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COMPILADOR:
Percy Alberto Ocampo Rujel
PRÓLOGO DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINETICA
Con esta asignatura, se pretende que al finalizar los créditos de la misma el alumno
sea capaz de:
PRIMERA UNIDAD
SESIÓN 1.
1. Tema 01. Importancia de los saberes previos para encarar con éxito el aprendizaje
de la farmacocinética.
SESION 4:
PRIMERA UNIDAD, SESION 01.
1. DEFINICION:
3.1. BIOLOGIA.
3.2. MATEMATICA I y II
3.3. ANATOMIA Y FISIOLOGIA.
3.4. QUIMICA ORGANICA
3.5 FISICO QUIMICA.
3.6. FISIOPATOLOGIA.
3.7. BIOQUIMICA.
3.8. FARMACOLOGIAS I Y II
3.2 MATEMATICA
Son importantes para explicar situaciones reales que suceden en el organismo cuando los
medicamentos se absorven, distribuyen, metabolizan y/o excretan.
Son básicos los conceptos sobre aritmética, álgebra y calculo diferencial e integral.
Premisas básicas:
Notación Exponencial:
El valor del exponente da el número de lugares los cuales debe moverse el punto decimal, sea a
la derecha o izquierda dependiendo del valor positivo o negativo del exponente.
El uso de la notación exponencial será importante para definir procesos y/o cantidades en el orden
de las centésimas o milésimas. Para la conversión entre unidades de medida por ej. K a mg o de
mg a ug
Manejo de Exponentes
En este apartado se realiza un recordatorio muy rápido de las propiedades de los exponentes o
potencias.
El exponente o potencia surge al considerar un número como factor tantas veces como se
desee.
Los exponentes indican que un número se esta multiplicando por si mismo n veces.
Así 33 indica que se quiere realizar la operación (3)(3)(3) y se lee 3 al cubo. a2, indica que la base
a, se va a multiplicar por sí misma 2 (exponente) veces. Y se lee a al cuadrado. x4 indica que el
número x se va a utilizar como factor 4 veces, es decir (x)(x)(x)(x) y se lee x a la cuarta potencia.
Para exponentes mayores a 3, se lee, para cualquier variable x, x4;; “x a la cuarta”,x7; “x a la
séptima”, y así sucesivamente.
Un número puede descomponerse en n factores deseados
a0 = 1
a1 = a
a2 = aa
a3 = aa2 = aaa
a4 = aa3 = aaaa
an = aan-1 = aa…a n factores
de donde puede obtenerse la regla del producto para los exponentes:
a 3 a 2 = a3 + 2 = a 5
Los procesos cinéticos son de naturaleza exponencial, por lo tanto el análisis matemático incluirá
necesariamente el trabajo con exponentes: sumas, restas, multiplicaciones e identidades.
Logaritmos
El logaritmo en base 10 se denomina logaritmo natural. Algunos procesos fisiológicos tienen
naturaleza logarítmica, tal como la filtración glomerular o la transferencia de solutos hacia el medio
extravascular por filtración celular. Es una forma de expresar la notación exponencial:
Se lee “logaritmo de x en base a es igual a y”, pero debe cumplir con la condición general
de que a (la base) sea mayor que cero y a la vez distinta de uno:
Para aclarar el concepto, podríamos decir que logaritmo es solo otra forma de expresar la
potenciación, como en este ejemplo:
Esto significa que una potencia se puede expresar como logaritmo y un logaritmo se puede
expresar como potencia. El gráfico siguiente nos muestra el nombre que recibe cada uno de los
elementos de una potencia al expresarla como logaritmo:
Ejemplos:
1) El resultado (2) es el exponente por el cual debemos elevar la base (2) para
obtener la potencia (4): 22 = 4.
2) El resultado (0) es el exponente por el cual debemos elevar la base (2) para
obtener la potencia (1): 20 = 1
3) El resultado (y) es el exponente por el cual debemos elevar la base (1/2) para
4)
5) Cuidado con esto, hay que recordarlo: Cuando la base no aparece expresada
se supone que ésta es 10:
6)
Aquí, otra nota importante, para no olvidar: Los logaritmos que tienen base e se llaman
logaritmos neperianos o naturales. Para representarlos se escribe ln o bien L. La base e está
implícita, no se escribe:
7)
No existe el logaritmo de cero.
El logaritmo de 1 es cero.
El logaritmo de a en base a es uno.
El logaritmo en base a de una potencia en base a es igual al exponente.
El logaritmo de un producto es igual a la suma de los logaritmos de los
factores:
El logaritmo de una raíz es igual al cociente entre el logaritmo del radicando y el índice de
la raíz:
Cambio de base:
Logaritmos decimales: Son los que tienen base 10. Se representan por log (x) (ya vimos que
la base 10 no se escribe, queda implícita).
Logaritmos neperianos o naturales: Son los que tienen base e. Se representan por ln (x) o
L(x) (ya vimos que la base e tampoco se escribe, se subentiende cuando aparece ln).
ln 1 = 0; puesto que e0 = 1
ln e2 = 2; puesto que e2 = e2
ln e−1 = −1; puesto que e−1 = e−1
El número e tiene gran importancia en las Matemáticas. No es racional (no es cociente de dos
números enteros) y su valor, con seis cifras decimales, es
e = 2,718281...
El manejo del sistema métrico decimal y sus equivalencias entre unidades y medidas facilitará la
resolución de ecuaciones en las cuales será necesario estandarizarlas. pe. Si encontramos un
peso orgánico en gramos y una dosis en ug/ml y nos dan una equivalencia de tantos ml de fármaco
para tanto peso de paciente.
Tomado de: Paulo Arturo CÁCERES GUIDO. Lat. Am. J. Pharm. 26 (3): 462-7 (2007)
INTRODUCCIÓN.
Luego de la Revolución Científica de media- dos del siglo XVII, donde se produjo la
ruptura entre los fundamentos metodológicos y episte- mológicos que procedían de la
Grecia clásica, aparecieron las primeras tentativas para elaborar teorías médicas y
filosofías novedosas. En aque- llos años William Harvey confirma la circulación de la sangre
y la existencia de los capilares (1628), Antonie Van Leeuwenhoek enfoca gló- bulos
rojos y espermatozoides entre una miríada de maravillosas observaciones (1673), François
Delaboë estudia el papel de la bilis y la saliva y René Antoine Ferchauld de Réaumur’s
progresa en el conocimiento de los mecanismos de la di- gestión (1713) 1. El crecimiento
del conocimiento científico es lento hasta mitad del siglo XIX, exceptuando al- gunos casos
como el de Marie François Xavier Bichat, médico francés que a fines del siglo XVIII
refunda la biología, la anatomía y la fisio- logía, despojándola de ideas preconcebidas,
im- puestas por siglos (“creaciones brillantes de la imaginación, nacidas en los
gabinetes, pero nunca junto al lecho del enfermo”) 1.
En 1902, Hance sugiere que el hecho de que un comprimido contenga la dosis de fármaco
apropiada no significa necesariamente que se vaya a producir el efecto terapéutico
previsto 3.
Por otro lado, en 1913, Lenor Michaelis y Maude Menten publicarán la ecuación
cinética que describe la hidrólisis enzimática de la sacarosa en fructosa y glucosa,
aunque el estudio experimental comienza con Adrian Brown, quien en 1902 ensayó su
proceso bioquímico 2.
lineal 3,4.
En 1929, uno de los años más trascendentes en la historia moderna de las ciencias
biomédicas, cuando Alexander Fleming comunica el hallazgo de la penicilina, nace uno
de los conceptos más importantes en el área de la cinética de drogas, la eliminación
o clearance renal, de la mano de Moller, Jolliffe, Smith y Hamilton. En 1931 W. F.
Hamilton introduce el concepto de Tiempo Medio de Residencia, lo que involucra tanto
a los procesos de liberación-absorción, como a los de disposición (distribución, metabolis-
mo y excreción), significando el tiempo medio estadístico que insumen las moléculas
administradas en su pasaje por el organismo 2.
Widmark teoriza, en 1932, sobre la expresión matemática que refleja la eliminación del
etanol desde la sangre, definiéndola como de velocidad constante. Identifica un
proceso farmacoló- gico de eliminación de orden cero, (mecanismo saturable)
eliminándose una cantidad constante de fármaco por unidad de tiempo (velocidad de
eliminación constante). Esto lo hace en el contexto de sus trabajos sobre “principios y
aplica- ciones de la regulación médico-legal del alcohol”, en Berlín 2,4.
Así es como se van sucediendo aportes im- portantes hasta la que hoy día es considerada
la piedra fundacional de la farmacocinética clínica moderna. Esto se da con los trabajos
publicados por el biofísico y fisiólogo sueco Torsten Teo- rell, quien en 1937 publica dos
artículos, los pri- meros en mostrar un modelo farmacocinético con base fisiológica. La
integración con el mo- delo compartimental permite diseñarlos sobre la base de una
estructura fisiológica y anatómica real, incorporando aquellos órganos, tejidos y regiones
corporales de interés farmacológico y/o toxicológico. Una vez desarrollado un mo- delo
adecuado, se pueden extrapolar resultados de una especie animal a otra, cambiando
valo- res de parámetros anatómicos y fisiológicos co- rrespondientes a la especie
considerada. Teorell demuestra que este modelo reflejaba más fiel- mente la realidad
anatómico-fisiológica del or- ganismo. Su objetivo fue “desarrollar relaciones matemáticas
generales desde las cuales fuera posible, para propósitos prácticos, describir la cinética
de distribución de sustancias en el cuer- po”. Enfatiza sobre los cambios que la absorción
podía generar en las concentraciones de sustan- cias en la sangre y en diversos
tejidos, por lo que “las conclusiones de este tema podría tener consecuencias prácticas
farmacológicas y tera- péuticas” 9.
A pesar de expresarse con suficiente clari- dad, los dos trabajos que Teorell publica
en 1937 no son seriamente considerados por la eli- te de la fisiología de la época, siendo
olvidados hasta 25 años más tarde, cuando son reevalua- dos por sus aportes. Un primer
reconocimiento internacional de sus contribuciones se dio en 1972 en la Conferencia
Internacional sobre Far- macología y Farmacocinética que organizó el Centro Internacional
Fogerty, del Instituto Na- cional de Salud (EEUU), en Bethesda 2.
