probablemente la enfermedad que más sufri-
miento puede provocar a un ser humano. Desde las primeras des-
cripciones de la “melancolía” en la antigua Grecia, su consideración
como un “tormento del espíritu” o una disfunción de la “bilis negra”
Correo electrónico: ealvarezm@santpau.cat
ha dividido y enfrentado a aquellos que la han estudiado y descrito.
Hay sin duda una cierta fascinación en todas las aproximaciones
teóricas sobre la depresión, pero siempre subyace el modelo filosó-
fico frente al médico: la elucubración frente al conocimiento de los
hechos.
El presente artículo es un ejercicio sobre la depresión según el
modelo médico correlacionando los hallazgos sobre disfunciones
químicas cerebrales con los síntomas nucleares de la enfermedad. En-
tenderemos como “nucleares” aquellos síntomas en los que se ha su-
gerido una correlación con una disfunción química y a partir de los

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cuales pueden explicarse los síntomas que caracterizan un episodio
depresivo.
La terapéutica farmacológica en la depresión empezó en la década
de los sesenta con la introducción de la imipramina. El conocimiento
sobre su mecanismo de acción ligado al aumento de aminas en el es-
pacio extracelular orientó hacia el estudio de una disfunción aminér-
gica relacionada con la patogenia de la depresión.
A través de distintas técnicas de investigación —desde el estudio
de receptores, pasando por los niveles de aminas y sus metabolitos en
diversos fluidos, hasta el empleo indirecto de sondas neuroendocri-
nas— se ha podido constatar una hipoactividad aminérgica en esta
enfermedad. En efecto, la implicación de al menos dos neurotransmi-
sores clásicos —una indolamina: la serotonina o 5-hidroxitriptamina
(5-HT) y una catecolamina: la noradrenalina (NA)— ha sido evidencia-
da repetidamente como esencial para comprender los cambios bio-
químicos que subyacen en la depresión1-15.
El tratamiento farmacológico de la depresión tiene como objetivo
el aumento de la actividad o “trafico” cerebral de neurotransmisores,
principalmente de 5-HT. De hecho incidir en el incremento de la acti-
vidad 5-HT implica en muchos casos la mejoría y normalización de la
actividad del resto de aminas implicadas, dado el rol modulador que
desempeña. En una proporción discutible de casos, aunque no infe-
rior al 30%, la restauración de más de un sistema será imprescindible
para conseguir la respuesta terapéutica adecuada.
Otras monoaminas tienen un papel significativo en la depresión.
Por una parte, la melatonina es otra indolamina que se sintetiza a par-
tir de la serotonina circulante con 2 pasos metabólicos (una N-acetila-
ción seguida de una metilación) contenida principalmente en la
pineal16. Por otra parte, la dopamina (DA), como sustancia intermedia
en el proceso de síntesis de NA, de la cual solo le separa la acción de
una beta-hidroxilasa puede jugar por sí misma un papel en la patoge-
nia de la depresión en todo lo relacionado con el sistema de recom-
pensa16.
Sea como fuere, el aumento de la disponibilidad de uno de los cita-
dos neurotransmisores puede inducir cambios en los demás. Las rela-
ciones entre serotonina, DA y NA han sido ampliamente demostradas.
Es recomendable la lectura del excelente trabajo de El Mansari et al17
para conocer más intrínsecamente estas relaciones.
Los síntomas nucleares de la depresión según la disfunción
aminérgica
Las mencionadas disfunciones aminérgicas pueden relacionarse
con la sintomatología depresiva si se consideran síntomas nucleares
de la depresión las consecuencias inmediatas de una menor actividad
aminérgica.
La disfunción de la 5-HT puede relacionarse fundadamente con la
baja tolerancia al estrés, la disminución del umbral al dolor, y parte de
la alteración de los ciclos circadianos en los que la actividad de su
principal metabolito la melatonina es esencial. La hipofunción nora-
drenérgica causará la disfunción cognitiva y la astenia, mientras que
la anhedonia y la dificultad o imposibilidad para sentir sensaciones
placenteras estará relacionado con la DA.
A continuación fundamentaremos en lo posible esta postura “tras-
lacional” que sigue esencialmente un modelo médico de la depresión.
La disminución de la actividad aminérgica constituye la patogenia,
que a su vez implica cambios en distintas esferas como la tolerancia al
estrés o al dolor, ciclos circadianos, función cognitiva y experimenta-
ción del placer. Finalmente la percepción del paciente a través de su
capacidad de insight lo elabora e interpreta en forma de síntomas lo
que constituye la clínica del episodio depresivo.
Una especie de “retrotraducción” clínico terapéutica de este plan-
teamiento, lo constituye el hecho de que la restitución de las disfun-
ciones aminérgicas citadas a través del tratamiento antidepresivo
implica en una proporción significativa de pacientes la mejoría o re-
misión de los síntomas depresivos.
Disminución de la tolerancia al estrés
Este es probablemente el fenómeno que constituye la piedra de
toque básica para comprender la aparición de síntomas depresivos en
situaciones de estrés mantenido, la bajísima tolerancia al estrés que
muestran los enfermos de depresión y las supuestas interrelaciones
entre la sintomatología depresiva y la ansiosa.
El sistema serotoninérgico es el neuroadaptador por excelencia. La
aparición de situaciones ambientales estresantes requiere mayor acti-
vidad neuromoduladora serotoninérgica sobre el resto de sistemas de
neurotransmisión que aumentan su actividad. Si la “demanda” es su-
perior a la “dotación” pueden aparecer síntomas depresivos, de la
misma manera que los presenta el paciente con una disfunción sero-
toninérgica primaria.
En este sentido son de un interés fundamental los estudios realiza-
dos con el modelo de anhedonia como modelo experimental de de-
presión. En este diseño experimental se efectúa un registro de 2 tipos
de actividad animal: la conducta prosocial y el número de veces que
consume agua con sacarosa del dispensador. Posteriormente se some-
te al animal a situaciones de estrés menor como inclinar la jaula, mo-
jar el suelo, dificultarle dormir, etc. Este contexto equivaldría en
humanos a situaciones estresantes leves o moderadas de la vida coti-
diana. El siguiente registro conductual refleja una disminución drásti-
ca y significativa del consumo de agua endulzada y de las conductas
prosociales mostrando un comportamiento anhedónico. Posterior-
mente se repite el experimento con animales pretratados con antide-
presivos, mostrando una recuperación muy rápida de la conducta
anhedónica o incluso evitando su presentación18,19.
Este modelo, que se utiliza en preclínica para probar si una molé-
cula puede tener efecto antidepresivo, también muestra cómo los fár-
macos agonistas serotoninérgicos pueden revertir las consecuencias
del estrés moderado mantenido. Este tipo de situaciones están clara-
mente implicadas en los trastornos desadaptativos y en la ansiedad
generalizada; además, la reducción de la percepción del estrés “foca-
lizado”, como en el caso de la ansiedad social, también ayuda a com-
prender el efecto beneficioso de los antidepresivos con actividad
serotoninérgica.
La situación en los síntomas que presentan los pacientes depresi-
vos sería en este sentido parecida, aunque su origen es completamen-
te distinto. El problema primario sería la disfunción serotoninérgica y
una de sus consecuencias la pésima tolerancia al estrés que presen-
tan. La manifestación clínica implica el bajo interés en el contacto so-
cial que el paciente vive “dolorosamente” y con sentimientos de culpa
en el caso de su familia cercana. La sensación de que “todo se hace una
montaña” y el esfuerzo a veces sobrehumano que necesita para efec-
tuar tareas que antes de enfermar eran cotidianas.
La disfunción serotoninérgica en la depresión fue propuesta en la
década de los sesenta y verificada en diversas aproximaciones experi-
mentales1-5,8,10-13.
Disminución del umbral del dolor
En las descripciones clásicas de la enfermedad depresiva se defi-
nen como característicos conceptos como “somatización”, “síntomas
hipocondríacos” o “proyecciones corporales”. En efecto, las quejas so-
bre molestias físicas en pacientes depresivos constituyen uno de los
síntomas más frecuentes. Sin embargo, existe una base neuroquímica
para entender su patogenia basándonos en el modelo médico y, de
esta forma, comprender por qué mejoran con el tratamiento antide-
presivo.