La historia específica de este punto, se re- monta a los trabajos que realizan en
EE.UU. Da- niel Melnick y Henry Field Jr., en parte gracias a subsidios de la Upjohn
Company. En el Depar- tamento de Medicina Interna de la Escuela de Medicina de la
Universidad de Michigan deter- minan la estabilidad de la tiamina en orina. Más tarde,
ya trasladados a una compañía de investi- gación de alimentos en Long Island, a
principios de los 40, junto a Melvin Hochberg y Bernard Oser, Melnick estudia las
vitaminas del comple- jo B. Luego, el propio Oser, junto a Melnick y Hochberg y otros
colaboradores encaran los pri- meros estudios sistemáticos sobre biodisponibi- lidad
en el área de las vitaminas, entendiendo que la normativa de calidad entonces
vigente, de las formas de dosificación basada en están- dares de contenido, pureza
y potencia es insufi- ciente, e introducen el concepto de “disponibili- dad fisiológica”
12,13.
Surge el campo de investigación con radioi- sótopos cuando Marie y Pierre Curie
descubren el radio y el polonio en 1898, abriéndose de es- ta manera un nuevo campo
de investigación. Si bien Pierre Curie estaba desde 1901 contactado con los médicos
del Hospital Saint-Louis de Pa- rís en aplicaciones terapéuticas del radio, no fue sino
hasta los años 1910-1920 en los que su uso en el dominio médico tomo relevancia 15.
En Europa, por su parte, los avances tampo- co cesaban. Vale destacar a C. Lapp, quien
des- de 1948 a 1956, en Francia, trabaja intensamente sobre la cinética de absorción y
eliminación de drogas y metabolitos. Ensayando con una im- portante variedad de
sustancias busca, en sus escritos esencialmente matemáticos, un acerca- miento a la
aplicación clínica de los resultados experimentales 2,4.
Un año más tarde en EEUU, A. Goldstein pu- blica el primer review específico sobre
proteínas plasmáticas e interacción de drogas en el Phar- macological Reviews. También
en 1949 Gaudino trabaja en cinética de inulina, definiendo su vo- lumen extracelular y
publicando las ecuaciones que definen un modelo bicompartimental abierto 2.
CONTINUA LA MODERNIZACIÓN
Estos avances en diversos campos, llevan a que en 1953 Friedrich Hartmut Dost (1910-
1985) publique Der Blütspiegel: kinetic der konzentra- tionsablaüfe in der
krieslanffüssigkeit (De los Niveles Sanguíneos...), afrontando la problemáti- ca del
llamado modelo monocompartimental abierto, a la vez que define el término “Phar-
makokinetik” 2-4.
Dost era un pediatra con excelente forma- ción matemática, por lo que pudo hacer
mano de herramientas de su formación básica para re- dactar adecuadamente este tipo
de texto. Es in- teresante destacar que tanto Teorell como Dost utilizaron mucho del tiempo
en el que prestaron servicio militar para profundizar sus conoci- mientos matemáticos 4.
En 1968, Dost publica una edición actualizada de su primer libro, al que llamó “Bases de la
Farmacocinética” (“Grundlagen der Pharmako- kinetik”), un escrito técnica e
históricamente fundamental de la farmacología 2-4. En 1954, Buttler y colaboradores
publican, en el Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutic, un importante
artículo sobre la eliminación, acumulación y pautas de dosificación del fenobar- bital
2,4.
A mediados de la década del 50, el Profesor Edward Garrett realiza importantes estudios
far- macocinéticos en hombres y animales, como los referentes a antibióticos e
hipoglucemiantes y los que evalúan el efecto de esteroides en la disposición del calcio.
Estos se profundizarán durante las próximas dos décadas, convirtiendo a E. Garrett en
un referente en la etapa de ma- yor complejidad de la farmacocinética, en la dé- cada
de 1960 3.
Uno de los primeros trabajos que correlacio- nan la respuesta clínica con las
concentraciones séricas de una droga, fue publicado en 1958 por P. J. Schiller y F.
Buchthal. En el Danish Medical Bulletin muestran su trabajo sobre la acción de la fenitoína
en anormalidades electroencefalo- gráficas de pacientes epilépticos, a la vez que
correlaciona las mismas con la dosis, la evolu- ción de su concentración sérica y el
tiempo re- querido para alcanzar el estado estacionario 2.
Desde 1960, Ekkehard Krüger-Thiemer, quien trabajó durante muchos años en el Instituto
de Investigación de Borstel, Alemania, establece las bases cinéticas para la
dosificación de fármacos, publicando varios artículos relacionados con la teoría y
aplicación de la farmacocinética a los regímenes de dosificación de sulfonamidas y an-
tibióticos 2.
En 1961, E. Nelson, quien dos años antes ha- bía publicado, entre otros, un trabajo
sobre ab- sorción de tetraciclina, escribe la primera revi- sión sobre Farmacocinética
con el título de “Ki- netic of drug absorption, distribution, metabo- lism and
excretion” en el Journal of Pharmaceu- tical Science.
Para terminar, podemos afirmar que desde fi- nales de la década de 1960 hasta la
actualidad, fundamentalmente las aplicaciones de nuevos descubrimientos en el
campo de la química (distintos tipos de cromatografía) y de la infor- mática (nuevos
microprocesadores) desencade- narán un sustancial incremento, desde el punto de
vista de su aplicabilidad, en la cantidad y ca- lidad de trabajos sobre farmacocinética
en las más diversas áreas de la farmacoterapia.
El MTD puede definirse como una especialidad clínica multidisciplinaria cuyo objetivo es
mejorar la calidad de atención del paciente a través del ajuste individualizado de las
dosis de drogas para las cuales, la experiencia clínica o los ensayos clínicos han
mostrado mejorar la respuesta, ya sea en la población general ó en poblaciones
especiales 23.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Los fármacos, para producir sus efectos característicos, deben alcanzar concentraciones
adecuadas en los sitios donde actúen.
apreciar en la siguiente figura:
BIOFARMACIA
FARMACOCINÉTICA
1. Relación matemática que existe entre la dosis del fármaco y la concentración de éste en
un sitio fácilmente accesible del organismo.
Aplicaciones de la Farmacocinética
1. Industria
a. Diseño de fármacos. b.
Biodisponibilidad
c. Desarrollo de formulaciones.
2. Clínica
a. Aseguramiento del manejo efectivo y seguro de los fármacos en los pacientes.
b. Diseño de regímenes de dosificación.
c. Estudio del comportamiento de fármacos en diferentes estado fisiológicos (pediatría,
lactancia, embarazo, geriatría).
d. Efecto de estados patológicos en el comportamiento de los fármacos.
FARMACODINAMIA
1. Ciencia que busca establecer relaciones matemáticas entre las concentraciones de
fármacos en los fluidos biológicos y el efecto producido.
2. Lo que el organismo le hace al fármaco.
3. El supuesto es que existe una directa relación entre la concentración plasmática
del fármaco y la concentración de fármaco en el sitio efector.
Introducción del medicamento al organismo (Ingreso, Input)
Directo:
Directamente a la sangre (intravascular,, intravenosa).
Sólo varía la velocidad de ingreso.
Puede ser instantánea (bolus intravenosos) o por infusión (gota a gota, velocidad
constante).
Indirecto:
Necesario la absorción para llegar a torrente sanguíneo.
Varía la velocidad y la cantidad de fármaco administrado.
La célula está rodeada por una membrana, denominada "membrana plasmática". La membrana
delimita el territorio de la célula y controla el contenido químico de la célula. La membrana
plasmática representa el límite entre el medio extracelular y el intracelular. Es de gran importancia
para los organismos, ya que a su través se transmiten mensajes que permiten a las células realizar
numerosas funciones. Es tan fina que no se puede observar con el microscopio óptico, siendo sólo
visible con el microscopio electrónico.
Composición Química
En la composición química de la membrana entran a formar parte lípidos, proteínas y glúcidos
en proporciones aproximadas de 40%, 50% y 10%, respectivamente.
Lípidos:
En la membrana de la célula eucariota encontramos tres tipos de lípidos: fosfolípidos,
glucolípidos y colesterol. Todos tienen carácter anfipático ; es decir que tienen un doble
comportamiento, parte de la molécula es hidrófila y parte de la molécula es hidrófoba por lo que
cuando se encuentran en un medio acuoso se orientan formando una bicapa lipídica
La membrana plasmática no es una estructura estática, sus componentes tienen posibilidades de
movimiento, lo que le proporciona una cierta fluidez. Los movimientos que pueden realizar los
lípidos son:
La fluidez es una de las características más importantes de las membranas. Depende de factores
como:
- la temperatura, la fluidez aumenta al aumentar la temperatura.
- la naturaleza de los lípidos, la presencia de lípidos insaturados y de cadena corta favorecen el
aumento de fluidez; la presencia de colesterol endurece las membranas, reduciendo su fluidez
y permeabilidad.
Proteinas:
Son los componentes de la membrana que desempeñan las funciones específicas (transporte,
comunicación, etc). Al igual que en el caso de los lípidos , las proteinas pueden girar alrededor de
su eje y muchas de ellas pueden desplazarse lateralmente (difusión lateral) por la membrana. Las
proteinas de membrana se clasifican en:
- Proteinas integrales: Están unidas a los lípidos intímamente, suelen atravesar la bicapa lípidica
una o varias veces, por esta razón se les llama proteinas de transmembrana.
- Proteinas periféricas: Se localizan a un lado u otro de la bicapa lipídica y están unidas
debilmente a las cabezas polares de los lípidos de la membrana u a otras proteinas integrales
por enlaces de hidrógeno.
Glúcidos
Se situan en la superficie externa de las células eucariotas por lo que contribuyen a la asimetría
de la membrana. Estos glúcidos son oligosacáridos unidos a los lípidos (glucolípidos), o a las
proteinas (glucoproteinas). Esta cubierta de glúcidos representan el carne de identidad de las
células, constituyen la cubierta celular o glucocálix, a la que se atribuyen funciones fundamentales:
- Protege la superficie de las células de posibles lesiones
- Confiere viscosidad a las superficies celulares, permitiendo el deslizamiento de células en
movimiento, como , por ejemplo, las sanguineas
- Presenta propiedades inmunitarias, por ejemplo los glúcidos del glucocálix de los glóbulos rojos
representan los antígenos propios de los grupos sanguineos del sistema sanguineo ABO.
- Interviene en los fenómenos de reconocimiento celular,particularmente importantes durante el
desarrollo embrionario.
- En los procesos de adhesión entre óvulo y espermatozoide.
Con los datos ofrecidos por la microscopía electrónica y los análisis bioquímicos se han
elaborado varios modelos de membrana.
denominado modelo del mosaico fluido , que presenta las siguientes características:
- Considera que la membrana es como un mosaico fluido en el que la bicapa lipídica es la red
cemetantey las proteinas embebidas en ella, interaccionando unas con otras y con los lípidos.