El clínico observador se dará cuenta de que en general las quejas
somáticas no siguen una sistemática (características y localización)
de dolor habitual en las enfermedades “médicas”. Del mismo modo,
se dará cuenta de que una buena parte de estas son exageraciones de
molestias físicas mínimas y habituales en personas sanas: dolor de
cabeza, molestias articulares y de espalda, digestiones pesadas, etc.
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La implicación de los mismos neurotransmisores en la regulación
de la tolerancia nociceptiva que en la patogenia de la depresión sugie-
re que dicha disfunción aminérgica causa ambos tipos de síntomas y
que, en efecto, la baja tolerancia a las molestias físicas constituye uno
de los síntomas nucleares de la depresión, lejos de complicadas ela-
boraciones psicológicas o fenomenológicas.
La mayoría de autores que trabajan en la regulación del dolor con-
sideran que las proyecciones descendentes del núcleo dorsal del rafe,
como vía serotoninérgica, y las proyecciones descendentes del locus
ceruleus (LC), como vía noradrenérgica, son las principales vías modu-
ladoras de las sensaciones nociceptivas. Las proyecciones ascendentes
de ambas vías están relacionadas con la aparición de estados depresi-
vos. Su integridad y equilibrio serían necesarias para una adecuada
tolerancia al dolor20,21. Por otra parte, en estudios preclínicos se ha su-
gerido que la integridad (en este caso del sistema noradrenérgico) es
imprescindible para que agonistas serotoninérgicos (en concreto del
receptor 5-HT3) ejerzan su función analgésica22. No es extraño pues
que en una enfermedad como la depresión el umbral al dolor se re-
duzca y la percepción de las molestias físicas aumente.
Diversos trabajos apoyan esta participación mixta (5-HT/NA) o el
equilibrio entre ambas vías en la regulación del umbral del dolor. Un
estudio doble ciego en voluntarios sanos comparó sujetos del grupo
experimental que tomaron una dieta sin triptófano (TP), el precursor
de la 5-HT, con controles que ingirieron una dieta con contenido
habitual de TP. Mientras que la administración de morfina bloqueó
adecuadamente el dolor inducido, la tolerancia a este se vio significa-
tivamente reducida en el grupo experimental23. Asimismo, la adición
de agonistas serotoninérgicos (antagonistas del autorreceptor
5-HT1A) mejora la acción analgésica del paracetamol, el cual posee
también una discreta actividad serotoninérgica24. Por otra parte, los
metabolitos noradrenérgicos de los tricíclicos poseen igual actividad
analgésica que sus fármacos de origen; lo que apoya el efecto analgé-
sico de los agonistas adrenérgicos25.
Algunos polimorfismos genéticos relacionados con receptores de la
serotonina, como el 5-HT2, con mayor prevalencia en poblaciones de
pacientes depresivos presentan una mayor y más extensa expresión del
dolor26 , lo cual apoya el requerimiento de la máxima integridad del
sistema serotoninérgico para una mejor respuesta antinoniceptiva del
organismo.
Así pues, si en la depresión se ha evidenciado repetidamente una
afectación de uno o ambos sistemas de neurotransmisión, resulta di-
fícil pensar que no se alterara a través del mismo mecanismo patogé-
nico la percepción del dolor expresado como una disminución de su
umbral. En efecto, la sintomatología de quejas físicas en la depresión
es habitual27 tanto la percepción emocional del dolor si es previo a la
enfermedad como la expresión aumentada de molestias físicas más o
menos habituales y poco perceptibles en la población sana.
Los fármacos antidepresivos agonistas duales (5-HT/NA) como la
duloxetina demuestran una especial actividad mejorando las moles-
tias físicas en pacientes con depresión28,29, así como una significativa
acción analgésica en patologías de dolor crónico como la neuropatía
diabética en estudios controlados doble ciego30. En una excelente re-
visión sobre la acción dual de los antidepresivos se considera el efecto
sobre la mejoría en la respuesta nociceptiva como la más acentuada
diferencia en cuanto a efectividad entre los fármacos duales y los in-
hibidores selectivos de la recaptación de serotonina31.