Tanto las proteinas como los lípidos pueden desplazarse lateralmente.
- Los lípidos y las proteinas integrales se hallan dispuestos en mosaico.
- Las membranas son estructuras asimétricas en cuanto a la distribución fundamentalmente de
los glúcidos, que sólo se encuentran en la cara externa.
Las células requieren nutrientes del exterior y deben eliminar sustancias de desecho procedentes
del metabolismo y mantener su medio interno estable. La membrana presenta una permeabilidad
selectiva, ya que permite el paso de pequeñas moléculas, siempre que sean lipófilas, pero regula
el paso de moléculas no lipófilas.
Los mecanismos de transporte pueden verse en el siguiente esquema:
1.1 Difusión simple . Es el paso de pequeñas moléculas a favor del gradiente; puede realizarse a
través de la bicapa lipídica o a través de canales proteícos.
a. Difusión simple a través de la bicapa (1). Así entran moléculas lipídicas como las hormonas
esteroideas, anestésicos como el éter y fármacos liposolubles. Y sustancias apolares como el
oxígeno y el nitrógeno atmosférico. Algunas moléculas polares de muy pequeño tamaño, como
el agua, el CO2, el etanol y la glicerina, también atraviesan la membrana por difusión simple.
La difusión del agua recibe el nombre de ósmosis
b. Difusión simple a través de canales (2).Se realiza mediante las denominadas proteínas de
canal. Así entran iones como el Na+, K+, Ca2+, Cl-. Las proteínas de canal son proteínas con
un orificio o canal interno, cuya apertura está regulada, por ejemplo por ligando, como ocurre
con neurotransmisores u hormonas, que se unen a una determinada región, el receptor de la
proteína de canal, que sufre una transformación estructural que induce la apertura del canal.
1.2 Difusión facilitada (3). Permite el transporte de pequeñas moléculas polares, como los
aminoácidos, monosacáridos, etc, que al no poder atravesar la bicapa lipídica, requieren que
proteínas trasmembranosas faciliten su paso. Estas proteínass reciben el nombre de proteínas
transportadoras o permeasas que, al unirse a la molécula a transportar sufren un cambio en
su estructura que arrastra a dicha molécula hacia el interior de la célula.
2. El transporte activo (4). En este proceso también actúan proteínas de membrana, pero éstas
requieren energía, en forma de ATP, para transportar las moléculas al otro lado de la
membrana. Se produce cuando el transporte se realiza en contra del gradiente electroquímico.
Son ejemplos de transporte activo la bomba de Na/K, y la bomba de Ca.
La bomba de Na+/K+ Requiere una proteína transmembranosa que bombea Na+ hacia el exterior
de la membrana y K+ hacia el interior. Esta proteína actúa contra el gradiente gracias a su
actividad como ATP-asa, ya que rompe el ATP para obtener la energía necesaria para el
transporte.
Por este mecanismo, se bombea 3 Na+ hacia el exterior y 2 K+ hacia el interior, con la hidrólisis
acoplada de ATP. El transporte activo de Na+ y K+ tiene una gran importancia fisiológica. De
hecho todas las células animales gastan más del 30% del ATP que producen ( y las células
nerviosas más del 70%) para bombear estos iones.
Para el transporte de este tipo de moléculas existen tres mecanismos principales: endocitosis,
exocitosis y transcitosis. En cualquiera de ellos es fundamental el papel que desempeñan las
llamadas vesículas revestidas. Estas vesículas se encuentran rodeadas de filamentos proteicos
de clatrina.
1. Endocitosis: Es el proceso por el que la célula capta partículas del medio externo mediante
una invaginación de la membrana en la que se engloba la partícula a ingerir. Se produce la
estrangulación de la invaginación originándose una vesícula que encierra el material ingerido.
Según la naturaleza de las partículas englobadas, se distinguen diversos tipos de
endocitosis.
En toda célula existe un equilibrio entre la exocitosis y la endocitosis, para mantener la
membrana plasmática y que quede asegurado el mantenimiento del volumen celular.
PRIMERA UNIDAD, SESION 2
I) FACTORES FISICO QUIMICOS DE LAS MOLECULAS QUE COMPONEN EL
MEDICAMENTO: PA + EXCIPIENTES.
El tamaño de las partículas que se desprenden del seno de la ff sólida tienen una influencia
importante sobre la velocidad de disolución. Fenómeno de la griseofulvina.
Esta es una característica que debe de ser evaluada en las moléculas de medicamento
ácidos y bases débiles.
Los Fármacos Alcalinos Débiles [BH+]: Liberan también un [H+]. La forma ionizada de los
fármacos base son usualmente cargados, y pierden un protón que produce una base sin carga
[B], para formar:
Los ÁCIDOS se ionizan para transformar-se en ANIONES cuando ellos pierden uno ó más
PROTONES. Las BASES se ionizan cuando ellas ganan uno ó más PROTONES, para
transformarse en sus correspondientes ÁCIDOS CONJUGADOS (bases protonadas).
donde: S es la sal o especie básica, yA es el ácido o especie ácida En la última ecuación
x puede ser a o b indistintamente.
Observaciones:
Otro abordaje:
Despeje:
3 = 1 + log [AH]/[A][H+]
3 – 1 = log [AH]/[A][H+]
2 = log [AH]/[A][H+]
antilog 2 = [AH]/[A][H+]
100 = [AH]/[A][H+]
100/1= [AH]/[A][H+]
101-100% 100-x%
res x= 99%'
Quiere decir, que la administración enteral de la aspirina, alcanza una absorción casi al 100%,
logrando una efctividad de translocación mayor.
1. Estructura química.
2. Propiedades de los grupos funcionales.
3. Forma química (p.e. sal, ester, acido, base, etc.).
4. Volatilidad.
5. Refracción de la luz.
6. Polimorfismo.
Al ser administrada una F.F vía oral, deben ocurrir una serie de fenómenos hasta alcanzar
la disolución o dispersión molecular antes de la difusión hacia la membrana y posterior
absorción.
1. DESINTEGRACION.
2. DISPERSION GRANULAR,
3. DISPERSION MOLECULAR,
3. DISPERSIÓN MOLECULAR O DISOLUCION DEL FARMACO.
Es el evento en el cual las las partículas del fármaco son de tamaño molecular (soluto) y se
encuentran dispersas entre las moléculas del disolvente. Observadas a través del
microscopio, las disoluciones aparecen homogéneas y el soluto no puede ser separado por
filtración.
TEORÍAS DE DISOLUCIÓN.
- Hace 50 años se reconoció la importancia del proceso de disolución sobre la
biodisponibilidad de los F.
- El estudio de este proceso se ha desarrollado desde fines del siglo 19.
- 1897. Ecuación de Noyes y Whitney
- 1900. Ecuación de Brunner – Tolloczko.
- 1904. Ecuación de Nernst - Brunner
D (Cs – C) A
dW/dt =-----------------------------
h
pH in the small intestine in healthy humans in the fasted and fed state*
*pH en el intestino humano en estomago vacío y estómago lleno
Tiene efectos contradictorios. En general las patologías que afectan la absorción se son
aquellas que afectan el vaciamiento gástrico, motilidad intestinal, integridad de la membrana
de la mucosa, presencia de flora bacteriana y otros.
III) INTERACCIONES EN LA ABSORCIÓN DE FARMACOS.‐
Ver: 1_7 Interacciones en la absorción de medicamentos
PRIMERA UNIDAD. SESION 3
OBJETIVOS:
fármaco desde su lugar de absorción hasta el órgano diana. No obstante, es importante reseñar
que una vez absorbido el fármaco es distribuido no sólo hasta el órgano sobre el que va a actuar,
sino que al mismo tiempo llega a otros órganos en donde va a ser eliminado, metabolizado,
acumulado.
3.- PM.- hasta 5000 D fácilmente atraviesan las membranas. De manera general una
sustancia con suficiente liposolubilidad y PM de hasta 2000 D pueden atravesar
cualquier membrana celular.
2.- FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Concepto de tejido indiferente: Tejido que al fijar un fármaco, no genera alteraciones en sus
funciones normales, ni tampoco altera las propiedades del fármaco. Esta unión tiene como
característica la Reversibilidad, siendo el principal tejido indiferente del organismo las proteínas
plasmáticas.
La albúmina (69000) es la principal de estas proteínas vehiculizadoras (la albúmina tiene dos sitios
de unión para fármacos, uno para fármacos de carácter ácido, y otro para fármacos de carácter
básico).
El efecto final de la fijación de los fármacos a las proteinas constituye una cifra estable para cada
fármaco. Esta unión es reversible, encontrándose siempre un determinado porcentaje libre y
cuando éste se elimina del plasma una nueva cantidad de fármaco se desprende de su unión a
proteínas y toma su lugar, de tal modo que las fracciones libre y unida a proteínas permanecen
constantes. Ocasionalmente, cuando se sobrepase la capacidad de fijación de la albúmina,
aumenta la fracción libre.
Solamente el fármaco libre es activo, puesto que es el único capaz de atravesar barreras y difundir
a los tejidos.
Es necesario tener en cuenta a los fármacos que pueden ser desplazados. Sobre todo aquellos
que están unidos a PP en más de un 80%, Esto adquiere importancia cuando el fármaco que va a
ser desplazado posee un rango de acción en un estrecho margen terapéutico, o sea, la diferencia
entre las concentraciones sanguíneas en que el fármaco tiene acción útil y aquella en que es tóxica
es muy pequeña.
Así, si por alguna razón un fármaco desplaza de su sitio de unión a otro fármaco que posee un
estrecho margen de acción, este último puede ver aumentada su concentración sanguínea, y así
provocar efectos tóxicos.
No ocurre lo mismo con la Morfina que tiene un porcentaje de enlace de 35 % y en forma libre de
65%, si otro fármaco desplaza un 5% su unión a la glicoproteína, origina un aumento poco
considerable en la fracción libre (70%) y por lo tanto en la concentración disponible para ejercer el
efecto.
La importancia de las proteínas plasmáticas en el proceso de distribución, hace necesario que el
profesional de Farmacia deba estar atento a la respuesta terapéutica en los siguientes casos:
Disminución en la síntesis de proteínas (enfermedad hepática)
Incremento en el catabolismo de las proteínas (trauma, cirugía)
Distribución de la albúmina en el espacio extravascular (quemados)
Eliminación excesiva de proteínas (síndrome nefrótico)
3.- FIJACION A PROTEINAS TISULARES.
En los tejidos existen proteinas titulares capaces de fijar los medicamentos. De la relación de
afinidades entre las proteinas del plasma y la proteina de los tejidos (KAT) será el valor del Volumen
de distribución.
La fijación a las proteinas titulares depende de factores como: Edad, embarazo, la obesidad o
enfermedad.
TABLA 01. VALORES DE % DE FIJACION A PROTEINAS Y VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN DE
CIERTOS MEDICAMENTOS.
los órganos menos irrigados como pueden ser la piel,el hueso, el tejido graso o el músculo en
reposo, reciben menos sangre que otros órganos como el cerebro, el hígado o el riñón. Por ello, el
tiempo necesario para alcanzar el equilibrio con el compartimento central es mayor y
alternativamente la cantidad de fármaco presente en estos tejidos puede ser inferior. Se exceptúan
aquellos casos en los que el fármaco tenga una afinidad especial por un determinado tejido como
pueden ser las tetraciclinas (hueso), griseofulvina (piel), o barbitúricos (tejidos ricos en grasa).
El fármaco disuelto en sangre se distribuye por todo el organismo, saliendo del compartimento
vascular a favor de un gradiente, mediante diferentes mecanismos: a través de los poros, por
pinocitosis, o más frecuentemente por difusión pasiva a través de la propia célula endotelial. La
velocidad de salida del fármaco al territorio extravascular y de éste al interior celular depende
esencialmente de la liposolubilidad del fármaco, si bien en los tejidos inflamados puede estar
aumentada.
Una vez que el fármaco se encuentra en plasma, la concentración que alcanza en los diferentes
tejidos dependen esencialmente de dos factores: el flujo sanguíneo regional, y la salida del fármaco
del interior vascular.
5. - FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCION
5.1. PROPIEDADES FISICO QUIMICAS
- Liposolubilidad y el PM no se afectan.
- Cambios en el pH si afectan.
5.2. ALTERACIONES EN LA FIJACION DE LAS PROTEINAS PLASMATICAS
TABLA 04. FACTORES QUE AFECTAN LA FIJACION A PROTEINAS PLASMATICAS.
Proteína Aumento Disminución
Geriatras, enfermedad
a- celiáca, enf. De Crohn, Concentración fetal, síndrome nefrótico, anticonceptivos
glicoproteína IAM, falla renal, AR, orales.
estrés.
Diabetes, hipotiroidismo,
Lipoproteínas Hipertiroidismo, trauma, enfermedad hepática (?).
síndrome nefrótico.
El principal factor que determina cambios en la fijación de las proteinas plasmáticas son
aquellos que modifican la concentración de estas en el plasma.
El stress que producen diversas condiciones como: infartos, trauma, enfermedades infecciosas
ocasiona aumento en la alfa 1 glicoproteina ácida esto origina disminución en la fracción libre
del fármaco.
La disminución de sitios de fijación tiene efecto relativo, tal como sucede cuando existen
competidores alostéricos externos o internos. Incluso por metabolitos.
Dosis altas pueden saturar sitios de fijación.
7. BARRERAS BIOLOGICAS:
FIG. 01. MEDICAMENTOS QUE ATRAVIESAN LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA PLACENTARIA Y LA LECHE
MATERNA.
Anatómicamente, los capilares que irrigan el cerebro son distintos de los del resto del organismo.
En el endotelio apenas hay espacios intercelulares libres, estando todas las células pegadas unas
a otras, impidiendo de esta manera la salida a través de poros. Pero, además el 85% de la pared
vascular externa está recubierto por terminaciones astrocíticas, que dificultan el paso de fármacos
por difusión pasiva. Las condiciones de paso de la BHE pueden alterarse en situaciones tales como
una inflamación meníngea, favoreciendo el paso de fármacos al interior cerebral. No obstante,
existen áreas cerebrales libres de tales dificultades, como puede ser por ejemplo el área postrema.
En los plexos coroideos, en el interior de los ventrículos, se forma el líquido cefaloraquídeo (LCR)
donde se considera que la concentración de fármacos es muy semejante a la existente en el
espacio extracelular cerebral.
Alteraciones fisiológicas: En el recién nacido no existe barrera la que demora 2 ó 3 semanas en
desarrollarse.
Al contrario que a nivel del SNC en la placenta no existen alteraciones morfológicas que dificulten
en paso de fármacos al interior del embrión o feto. De hecho, el paso de fármacos al feto depende
esencialmente de la liposolubilidad del fármaco y del flujo sanguíneo placentario. Es por ello que
casi cualquier fármaco que tome la madre se puede encontrar en tejidos fetales.
El concepto de que la placenta constituye una barrera para los fármacos es falso, el feto esta
expuesto en cierto grado, a todos los fármacos administrados a la madre. En general, los
fármacos liposolubles (morfina, barbitúricos, anestésicos generales), pasan a través de la
placenta por difusión pasiva; la glucosa por difusión facilitada; los iones y aminoácidos por
transporte activo; las proteínas (inmunoglobulinas) por pinocitosis; los amonios cuaternarios
(relajantes musculares) y las sustancias hidrosolubles de alto peso molecular (mayor de 1000) no
atraviesan la barrera placentaria.
Por otra parte, dado que el pH de la sangre fetal es ligeramente inferior al de la sangre materna,
tienden a acumularse en el feto los medicamentos de carácter básico.
En general deben evitarse los fármacos durante los 3 primeros meses de embarazo.
Ejemplo de sus consecuencias pueden ser el síndrome alcohólico fetal en madres
tomadoras crónicas ( corresponde al síndrome de privación alcohólica visto en el feto),
teratogénesis, anomalías congénitas, etc.
8. ACUMULACION
Cuando la velocidad con que el fármaco es retirado de un tejido específico es mucho menor que la
de ingreso, se habla de acumulación (concentración) del fármaco. Los mecanismos de acumulación
más frecuentemente observados son:
Solubilidad: Si el fármaco es muy liposoluble presenta gran afinidad por el tejido adiposo el cual
al ser muy poco perfundido dificulta el regreso del fármaco al torrente circulatorio.
FIGURA 02: EQUILIBRIO DE DISTRIBUCION
La unión del fármaco a proteínas y la salida del fármaco del interior vascular condicionan un
parámetro que conocemos con el nombre de volumen de distribución (Vd). Se define como Vd el
volumen de agua corporal en el que el fármaco se encuentra realmente disuelto. Pero este
parámetro de "Vd real" no es fácilmente medible por lo que recurrimos al "Vd aparente" que
corresponde a:
DOSIS
Vd = -----------------
Cp
Decimos que este volumen de distribución es aparente porque no refleja con exactitud dónde se
encuentra el fármaco (Ver figura 02). Por ejemplo, si la Cp es muy baja el Vd será muy alto,
indicándonos que está acumulado en algún tejido; por el contrario, si el fármaco está muy unido a
proteínas la Cp será alta y el Vd será bajo.
De manera muy general puede considerarse que si el Vd aumenta a expensas del órgano diana el
efecto farmacológico también aumenta, no obstante que la Cp disminuye. Pero si el Vd aumenta
debido al depósito de medicamento en el compartimento graso, entonces el efecto farmacológico
no se verá incrementado, al contrario.
Es decir cambios en el Vd se reflejarán en la Cp que no forzosamente representan cambios en la
respuesta farmacológica.
FIGURA 02: ILUSTRACION DEL EFECTO DEL VOLUMEN DE DISTRIBUCION DENTRO DE LOS
TEJIDOS.
En la mayoría de las ocasiones, la finalización del efecto producido por un fármaco se debe, bien
a la eliminación desde su lugar de acción hacia el exterior (eliminación propiamente dicha,
excresión por ejemplo renal o biliar) o bien porque se altera su estructura (biotransformación
o metabolismo de fármacos) y por tanto su capacidad para continuar ejerciendo su efecto.
Las rutas de eliminación mayoritarias del cuerpo para cualquier molécula son la orina y las heces.
Menos cantidades pueden ser eliminadas por el sudor, saliva, lágrimas, leche y el aire espirado.
Del fármaco tomado oralmente, parte de él puede no ser absorbido y pasa directamente a través
del tracto gastrointestinal y es eliminado con las heces. Como se ve, la vía de administración puede
influir también en la vía de excreción. Por ejemplo, puede esperarse que la administración directa
en la circulación portal desemboque en una mayor excreción biliar que la administración por vía
sistémica.
3. DEFINICIÓN DE BIOTRANSFORMACION:
En términos de metabolismo estas modificaciones pueden producir metabolitos inactivos,
metabolitos activos o productos metabólicos con actividad farmacológica distinta a la del fármaco
original.
Este proceso se lleva a cabo fundamentalmente en el hígado mediante dos tipos de reacciones
que frecuentemente son secuenciales, y que se conocen como reacciones de fase 1 y reacciones
de fase 2.
Algunos medicamentos son metabolizados con gran eficacia por el hígado a partir de la
circulación portal, lo que supone la necesidad de administrar dosis mucho mayores cuando se
administran por vía oral que por cualquier otra vía.
Las reacciones de fase 1 más frecuentes son las oxidaciones, que son catalizadas por un sistema
enzimático complejo conocido como sistema de oxigenasas de función mixta, cuyo sistema
enzimático más importante es el sistema del citocromo P- 450(CYP), del que existen quizás unas
100 isoenzimas. Las isoenzimas mas importantes para el metabolismo de fármacos en humanos
son las CYP 3A4, 2D6 y 2C19.
Las enzimas de las subfamilias 1A, 2B, 2C, 2D y 3A son las más importantes del metabolismo en
mamíferos. CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 son los más importantes en el
metabolismo humano. La especificidad de las enzimas permite explicar muchas interacciones entre
fármacos. En la tabla 298-3 se presentan varios ejemplos de fármacos que interaccionan con
enzimas específicas del complejo citocromo P-450 (v. también Interacciones farmacológicas,
cap.301). Las diferencias genéticas entre pacientes pueden modificar la respuesta clínica.
Suelen ser reacciones de conjugación, que por regla general, inactivan el fármaco. En términos
también generales estas reacciones actúan sobre el grupo reactivo introducido en las reacciones
de fase 1, añadiendo un sustituyente más grande, como un glucuronilo, un sulfato o un acetilo que
disminuye la liposolublidad y favorece por tanto la eliminación renal o biliar.
La mayoría, aunque no todas, de las reacciones de conjugación del organismo tienen lugar en el
hígado.