Disfunción cognitiva en la depresión
La práctica totalidad de pacientes que sufren un episodio depresi-
vo presentan una disfunción cognitiva significativa. En efecto, este
grupo de síntomas ocupa por derecho propio el ítem 8 al completo en
los criterios de rango A para el diagnóstico de episodio depresivo se-
gún la quinta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los
Trastornos Mentales32. Los cambios cognitivos más frecuentes en el
paciente depresivo suelen relacionarse con la inhibición, con una dis-
11
minución drástica de la velocidad de proceso y ejecución de tareas,
así como (en casos graves) de la velocidad y la riqueza del lenguaje.
Desde los primeros episodios se ha descrito una alteración en la velo-
cidad psicomotora, la atención, el aprendizaje y la memoria visual:
funciones que mejoran con el tratamiento y la remisión de los sínto-
mas, pero no al nivel de los grupos control33.
En un ensayo sobre control de la función cognitiva y necesidad de
activación, estudiado a través de neuroimagen, se demostró que los
pacientes depresivos requieren una mayor activación en los circuitos
cerebrales específicos para mantener el control sobre la función cog-
nitiva en general y de la memoria de trabajo en particular34.
Aunque no abundan los estudios que caracterizan la función cog-
nitiva en la depresión, se han evidenciado desde distintas perspecti-
vas. La relevancia clínica de los síntomas cognitivos ha sido revisada
recientemente, así como sus correlatos en neuroimagen, constatando
que su persistencia predice una mala evolución de la enfermedad de-
presiva35. Desde el punto de vista clínico, implicaría una mejoría in-
completa de la depresión y las quejas cognitivas serían un buen índice
para aumentar la presión terapéutica.
Los síntomas cognitivos de la depresión son especialmente rele-
vantes en pacientes de edad avanzada36 y su persistencia implica un
retraso en la mejoría y un factor de confusión en el diagnóstico dife-
rencial. La alteración cognitiva en la depresión suele recuperarse ra-
zonablemente bien y su persistencia obliga a efectuar un correcto
diagnóstico diferencial con una demencia, ya que solo los casos de
comorbilidad con enfermedades neurodegenerativas muestran un
deterioro cognitivo a través del tiempo37. Algunos síntomas cognitivos
en la depresión se han relacionado con la propia gravedad clínica
(mayor gravedad implica mayor disfunción cognitiva) y otros como la
memoria ejecutiva con la hipercortisolemia, característica de las de-
presiones melancólicas o graves38.
La mejor recuperación de la función cognitiva se produce en pa-
cientes que alcanzan la remisión completa frente a los pacientes que
no llegan a ella39. Los mismos autores señalan que en su estudio no
encuentran diferencias entre primeros episodios y pacientes recu-
rrentes; lo cual iría en contra del supuesto “efecto tóxico” de la enfer-
medad, al menos en lo que concierne a la función cognitiva. Este es un
dato de gran interés que contradice otros trabajos anteriores con la
fortaleza en su diseño de ser de seguimiento y no de comparación de
muestras. Asimismo, en otro estudio donde estudian la recuperación
cognitiva en la depresión melancólica demuestran que este subtipo
cualitativo de depresión recupera menos su función cognitiva inde-
pendientemente de la mejoría clínica40.
La implicación catecolaminérgica en el control y mantenimiento
correcto de la función cognitiva es bien conocida a pesar de que tam-
poco abundan los estudios en este sentido.
La función noradrenérgica (FNA) parece tener un papel crucial du-
rante el desarrollo cerebral en el establecimiento de las conexiones
límbicas corticales. La repetición de experiencias estresantes que po-
drían considerarse controlables alternadas con otras no controlables
parecen desempeñar un papel importante en la formación de las co-
nexiones esenciales en las relaciones del sujeto con el entorno y en el
establecimiento de respuestas cognitivas y emocionales adecuadas a
estos estímulos de estrés ambiental ajustando adecuadamente la res-
puesta cerebral a las necesidades que demanda el entorno41. Esta ac-
ción del sistema noradrenérgico es particularmente importante en las
experiencias de la infancia, la pubertad y la juventud, aunque es pro-
bable que sigan siendo esenciales mientras continúe una cierta “plas-
ticidad” en la función del sistema nervioso central, al menos hasta la
tercera década de la vida.