5.4. CONJUGACIÓN
7.2.1 Clearance hepático, Se define como el volumen de sangre depurada de un fármaco por el
Hígado por unidad de tiempo. Sus unidades son v. t–1. Para conocer el aclaramiento, deberá
multiplicarse el coeficiente de extracción por el flujo sanguíneo de ese órgano concreto.
l aclaramiento total de un fármaco será la suma del aclaramiento de ese fármaco por todas
las vías (aclaramiento renal, hepático, etc.). La velocidad de desaparición de un fármaco del
organismo será la suma de las velocidades de todos los procesos de eliminación, ya sean
mediante metabolización o biotransformación, o a través de las diferentes rutas de excreción
(Tabla XII y Figura 5).
8. MODIFICACIONES EN LA ACTIVIDAD ENZIMATICA
9.2 Semivida biológica de eliminación (t1/2): se define como el tiempo necesario para que
SESION4. TEMA 02: ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS: EXCRESION
2. EXCRESION DE FÁRMACOS
Proceso por el que un fármaco o un metabolito activo se expulsa del organismo sin modificar
más su forma química. En general los fármacos muy polares se eliminan en gran parte sin
metabolizar y los muy liposolubles metabolizados.
2. VÍAS DE EXCRESION:
3. EXCRECIÓN BILIAR
Algunos fármacos sólo se eliminan por esta vía mientras que los otros lo hacen por vía renal y en
parte biliar.
Aniones orgánicos (originales como los conjugados por ejemplo: con el ácido glucurónico).
Cationes orgánicos (compuestos que contienen NH4+)
Otras moléculas: sustancias neutras no ionizables (algunas hormonas y digitálicos)
Este mecanismo de transporte puede saturarse cuando hay concentraciones plasmáticas
del fármaco elevadas (transporte máximo) y sustancias con propiedades fisicoquímicas
similares pueden competir por la excreción a través de esta vía.
La excreción biliar es facilitada por diversos factores, como un Peso molecular mayor de
300 g/mol (por lo general, las moléculas más pequeñas se eliminan en cantidades ínfimas),
la presencia simultánea de grupos polares y lipófilos y la conjugación (especialmente con
ácido glucurónico).
Aproximadamente 1/5 del plasma que llega al glomérulo se filtra a través de los poros del
endotelio glomerular, el resto se dirige a los túbulos renales por las arteriolas eferentes. Los
fármacos unidos a las proteínas plasmáticas no se filtran; sólo lo hace el fármaco libre. Los
principios que rigen la reabsorción tubular de los fármacos son los mismos que en el paso a través
de cualquier otra membrana.
Factores condicionantes:
En el túbulo proximal existen mecanismos de secreción tubular activa que son importantes
para la eliminación de muchos fármacos (p. ej., la penicilina, la mecamilamina y el ácido salicílico).
Este proceso requiere energía, así que los inhibidores metabólicos pueden bloquearlo. La
capacidad de secreción puede saturarse a concentraciones elevadas y cada sustancia posee su
velocidad máxima de secreción característica, denominada transporte máximo.
Existen dos sistemas: uno localizado en el túbulo proximal (el principal) y otro en el
túbulo distal.
Hay un sistema para ácidos y otro para bases.
Mecanismo: Sistema de transporte activo, depende de energía, es saturable y puede
haber competencia por similitud de estructural.
Consideraciones anatómicas: Flujo renal.
Factores condicionantes:
Aumento de flujo.
Modificación del pH de la orina
Aunque el filtrado glomerular que llega al túbulo proximal tiene el mismo pH que el
plasma, el pH de la orina expulsada oscila entre 4,5 y 8,0, lo cual influye enormemente en
la velocidad de excreción de los fármacos. Puesto que las formas no ionizadas de los
ácidos y las bases débiles poco polares tienden a reabsorberse fácilmente del filtrado
tubular, la acidificación de la orina aumenta la reabsorción de los ácidos débiles (es decir,
reduce su excreción) y disminuye la reabsorción de las bases débiles (y, por tanto, se
excretan con mayor rapidez). La alcalinización de la orina produce los efectos contrarios.
El grado con el que los cambios en el pH urinario alteran la eliminación renal total
del fármaco depende del grado de contribución de la vía renal en la eliminación total, así
como de la polaridad (de la forma no ionizada) y del grado de ionización de la molécula.
Los valores normales de creatinina sérica son: V: 0,6-1,2 mg/dl M: 0,5-1,1 mg/dl
Merece especial atención el caso de pacientes con insuficiencia renal terminal que están sometidos
periódicamente a sesiones de hemodiálisis. En dicha situación, hay que tener en cuenta que se
van a dar dos procesos cinéticos diferentes, uno que tiene lugar entre dos sesiones de diálisis y
que estará condicionado por el grado de insuficiencia renal del paciente; y otro que tiene lugar en
el transcurso de las sesiones del hemodiálisis, que estará condicionado por las características del
dializador, los flujos de sangre, etc. Por lo tanto será necesario un ajuste de la dosis para cada
etapa.
9.1 Aclaramiento Renal
La función renal es normalmente evaluada mediante el grado de capacidad del riñón de excretar
desechos solubles, como la urea y el ácido úrico. Generalmente se expresa en términos del
aclaramiento renal, aclaramiento renal, que representa el volumen de sangre que es aclarado de
medicamento, durante un minuto, por vía renal. Se expresa mediante la siguiente ecuación:
De forma similar, la secreción tubular puede estimarse mediante el aclaramiento del ácido
p−aminohipúrico (PAH), que es completamente eliminado por secreción activa, por lo que sirve
como medida del flujo plasmático renal.
(t1 / 2), que expresa el tiempo necesario para que la concentración plasmática de un fármaco se
reduzca a la mitad.
La ecuación que relaciona ambos parámetros es la siguiente: t1 / 2 = 0,693 Vd/Clp, donde Vd es el
volumen aparente de distribución y Clp el aclaración plasmático. La tabla 6 muestra los valores de
semi-vida de eliminación de diversos medicamentos usuales en la práctica clínica.
10.3 Enfermedad
En enfermedades cardíacas y especialmente en las renales (nefritis, piolonefritis, nefroesclerosis,
insuficiencia renal) el funcionalismo renal está muy disminuido. Como consecuencia, los fármacos,
o sus productos biotransformados, se acumulan a niveles potencialmente tóxicos. Por tanto, será
preciso el ajuste correcto de los regímenes posológicos a la capacidad funcional renal. La
aproximación más común para realizar este ajuste se basa en el aclaramiento de la creatinina
endógena. Para mantener los niveles de medicamento correctos, se puede disminuir las dosis
administrada sin modificar el intervalo de tiempo entre dos dosis sucesivas, o bien administrar la
misma dosis a intervalos más espaciados.
11. INTERACCIONES DE LA EXCRESÓN.
SEGUNDA UNIDAD
FARMACOCINÉTICA MONOCOMPARTIMENTAL DE PRIMER ORDEN
SEXTA SESIÓN: MODELAJE Y ORDEN FARMACOCINETICO
Modificado de:
http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas/cid
e02/capitulo05/01b.html
DEFINICIONES:
La palabra farmacocinética fue empleada por primera vez por Dost(1) en 1953 para describir
los procesos de velocidad de cambio de las concentraciones de fármacos en el organismo
Los grandes avances alcanzados en los últimos años en esta disciplina han culminado con
la, aplicación clínica de los conceptos farmacocinéticos al terreno práctico mediante lo que
se denomina la farmacocinética clínica.
La farmacocinética clínica es una disciplina de las ciencias de la salud que tiene por objeto
la aplicación de la farmacocinética a la seguridad y el manejo terapéutico efectivo del
paciente individual.(3)
ANÁLISIS COMPARTIMENTAL
Por otra parte, es posible visualizar también modelos de dos o más compartimientos,
representados por tejidos u órganos en los cuales el intercambio es más lento. Estos
constituyen los compartimientos periféricos, formados por el tejido adiposo, los
tegumentos, los huesos, etc. , tejidos donde el intercambio de fármacos con la sangre no
se realiza a la misma velocidad que con los del mismo compartimiento. En otros casos, la
sangre engloba, ella misma, dos compartimientos diferentes: la fracción proteica,
susceptible de fijar rápidamente el medicamento, y el liquido plasmático.
A pesar de que este modelo es limitado en cuanto al número de 12 fármacos que puede
representar adecuadamente, constituye el modelo más sencillo en farmacocinética y posee
la ventaja de que sus principios pueden ser aplicados a esquemas más complejos. El
modelo básico puede variar respecto al comportamiento cinético, al tipo de administración
y al mecanismo de eliminación, por lo cual se consideran por separado los casos en los
cuales la entrada del fármaco al torrente circulatorio se realiza mediante una inyección
intravenosa rápida, una infusión intravenosa a velocidad constante o a una administración
que implique una absorción de primer orden (oral, rectal, intramuscular, etc. ).
4. MODELOS MULTICOMPARTIMENTALES
EL MODELO ABIERTO DE DOS COMPARTIMIENTOS
Uno de los modelos más comunes, adaptable a la mayoría de los fármacos, es el modelo
de dos compartimientos en el cual los tejidos del cuerpo se clasifican en dos categorías:
los que se equilibran instantáneamente o casi instantáneamente y los que requieren algún
tiempo para lograr el equilibrio. Un modelo de esta naturaleza puede ser esquematizado
de la siguiente manera:
- la eliminación del fármaco se realiza a partir del compartimiento central, proceso definido
por la constante de velocidad de primer orden .
En este modelo, el fármaco llega al compartimiento central donde se distribuye con rapidez
y luego pasa al compartimiento periférico. La velocidad de distribución en este último
compartimiento es función de varios factores, tales como la velocidad de circulación
sanguínea, el grado de irrigación y el coeficiente de partición del fármaco entre los dos
compartimientos.
5. FARMACOCINETICA NO LINEAL
La linealidad farmacocinética puede ser definida como una "proporcionalidad directa de las
velocidades de transferencia entre los diferentes compartimientos y las concentraciones o
diferencias de concentraciones".(42)
Numerosos fármacos, en ciertas condiciones experimentales, no conservan esta linealidad,
es decir,. los parámetros farmacocinéticos presentan desviaciones cuando se administran
diferentes dosis y el proceso cinético está regido por la magnitud de la dosis. La no
linealidad se reconoce, justamente, por las desviaciones farmacocinéticas que pueden
producirse. Además del área bajo la curva también pueden alterarse la constante de
velocidad de eliminación y la vida media biológica del fármaco, como consecuencia de
desviaciones en la distribución del fármaco.
La interacción entre un fármaco libre, , con los sitios libres de la proteína, P, para formar
el complejo fármaco-proteína, D-P, obedece a la ley de acción de masas, como se indica
en la ecuación siguiente:
Ecuación de Scatchard:
Como el grado de unión no es constante, sino que depende de la concentración del fármaco en el plasma,
la unión a proteínas que, como se mencionó antes, puede ser descrita por la ley de acción de masas, es de
gran importancia a causa de la relación no lineal de dosis-concentración. La no linealidad es más
pronunciada en aquellos fármacos que presentan una alta capacidad de unión a proteínas. Mientras más
pequeña. es la dosis, las curvas de concentración en el agua plasmática en función del tiempo tienden a
ser paralelas en un gráfico semilogarítmico. Estas curvas poseen, además, otra propiedad interesante: la
pendiente de todas las curvas con idéntica constante de disociación e idéntico número total de lugares de
unión es igual para una cierta concentración. Esto significa que cada conjunto de curvas, con idénticos
valores de k1 y P, es congruente y superponible. De esto puede concluirse que en los fármacos que
exhiben una apreciable capacidad de unión a proteínas la vida media biológica tiene diferentes valores para
diferentes concentraciones en el plasma.
b) Eliminación. La desaparición de un fármaco de los fluidos del cuerpo puede ocurrir principalmente por
dos mecanismos: biotransformación (metabolismo) y/o excreción a través de diversos órganos, como los
riñones, los pulmones, la piel, etc.
Durante la fase de metabolización, son frecuentes las desviaciones de la linealidad cinética. La linealidad
se cumple solo si la concentración de enzima es alta en relación.con la concentración del fármaco,
observándose una cinética de primer orden. Si la concentración de fármaco es alta, se observa la
saturación de la enzima y el cambio a una cinética de orden cero, mientras que las concentraciones
intermedias dan origen a cinéticas dependientes de la dosis y regidas por la ecuación de Michaelis-
Menten.(44)
Los procesos metabólicos se describen, a menudo, como procesos irreversibles de primer orden. Esto
puede ser considerado como una aproximación en los modelos farmacocinéticos, ya que las reacciones
enzimáticas, en las cuales en muchos casos interviene la biotransformación, pueden ser reversibles. Por
ejemplo, la acetilación de las sulfamidas es un proceso reversible, como lo han descrito numerosos
investigadores. La ecuación de Michaelis-Menten ha sido empleada para describir las reacciones
metabólicas causadas por la saturabilidad de estos procesos, pero es preciso tomar en cuenta que esta
ecuación supone la irreversibilidad de la reacción. Esta suposición puede adquirir validez si la reacción
inversa es mucho más lenta que la reacción metabólica y si el metabolito no es removido de los fluidos del
organismo.
Es por este motivo que, a bajas concentraciones, la cinética de Michaelis-Menten se considera como una
cinética de primer orden.
En los procesos no lineales podemos calcular los parámetros de la ecuación [5. 8] si se toma el valor
recíproco de ella y se expresa -dC/dt como V:
la cual adquiere la forma de una ecuación de la linea recta. Este procedimiento, llamado reciproco doble,
permite, si representamos 1/V en función de 1/C, obtener el valor de 1/ a partir de las ordenadas en el
origen, como se indica en la figura 29:
Como la pendiente de la linea recta es / , puede obtenerse Km determinando esta pendiente o
también extrapolando la linea hacia la izquierda y obteniendo de la intersección con el eje de las abscisas
el valor de 1/
(Fig. 29).
Finalmente, la cinética de eliminación dependiente de la dosis puede ser causada por otros factores,
diferentes a los de biotransformación limitada o de excreción. Si un fármaco es parcialmente reabsorbido
por los túbulos renales, mediante un proceso también saturable (proceso activo), la eliminación por
excreción urinaria de grandes dosis se realiza en forma más rápida que la eliminación de pequeñas dosis,
como lo señalan Jusko y Levy(47) respecto al caso de la reabsorción tubular de riboflavina.
SÉTIMA SESIÓN
CALCULO DE PARAMETROS FARMACOCINETICOS LUEGO DE UNA
ADMINISTRACION INTRAVENOSA RAPIDA. UTILIZANDO DATOS DE Cp.
Referencia: Aquiles Arancibia y col. Fundamentos de Farmacia Clínica. Universidad de Chile. Biblioteca Digital de la
Universidad de Chile. Tomado desde:
http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas/cide01/cap2/2-2-1-1.html
El esquema más sencillo es el que representa una eliminación conforme a una cinética de primer orden
luego de una inyección intravenosa del fármaco.
donde Q representa la cantidad de fármaco en el organismo considerado como un solo compartimento con
un volumen Vd; E es la cantidad total de fármaco eliminado por diferentes vías. Además, según este
esquema, el fármaco se elimina en forma inalterada, es decir, no ha experimentado modificaciones por
biotransformación (metabolismo) a su paso por el organismo.
La velocidad de eliminación del fármaco desde el organismo corresponde a una cinética de primer orden,
ya que es función de la concentración del medicamento en el volumen total del compartimento. La ecuación
que describe el proceso de cambio de la cantidad de fármaco en el compartimento sanguíneo en función
del tiempo es:
dQ = -KQ ---------------------------------------------------------------------------------------[2.15]
dt
Q = Q0 e-kt-------------------------------------------------------------------------------------[2.16]
Es difícil determinar las cantidades de fármaco, simbolizado por Q y Q0, si no se conoce exactamente el
volumen de fluido de distribución del individuo. Por otra parte, lo que se mide en la sangre es la
concentración de fármaco. Aquí es donde la noción de volumen aparente de distribución encuentra su
utilidad práctica, ya que permite expresar concentraciones en cantidades y viceversa:
C = Q/Vd ---------------------------------------------------------------------------------[2.18]
Q = C Vd ------------------------------------------------------------------------------[2.19]
Por lo tanto:
De este modo, al elaborar un gráfico del logaritmo de la concentración plasmática en función del tiempo, se
obtiene una recta cuya pendiente es –K/2,303, con una ordenada en el origen igual al logaritmo de ta
concentración a tiempo cero, como se indica en la figura 2.4.
En consecuencia, como se conoce la dosis inyectada, puede calcularse el volumen de distribución aparente
del fármaco, de acuerdo a la ecuación [2.1].
Otra manera de calcular K consiste en emplear el concepto de tiempo medio de eliminación del fármaco, el
cual puede ser obtenido en forma gráfica a partir de la figura 2.4.
En consecuencia:
[2.21]
t (hr) C (mg/L)
0,25 19,3
0,5 18,6
0,75 17,9
1,0 17,2
1,5 16,0
2,0 14,8
3,0 12,7
4,0 10,9
6,0 8,1
Si se realiza un gráfico de C versus t, se verá que la eliminación del fármaco es exponencial. Luego, otro
gráfico de log C versus t será lineal y la pendiente (m) de la recta es igual a -K/2,303. En este caso,, la
pendiente es igual a -0,065 por lo que K = m x 2,303 = -0,15hr-1.
Al prolongar la recta hacia la ordenada, el intercepto nos da el valor de log C0 = 2,995 y antilog n = 20 mg
/ml.
Como Vd = Dosis
------------------ C0
Vd = 200 mg = 10 Litros
-----20 mg/L
OCTAVA SESIÓN
CALCULO DE PARAMETROS FARMACOCINETICOS LUEGO DE UNA ADMINISTRACION
INTRAVENOSA RAPIDA. UTILIZANDO DATOS DE CONCENTRACIÓN URINARIA.
a) el fármaco debe excretarse por el riñón por lo menos en un 10% en forma inalterada, (no metabolizada)
con el fin de asegurar la precisión del método.
b) salvo excepciones, debe recolectarse la orina hasta que todo el fármaco no metabolizado o sus metabolitos
sean excretados, sin perder ninguna fracción. Se considera apropiado, para fines prácticos, recolectar la
orina por lo menos hasta 7 vidas medias de eliminación donde, teóricamente, se ha eliminado el 99,2 % de
la dosis administrada.
c) se supone que la velocidad de excreción urinaria del fármaco corresponde a un proceso cinético de primer
orden.
Si se considera el modelo representado por el esquema, que simboliza la eliminación de un fármaco que no
ha experimentado biotransformación, la velocidad con que éste se elimina queda expresada por la ecuación
diferencial:
dE = KQ ---------------------------------------------------------------[2.22]
dt
donde dE/dt representa la velocidad de excreción instantánea del fármaco en estudio. Si el valor de Q,
expresado por la ecuación [2.16], se substituye en la ecuación [2.22] se obtiene:
E = Q0 (1 - e-kt) --------------------------------------------------------------------------------[2.24]
En esta ecuación, 1 - e-kt representa la fracción acumulativa de fármaco excretado por la orina. Por ejemplo,
si se considera un período de eliminación igual al tiempo medio de eliminación (t1/2), la fracción de fármaco
eliminado sería de 0,5, es decir, se ha eliminado el 50%. En 2 t1/2, se elimina el 75%, y así sucesivamente,
para luego de 7 t1/2 encontrar que la fracción eliminada es 0,992, o sea, se ha eliminado el 99,2% del fármaco
en forma inalterada.
En términos prácticos, como veremos más adelante, para un período superior a 7 vidas medias de eliminación
se considera que el fármaco se ha eliminado totalmente, o que se ha llegado a la excreción a tiempo infinito.
1 - E – e-kt ----------------------------------------------------------------------------------------[2.25]
--- Q0
log (1 – E) = - Kt _ ------------------------------------------------------------------------------[2.26]
---------- Q0 --2,303
E, representa la cantidad acumulativa del fármaco no metabolizado excretado por la orina hasta un tiempo t.
La relación E/Q0 es la fracción de la dosis excretada, por lo que 1- E/Q0 es la fracción que queda por
excretarse y que puede ser expresada como porcentaje no excretado al ser multiplicada por 100. De la
ecuación (2.26) se deduce que el gráfico que representa el logaritmo de fracción de la dosis no excretada (o
el log del porcentaje no excretado), en función del tiempo, es una recta cuya pendiente es igual a -K/2,303,
como se indica en la figura 2.5.
Fig. 2.5. Gráfico semilogarítmico del porcentaje de la dosis de fármaco no excretado en función del tiempo,
para calcular la constante de velocidad de eliminación total.
La mayoría de los fármacos se excretan parcial o totalmente metabolizados. En estos casos podemos
considerar un esquema como el siguiente:
que indica que el fármaco, además de ser excretado por la orina en forma inalterada, experimenta también
una transformación metabólica por un proceso cinético de primer orden, descrito por la constante de
velocidad km Los metabolitos en este sistema se eliminan también por vía urinaria.