Así, el sistema noradrenérgico desempeña un papel esencial como
interfase entre el mundo exterior y el procesamiento cognitivo de los
estímulos que llegan de él. Por consiguiente, su papel en la alerta, la
atención, la memoria y el aprendizaje es a todas luces relevante42.
En relación con las conductas exploradoras esenciales en el esta-
blecimiento de las respuestas cognitivas adecuadas y adaptativas im-
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plicadas en el aprendizaje emocional, las vías dorsales del LC tienen
un papel esencial43,44. La lesión de estas vías reduce y empeora, dismi-
nuye y retarda el aprendizaje, sobre todo en los aspectos más discri-
minativos de dicha adquisición de nuevas conductas45.
En cuanto a funciones cognitivas concretas, las distintas formas de
atención (como la selectiva, la dispersa y la vigilancia) se alteran con
la lesión de los haces dorsales del LC durante el desarrollo de tareas
concretas45. Por otra parte, el empleo de fármacos que aumentan la
transmisión noradrenérgica mejora el aprendizaje relacional en ratas
de forma significativa. Concretamente, el atipamazol —fármaco anta-
gonista de los adrenoceptores alfa-2 presinápticos y, por lo tanto, blo-
queador del mecanismo de contrarregulación negativa de la
sinapsis— produce a través de la estimulación de la actividad noradre-
nérgica una mejoría en el aprendizaje, la memoria a corto plazo y la
velocidad de proceso de la información46.
Una de las causas más frecuentes de mal rendimiento cognitivo
en la depresión es la “atención” alterada. Estudios realizados en pri-
mates y voluntarios humanos evidencian resultados muy interesan-
tes. Estos estudios sugieren que el papel de las vías noradrenérgicas
del haz dorsal del LC sería esencial en la actividad frontal y, más con-
cretamente, en la disminución del distraimiento por estímulos irre-
levantes, por lo que mejoraría entonces la atención. En efecto, los
primates incrementaban la atención con agonistas noradrenérgicos
y aumentaban el distraimiento al disminuir la actividad noradrenér-
gica47. Estos estudios ilustran el tan desconocido como relevante pa-
pel de la NA en la función cognitiva y la importancia de la integridad
de su función en esta y complementan experimentalmente la nece-
sidad de mayor activación general comentada anteriormente en pa-
cientes con depresión para mantener una función cognitiva
globalmente aceptable34.
Es clara pues la implicación de la FNA en la génesis de los síntomas
cognitivos de la depresión y la necesidad de restituirla farmacológica-
mente. El empleo de fármacos con actividad agonista noradrenérgica
adicional mejorará más eficientemente la función cognitiva; evitará la
persistencia de estos síntomas y, como consecuencia, mejorará el pro-
nóstico de la enfermedad. Finalmente, la DA (precursora de la NA)
parece tener mucha menor relevancia en el rendimiento cognitivo48 y
más en la “disposición” y la recompensa, aspecto que se desarrolla en
el apartado correspondiente.
Anhedonia. Perder la capacidad de sentir placer
La pérdida de interés en todo lo que proporciona algún tipo de
sensación placentera caracteriza a la depresión. Es el síntoma por ex-
celencia, el que literalmente “desenchufa” al paciente de su mundo
(disculpas por lo coloquial del término), del apego a sus familiares, de
sus aficiones, de su trabajo y en definitiva de su rol social.
Los circuitos de recompensa son los responsables de todas estas ca-
racterísticas positivas en la vida del ser humano. La principal cone-
xión es entre el núcleo accumbens (NAc) y el área tegmental ventral
(ATV) mediatizada principalmente por la DA y probablemente tam-
bién por el glutamato. Complementan este circuito el córtex prefron-
tal, el hipocampo y la amígdala49.
El papel de estas estructuras en la percepción del placer ha sido
evidenciado en varios estudios a través del registro con RMf (resonan-
cia magnética funcional) durante la audición de música especialmen-
te grata para el sujeto 50. En este experimento se monitorizó la
actividad de varios núcleos basales con actividad predominantemen-
te dopaminérgica. El estado previo de anticipación a escuchar la mú-
sica aumentó la actividad de NAc y pálido, pero al iniciarse el esperado
estímulo musical, la actividad del NAc se “disparo” literalmente res-
pecto al resto de áreas registradas.
Por otra parte, en un estudio sobre la anhedonia relacionada o no
con depresión, empleando una metodología parecida en cuanto a uti-
lizar el placer de escuchar música y la monitorización de las áreas
cerebrales mencionadas, se pudo comprobar que la puntuación en
anhedonia correlacionaba inversamente con la actividad de NAc y
ATV51.
A través de estudios de neuroimagen tanto estructural como sobre
todo funcional se ha mostrado una reducción en la actividad de estos
circuitos dopaminérgicos en pacientes depresivos frente a controles52,
confirmando la base de los síntomas depresivos relacionados con la
anhedonia.
Por otra parte, se han identificado varios factores de transcripción
(CREB, delta FosB, SRF, NFκB y beta-catenina) alterados en NAc tanto
en modelos animales de depresión como en humanos que serían res-
ponsables de los síntomas depresivos relacionados con la anhedonia.
Su manipulación en los citados modelos animales implica efectos an-
tidepresivos demostrados, lo cual sugiere nuevas vías en el desarrollo
de fármacos antidepresivos53.
Alteración de los ritmos circadianos: arquitectura del sueño
La mayoría de los pacientes que tienen depresión experimentan
trastornos del sueño y muchos autores han establecido relaciones
muy íntimas entre la regulación del humor y la del sueño tanto en
pacientes54 como en controles sanos55. En efecto, los pacientes depri-
midos presentan alteraciones de los ciclos circadianos56 como las va-
riaciones a lo largo del día de temperatura y concentraciones de
cortisol, pero sin duda el más expresivo desde el punto de vista psico-
patológico lo constituyen las alteraciones en la estructura o arquitec-
tura del sueño57. Los pacientes que tienen depresión se quejan de un
mal rendimiento del sueño. Incluso aunque no se altere el número de
horas de sueño, este no es eficiente y no se sienten “descansados”. Los
cambios producidos en los registros polisomnográficos incluyen una
latencia REM (rapid eye movement) acortada que implica una duración
muy corta o inexistente de la primera fase de sueño no REM, la más
profunda y clave para la eficiencia del sueño. Asimismo, presentan
también un aumento en la densidad REM. Estos cambios pueden in-
cluso preceder al episodio depresivo y constituir la principal queja del
paciente58. Su persistencia empeora el pronóstico de la depresión en
cuanto a riesgo de recurrencia y/o recaída59.
Desde un punto de vista patogénico es especialmente interesante
la actividad de otra indolamina, la melatonina, sintetizada en la glán-
dula pineal, estructura que contiene 50 veces más serotonina por gra-
mo que el resto del cerebro. La melatonina se sintetiza a partir de la
serotonina con la participación de enzimas específicamente conteni-
das en esta glándula y a través de una N-acetilación y una metilación
en la que la adenosilmetionina actúa como “dador” de grupos meti-
lo60. Estas reacciones son mediatizadas por la oscuridad y la luz. El
incremento puntual en la síntesis de melatonina es crítico para la re-
gulación de los ritmos circadianos y muy especialmente la arquitectu-
ra del sueño y como consecuencia su rendimiento o “efecto
reparador”.
La mayoría de los antidepresivos mejoran de forma significativa la
arquitectura del sueño. Estos cambios son detectables al inicio del tra-
tamiento o durante las primeras semanas de este, pero en definitiva
regulan el sueño y restituyen su eficiencia. Este efecto se produce a
través de su acción antidepresiva, ya que se ha estudiado y evidencia-
do para fármacos con un mecanismo de acción tan distinto como con
el escitalopram61, la mirtazapina62, la reboxetina63, la duloxetina64 o la
trazadona65 y más recientemente la agomelatina66.