K= ke + km ---------------------------------------------------------------------------------[2.27]
Si se considera primero la cantidad del fármaco que se excreta inalterado por la orina, E, la velocidad de
cambio del mismo puede expresarse por la ecuación diferencial siguiente:
E = Ke Q0 (1 – e-Kt) -------------------------------------------------------------------[2.29]
----K
Si se recolecta la orina durante un tiempo prolongado, e-Kt adquiere un valor muy pequeño, de modo que
para t = ∞ esta forma exponencial toma un valor nulo. Así, la ecuación [2.29] queda:
E = k0 Q0 -------------------------------------------------------------------------------[2.30]
--------- K
en la cual E es la cantidad de fármaco inalterado que se excreta por la orina a tiempo infinito. La ecuación
[2.30] puede expresarse también como:
E = ke ------------------------------------------------------------------------------------[2.31]
Q0 -----K
donde ke/K(o E /Q0) corresponde a la fracción de la dosis excretada sin metabolizar por la orina.
Se puede concluir pues, que el proceso mediante el cual el fármaco desaparece del torrente sanguíneo está
regido por dos constantes de velocidad y que la fracción que se elimina sin modificación es igual a la
constante de velocidad de excreción de la porción no modificada dividida por la suma de las dos constantes
de eliminación, ke y Km. Si estas dos últimas constantes fueran exactamente iguales, la cantidad eliminada
sin metabolizar sería igual al 50% de la dosis.
y, por lo tanto:
1 - E = e-Kt [2.33]
----E
log ( 1 - E ) = - Kt _----------------------------------------------------------------------------------------[2.34]
-----------E -- 2,303
La necesidad de conocer exactamente el valor de E , o sea, la cantidad, total de fármaco eliminado por la
orina, hace imprescindible que la recolección de ésta se realice hasta que la excreción sea completa. Por
este motivo, el método no puede aplicarse si se pierde una muestra de orina o no se llega a la excreción
total, ya que la cantidad recolectada no representa el verdadero valor de la cantidad excretada. Como lo
habíamos señalado anteriormente, en términos prácticos se considera como excresión total, lo excretado
después de transcurridas siete vidas medias de eliminación del producto.
[2.36]
[2.37]
E/ t representa la velocidad promedio de excreción, la cual no puede ser medida, pero se supone que
alcanza su valor más aproximado en la mitad del intervalo de tiempo de recolección de las muestras de orina.
Por este motivo, la forma correcta de obtener los parámetros farmacocinéticos por este método consiste en
representar gráficamente el logaritmo de ∆E/∆t versus el tiempo intermedio de los intervalos de recolección
de las muestras. examinadas, (tm), como se indica en la figura 2.6:
Fig. 2.6. Gráfico semilogarítmico de la velocidad de excreción urinaria de un fármaco no metabolizado en
función del tiempo intermedio de la recolección de muestras de orina.
Este método puede ocasionar errores en la determinación de las constantes si los períodos de recolección
urinaria son muy prolongados, pero si éstos no son superiores a la vida media biológica del fármaco, el error
no excede de un 2%. Evidentemente, los problemas surgen cuando las vidas medias biológicas son muy
cortas, ya que a veces es imposible conseguir una recolección urinaria en forma tan seguida. Sin embargo,
este método presenta la ventaja de que no es necesario llegar hasta la eliminación total del fármaco.
Tal como se aprecia en la figura 2.6, la pendiente de la recta obtenida es igual -K/2,303, lo que permite
calcular la constante de disposición total de fármaco. Como la ordenada en el origen da el valor de keQ0, se
puede obtener fácilmente el valor de ke y después el de km, aplicando la ecuación [2.27]
La velocidad de excreción urinaria también permite medir la depuración renal de un fármaco que se elimina
sin experimentar metabolización, ya que:
[2.38]
Fig. 2.7 Relación entre velocidad de excreción urinaria de un fármaco no metabolizado y la concentración
plasmática medida en la mitad del intervalo de recolección de muestras de orina.
NOVENA SESIÓN
Referencia: Aquiles Arancibia y col. Fundamentos de Farmacia Clínica. Universidad de Chile. Biblioteca Digital de la Universidad de
Chile. Tomado desde: http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas/cide01/cap2/2‐2‐1‐1.html
En aquellos casos en que la velocidad de entrada del fármaco al torrente sanguíneo se realiza de acuerdo
con un proceso cinético de orden cero, como es el caso de una administración continua a velocidad constante
(infusión intravenosa) y cuando la velocidad de eliminación desde el sistema es de tipo exponencial, la
cantidad de fármaco tiende a acumularse hasta alcanzar un estado de equilibrio estacionario. Este equilibrio
significa que la cantidad de fármaco en el sistema ha aumentado hasta un valor máximo, que se mantiene
constante, lográndose un nivel constante o estacionario ("plateau"). En este estado estacionario, la velocidad
de eliminación se iguala con la velocidad de entrada del fármaco al volumen de distribución.
El estado estacionario puede ser alterado si se modifica la velocidad a la cual se administra la infusión y por
cambio de la constante de velocidad de eliminación o ambos parámetros. Cualquiera de éstos cambios da
lugar a un nuevo estado estacionario.
Si se aplican estos principios a una administración intravenosa a velocidad constante, se tendrá un modelo
como el esquematizado a continuación:
La ecuación diferencial que describe el proceso de cambio de Q en función del tiempo es:
Esta ecuación demuestra que con una infusión constante se debe alcanzar el "nivel estacionario" at infinito,
ya que el término (1- ) para este tiempo se reduce a la unidad. En consecuencia:
ecuación en la cual C/ es la fracción del estado estacionario que se alcanza a un tiempo t. De esta
manera, es posible calcular el tiempo en que se logra una fracción determinada del estado estacionario si se
administra una infusión intravenosa. Si se representa el tiempo en función de vidas medias de eliminación,
se obtendrá un gráfico como el de la figura 9.
por lo que en el caso de una infusión intravenosa, una vez alcanzado el estado de equilibrio estacionario, al
representar gráficamente la fracción que falta para alcanzar este estado, expresado en forma logarítmica en
función del tiempo, se puede obtener la constante de velocidad de eliminación a partir de la pendiente de la
recta que se origina, como lo indica la figura 10:
Todas estas ecuaciones tienen una aplicación práctica muy importante, ya que si se conoce Vd y K o la vida
media biológica de un fármaco, puede calcularse el valor del nivel estacionario que se alcanzará con una
velocidad de infusión conocida. También puede calcularse la velocidad de infusión para mantener un nivel
terapéutico del fármaco dentro de una fracción del estado estacionario. Por ejemplo, si mediante ínfusion
intravenosa se administra a un paciente lidocaina hasta alcanzar un nivel terapéutico efectivo de 3 mg/l de
sangre y se desea mantener este nivel constante durante un tiempo determinado, puede calcularse la
velocidad de administración (ko) sabiendo que la vida media biológica de este fármaco es de 1, 7 h (K = 0,408
) y que Vd es de alrededor de 120 1 en una persona de 70 Kg. Luego:
Q = Vd
Q = 3 mg/1 x 120 1 = 360 mg
= QK
= 0,408 x 360 mg = 147 mg/h o 2, 45 mg/min.
De modo que en este paciente, si se le administra una infusión a una velocidad de 2, 45 mg por minuto de
lidocaina, al cabo de 10 vidas medias biológicas se habrá logrado el estado estacionario y éste se mantendrá
constante durante todo el tiempo que dure la infusión. Si se quisiera lograr este nivel de 3 mg/1 en forma
inmediata, se debe inyectar una dosis de 360 mg del fármaco por vía intravenosa rápida y mantener el nivel
sanguíneo mediante una infusión a una velocidad de 2, 45 mg/min, lo cual resulta más práctico.
La ecuación [2.45] es útil también para calcular el volumen de distribución aparente de fármacos
administrados mediante infusión intravenosa, conociendo K, ko y la concentración plasmática que se va
alcanzando a diversos tiempos de infusión, ya que el gráfico de C versus (1 – ) es una recta cuya
pendiente es ko/VdK, como se indica en la figura 11:
Al suspenderse la infusión, la concentración plasmática desciende exponencialmente, tal como sucede tras
una inyección intravenosa instantánea. La ecuación que describe el proceso de eliminación es similar a la
ecuación [2.6], solo que la concentración a tiempo inicial , pasa a ser :
ecuaciones en las cuales es el tiempo que transcurre desde la suspensión de la infusión. Si ésta se
suspende antes de alcanzar el estado estacionario, la ecuación que describe la variación de C respecto al
tiempo es:
De manera que al suspender la infusión, dentro del estado estacionario o antes de alcanzar éste, la evolución
sanguínea se realiza en forma exponencial y la constante de velocidad de eliminación puede obtenerse de
la recta de la eliminación de primer orden del gráfico de concentración versus tiempo.
TERCERA UNIDAD
UNDÉCIMA SESIÓN
TEMA 1: CÁLCULO DE PARÁMETROS FARMACOCINETICOS DE UNA ADMINSITRACIÓN
EXTRAVASCULAR. METODO DE WAGNER Y NELSON
Editado de : Aquiles Arancibia y col. Fundamentos de Farmacia Clínica. Universidad de Chile.
Biblioteca Digital de la Universidad de Chile. Tomado desde:
http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas/cide01/cap2/2‐
2‐1‐1.html
2. Método de Wagner y Nelson
Uno de los métodos que, indiscutiblemente, ha alcanzado mayor difusión por su fácil aplicación es
el método ideado por Wagner y Nelson (17.18) para calcular la constante de velocidad de absorción
y la cantidad de fármaco absorbida después de su administración oral.
Si se considera que la cantidad total de un fármaco absorbida a un tiempo t es igual a lo que se
tiene en el cuerpo más la que se ha eliminado por metabolismo, excreción urinaria u otros
mecanismos, se tiene que:
A = Q +E
Luego, la variación de A se encuentra definida por:
área bajo la curva de absorción hasta el tiempo t. Cuando la absorción termina, adquiere un
valor constante puesto que no queda más fármaco para ser absorbido y, por lo tanto, el valor
máximo de la función es:
Si se representan los valores de en función de t, se obtiene una curva que adopta una forma
asintótica en el momento en que termina el proceso de absorción, como lo indica en la figura 15.
La ecuación [2. 62] expresa la desaparición del fármaco desde el tracto gastrointestinal. En ella AD
representa la cantidad inicial de fármaco en el tracto que puede ser absorbida o que está disponible
para la absorción y que corresponde a la cantidad absorbida a tiempo infinito, esto es:
por lo que, efectuando los reemplazos respectivos en la ecuación [2. 85], se obtiene:
Luego, al representar el logaritmo de la cantidad de fármaco que queda por absorberse en función
del tiempo, se obtiene una linea recta con una pendiente igual a , 303, de donde es posible
calcular la constante de velocidad de absorción de primer orden, según puede concluirse de la
figura 16.