La grave alteración en la eficiencia del sueño, así como en el ciclo
dormir/despertar que presentan los pacientes con depresión demos-
trado a través de estudios polisomnográficos, revierte con el trata-
miento farmacológico con significativa rapidez restaurando esta parte
esencial de los ciclos circadianos.
La correlación patogénico-clínica: el episodio depresivo
La tabla 1 mostrada a continuación constituye un intento de rela-
cionar las bases bioquímicas descritas con sus consecuencias inme-
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Tabla 1
Cambios químicos en la depresión. Posibles consecuencias y correlaciones con la sintomatología convencionalmente descrita

Cambio químico Síntoma nuclear Repercusión Síntomas

Hipofunción 5-HT
Serotonina Baja tolerancia al dolor
Baja resistencia al estrés
Melatonina Alteración en los ritmos
circadianos (sueño y su
estructura, cortisol y
temperatura)
Hipofunción catecolaminérgica
Dopamina Dificultad para experimentar
sensaciones placenteras
Noradrenalina Poca activación general
del SNC
Disfunción cognitiva
Molestias físicas habituales se “sufren” amplificadas Somatizaciones, síntomas hipocondríacos
e insoportables: cefaleas, lumbalgias, distensión
abdominal
Todo se ve difícil y complejo, incapaz de tomar Pesimismo ante el futuro
decisiones, “todo se hace una montaña”
Angustia intensa no modificable, interferencia con Angustia
el rendimiento general. Desesperanza ante situaciones
convencionales
Tristeza
Sentimientos de culpa
Acortamiento latencia REM, aumento densidad REM, Insomnio, despertar precoz, sensación de no
disminución sueño lento (profundo): baja eficiencia “haber descansado”
del sueño
Alteración ciclo cortisol Hipersomnia
Encontrarse peor por la mañana (cambios
diurnos)
Falta de refuerzo positivo con pérdida progresiva Perdida de intereses
de intereses familiares, laborales, lúdicos y sexuales.
Progresivo desinterés en la vida
Anorexia Desinterés en seguir vivo, ideas de muerte
Devaluación de la autoestima, ideas de culpa
Devaluación de la autoimagen, ideas de ruina
Sensación de poca vitalidad general Inhibición, fatigabilidad, cansancio, pesadez
de extremidades
Menor activación del SNC Quejas en el rendimiento intelectual general
Atención, concentración, activación disminuidas

5-HT: 5-hidroxitriptamina; REM: rapid eye movement; SNC: sistema nervioso central.

diatas y a su vez con la sintomatología depresiva expresada por el
paciente durante la exploración psicopatológica. La aplicación por
parte del médico de los criterios diagnósticos correspondientes cerra-
rá el círculo mediante la expresión de un diagnóstico que implicará
un tratamiento antidepresivo. La correlación con algunos de los sínto-
mas ideativos es más compleja y entra en el terreno de la elaboración
o racionalización que cada paciente efectúa en función del malestar
mantenido durante semanas, meses o incluso años y, probablemente,
sus rasgos básicos culturales y de personalidad.
La terapéutica de la depresión fundamentada en los fármacos
antidepresivos
La restitución de la actividad aminérgica cerebral con medicamen-
tos antidepresivos produce no menos de un 60% de respuestas
terapéuticas en monoterapia67 y alrededor de un 85% empleando es-
trategias de potenciación. La respuesta terapéutica implica una mejo-
ría que puede ser completa en una proporción significativa de
pacientes que presentan depresión.
La mayor parte de fármacos antidepresivos a disposición del clínico
ejercen su actividad farmacológica a través de la antagonización del
transportador de serotonina (SERT) y/o de NA (NAT) y DA (DAT). Ello
dificulta o impide la recaptación de aminas aumentando su concentra-
ción extracelular y el tiempo que están en contacto con las estructuras
postsinápticas, con cuyo acoplamiento (receptores) se iniciara una se-
rie de cambios intracelulares que implicaran el aumento de actividad
en la transmisión neuronal. Otro mecanismo de acción destacable es el
de los fármacos agonistas. No existen medicamentos antidepresivos
con la misma actividad intrínseca que la serotonina o la NA. Únicamen-
te la agomelatina posee efectos agonistas sobre los receptores de la
melatonina68. A su actividad agonista melatoninérgica se añade su ca-
pacidad de incrementar la actividad catecolaminérgica (DA y NA) a tra-
vés del bloqueo de los receptores 5-HT2c que modulan su liberación69.
De un modo parecido actúan los antipsicóticos de segunda generación
capaces de potenciar el efecto terapéutico de los antidepresivos como
la olanzapina, la quetiapina o el aripiprazol.
La evolución más reciente del mecanismo antidepresivo es el de-
nominado multimodal del que la vortioxetina es por ahora el único
representante y que aúna ambos mecanismos. Este fármaco, además
de antagonizar el SERT, interacciona de distintas formas con los re-
ceptores serotoninérgicos que modulan la liberación de catecolami-
nas, de modo que produce un incremento en el espacio extracelular
de serotonina, DA y NA70-72.
Los fármacos antidepresivos de última generación no poseen acti-
vidad antagonista sobre los receptores postsinápticos que impliquen
efectos adversos relacionados con esta actividad. Por el contrario, los
fármacos tricíclicos o los antidepresivos menos selectivos como la pa-
roxetina antagonizan los receptores postsinápticos de los sistemas
catecolaminérgicos de neurotransmisión induciendo innecesarios
efectos secundarios.
Conclusiones
Resumiendo, en la depresión se ha evidenciado a través de distin-
tas aproximaciones una disfunción cerebral. Por una parte, la hipo-
función serotoninérgica confiere la vulnerabilidad a presentar
síntomas depresivos (alteración de rasgo); mientras que la hipofun-
ción catecolaminérgica es una alteración de estado que es detectable
con el inicio de estos.
Las repercusiones de estos cambios químicos son la reducción de
la tolerancia al estrés, la disminución del umbral al dolor, la alteración
de los ciclos circadianos, la dificultad para percibir sensaciones pla-
centeras y la alteración de la función cognitiva. De estos aspectos nu-
cleares ligados íntimamente con los cambios bioquímicos reseñados
pueden deducirse los síntomas depresivos descritos clásicamente
como característicos de la depresión.
La restauración farmacológica de la actividad aminérgica cerebral
es el tratamiento principal de las enfermedades depresivas. La restitu-
ción de la disfunción neuroquímica implica la mejoría o la remisión
de los síntomas depresivos.
Por otra parte, situaciones mórbidas que supongan una mayor de-
manda de la actividad de los mencionados neurotransmisores —como
14 E. Álvarez / Psiq Biol. 2016;23(S1):9-15
enfermedades que cursan con dolor o situaciones de estrés manteni-
do— pueden inducir síntomas depresivos aunque los pacientes no
cumplan criterios de depresión. El empleo de antidepresivos también
aporta el aumento de actividad aminérgica demandado y mejora es-
tos cuadros clínicos de forma sintomática.
Finalmente, la gran diversidad de metodologías empleadas en el
estudio de las bases patogénicas de la depresión tiene dos explicacio-
nes que no habrán pasado desapercibidas al aventajado lector. Por
una parte, se han utilizado las tecnologías disponibles (o de moda en
las revistas científicas) en la época que el estudio de determinado as-
pecto despertó la insaciable curiosidad de los científicos. Por otra par-
te, algunas alteraciones alcanzan un rango casi sistémico aunque se
estudien en el cerebro (caso del déficit de actividad serotoninérgica) y
otras afectan únicamente un área determinada del cerebro (caso de la
DA y de los circuitos de recompensa).
Conflicto de intereses
El Dr. Álvarez ha recibido honorarios de consultoría y educaciona-
les de Eli Lilly, Lundbeck, Pfizer, Sanofi-Aventis y Otsuka; ha participa-
do como investigador principal local en ensayos clínicos patrocinados
por Eli Lilly, Bristol-Myers Squibb, Sanofi-Aventis y AB · Biótica; y ha
desempeñado trabajos como coordinador nacional de ensayos clíni-
cos patrocinados por Servier y Lundbeck.
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