F16. Cálculo de la constante de velocidad de absorción de primer orden, de acuerdo con el método
de Wagner y Nelson.
a) Cálculo del área bajo la curva (ABC)
La ecuación de Wagner y Nelson está basada en el cálculo de las áreas bajo la curva de absorción,
es decir, aquella área delimitada por el gráfico obtenida al representar la concentración plasmática
en función del tiempo. En los estudios de biodisponibilidad es importante determinar exactamente
estas áreas ya que, en virtud de la ley de Dost, (19) "la relación del área bajo la curva deconcentración
sanguínea en función del tiempo, luego de una administración oral, y la que se obtiene después de
una inyección intravenosa de la misma dosis del fármaco es una medida de la absorción del fármaco
administrado".
Para la determinación del área bajo la curva pueden utilizarse varios métodos:
i) Los niveles sanguíneos o plasmáticos se representan en función del tiempo en papel milimétrico.
Las curvas se cortan y se pesan en balanza analítica.
ii) Se determina mediante un planímetro, el área de las curvas dibujadas en papel milimétrico.
iii) El método de la "regla trapezoidal": la curva se divide en secciones que se aproximan a trapecios
en su forma (Fig. 17) y se calcula el área de cada una de ellas mediante la fórmula siguiente:
Fig. 17. Cálculo del área bajo la curva por el método de los trapecios.
En el caso dé la figura 17, el área bajo la curva hasta tiempo seria:
El área bajo la curva se expresa mediante la concentración indicada en la ordenada multiplicada
por el tiempo. En la figura 17 se ha expresado la concentración plasmática en mg/1 y el tiempo en
horas, por lo que la dimensión del área bajo la curva será de mg/l X h.
Para una correcta interpretación de la cantidad absorbida, el ABC debe calcularse hasta tiempo
infinito, ya que la fase de eliminación puede representar un valor importante del área total,
especialmente en aquellos fármacos que poseen vidas medias de eliminación muy largas. Por lo
general, los experimentos se detienen a tiempos anteriores a la desaparición total del fármaco de
la sangre, por lo cual es preciso calcular el área desde el tiempo final del experimento hasta t = oo.
Para realizar el cálculo hay que conocer el valor de la constante de velocidad de eliminación del
fármaco. En el caso de una inyección intravenosa, el área bajo la curva se obtiene de la integración
de la ecuación que describe la evolución de concentración plasmática en función del tiempo:
Esto significa que el área total bajo la curva, en una administración intravenosa rápida, se determina
dividiendo la concentración inicial por la constante de velocidad de eliminación. Del mismo modo,
al dividir cualquier valor de concentración plasmática en la fase de eliminación, tras una
administración oral, se obtiene el ABC desde ese punto hasta infinito. Por lo general, se utiliza el
último punto experimental de la curva, , de modo que el área a es:
b) Aplicación de la ecuación de Wagner y Nelson
La ecuación de Wagner y Nelson puede aplicarse a los datos sobre concentración sanguínea de un
fármaco administrado por cualquier vía extravascular. En el ejemplo presentado a continuación se
han tomado los valores de concentración plasmática de salicilatos totales después de la
administración rectal de aspirina a conejos. Los datos tabulados conforme a la ecuaci6nde Wagner
y Nelson se consignan en la Tabla 1.
Tabla I
(a) (b) (c)
(d)
Tiempo (ABC)
K(ABC) ( g/ml)
(h) ( g /ml) ( g/ml) x h
0, 25 4, 497 0, 562 0, 053 4, 550
0, 50 8, 267 2, 158 0, 202 8, 469
1, 0 9, 705 6, 651 0, 623 10, 328
2, 0 10, 568 16, 788 1, 157 12, 139
3, 0 9, 693 26, 919 2, 520 12, 213
4, 0 8, 778 36, 155 3, 384 12, 162
5, 0 7, 991 44, 539 4, 169 12, 160
7, 0 6, 635 59, 165 5,538 12, 173
En esta tabla, la columna (b) representa la concentración plasmática medida a los tiempos indicados
en (a); la columna (c) agrupa las áreas bajo la curva en forma acumulativa, calculadas por el método
de los trapecios; y la columna (e) contiene la cantidad absorbida (b + d).
De acuerdo con los valores representados en la Tabla I, se puede concluir que a las dos horas el
fármaco se absorbió totalmente o, por lo menos, ya no se absorbe más. El promedio de las 5 últimas
horas para es de 12, 169. Sin embargo, la manera correcta de obtener el valor de la cantidad
total absorbida es recurriendo al método de los mínimos cuadrados de los valores asintoticos, con
el cual se consigue un valor de 12, 164. Si se representan los valores logarítmicos de ( ) versus
tiempo, resulta una recta como se indica en la figura 18, de cuya pendiente se obtiene el valor de
la constante de velocidad de absorción del fármaco en estudio.
El área bajo la curva desde tiempo inicial hasta 7 h está dada por la columna (c): 59, 165 g / ml X
h. El área desde 7 h hasta tiempo infinito se obtiene dividiendo 6, 635 g / ml, la concentración
plasmática a las 7 h, por la constante de velocidad de eliminación calculada de la recta exponencial
obtenida a partir de las 3 h en un gráfico de log versus t, cuyo valor es de 0, 0936 :
De modo que el área total bajo la curva es de 130, 051 g / ml x h.
TERCERA UNIDAD
UNDÉCIMA SESIÓN:
TEMA 2. CÁLCULO DE PARÁMETROS FARMACOCINETICOS DE UNA ADMINSITRACIÓN
EXTRAVASCULAR. METODO DE RESIDUALES
Tomado de: Aquiles Arancibia y col. Fundamentos de Farmacia Clínica. Universidad de Chile.
Biblioteca Digital de la Universidad de Chile. Tomado desde:
http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas/cide01/cap2/2‐
2‐1‐1.html
Cuando se administra un fármaco por vía oral u otra vía que no sea la intravenosa, cabe suponer que se
realiza una transferencia de un compartimento a otro por un proceso cinético de primer orden. La secuencia
más simple de los procesos que ello entraña puede representarse por el esquema siguiente:
en el cual A representa el fármaco que está siendo absorbido desde el tracto gastrointestinal; Q el fármaco
que aparece en la sangre; ka la constante de velocidad de absorción de primer orden; E y K tienen el mismo
significado mencionado en los modelos anteriores.
La velocidad con que desaparece el fármaco desde el tracto gastrointestinal puede ser descrita mediante
una expresión de primer orden:
Esto significa que la dosis administrada disminuye con el tiempo, en tanto que en la sangre la
concentración va aumentando hasta llegar a un máximo para luego comenzar a decrecer en forma
exponencial cuando toda la dosis es absorbida. En este caso, el paso desde el tracto gastrointestinal a la
sangre es irreversible, por lo que para t=infinito, el valor en el primero es nulo ya que la transferencia es
virtualmente completa.
[2.79]
o bien, en su forma logarítmica:
[2.80]
en las cuales At es la cantidad de fármaco que queda en el tracto gastrointestinal a tiempo t y A0 sería la
cantidad inicialmente administrada, es decir, la dosis si ésta hubiera sido totalmente absorbida.
Estas ecuaciones expresan la disminución de A en función del tiempo y es muy difícil emplearlas para
determinar la constante de velocidad de absorción ka y la cantidad que va quedando, por la imposibilidad de
medir ésta en las condiciones normales de trabajo. Sólo es factible de emplearse en casos de
administración de compuestos con trazadores radiactivos o en trabajos con animales, por ejemplo ratas,
donde puede exponerse el estómago o el intestino, introducir una solución e ir evaluando la cantidad
remanente en función del tiempo.
La variación del fármaco en el compartimento sanguíneo es más compleja, pues representa el balance
entre lo que ingresa y lo que se elimina. Es decir, por un lado va llegando fármaco al torrente circulatorio,
pero por otro lado va siendo eliminado por diferentes mecanismos. Sin embargo, la sangre tiene la ventaja
de constituir un compartimento al cual se puede tener acceso: se toman muestras sanguíneas y se evalúa
la cantidad de fármaco en cualquier momento del experimento.
[2.81]
Estos dos procesos, el de absorción y el de eliminación del fármaco, corresponden a procesos cinéticos de
primer orden.
[2.82]
[2.83]
Si se dividen ambos términos por el volumen de distribución aparente, se obtiene esta misma ecuación
expresada en términos de concentración. Como A0 corresponde a la dosis administrada, es preciso tomar
en cuenta que no toda ella puede ser absorbida, como se ha explicado anteriormente. Por ello, es más
apropiado emplear el término "fracción de la dosis absorbida", FD. En una administración oral, esta fracción
adquiere valores inferiores a 1, por las razones antes anotadas.
[2.84]
La mayoría de las veces ka posee un valor que es de mayor magnitud que K, por lo que a través del tiempo,
e-kat adquiere un valor nulo y la ecuación [2.84] se reduce a:
[2.85]
[2.86]
Esta última ecuación expresa la evolución de la concentración plasmática respecto al tiempo una vez que la
absorción cesa y el único proceso de velocidad involucrado es el de eliminación, en tanto que la ecuación
[2.84] representa todo el proceso de absorción y de eliminación. Esto se encuentra representado en la
figura 2.13.
Fig. 2.13 Evolución de la concentración sanguínea de una fármaco que se introduce al organismo por vía
extravascular por un proceso cinético de primer orden.
[2.87]
o bien:
[2.88]
Esto significa que el gráfico semilogarítmico de C versus t origina una línea recta cuya pendiente es igual a
–ka/2,303, de donde es posible calcular la constante de velocidad de absorción del fármaco.
hacia el eje de las ordenadas de la fase de decrecimiento exponencial una vez que la absorción cesa, a los
mismos tiempos experimentales a los cuales se obtienen las concentraciones sanguíneas y calcular la
diferencia entre las concentraciones extrapoladas y las experimentales. La diferencia CR se lleva a un
gráfico semilogarítmico, como se indica en la figura 2.14.
Figura 2.14 Método de los residuales para obtener la constante de velocidad de absorción de primer orden.
En este gráfico, A-a; B-b; C-c; D-d y E-e son las concentraciones residuales para los tiempos 1, 2, 3, 4 y 5,
respectivamente.
2 0,26 13 0,53
3 0,32 15 0,49
5 0,42 18 0,40
7 0,48 22 0,30
25 0,21
Calcular la constante de velocidad de eliminación, la vida media de eliminación y la constante de velocidad
de absorción.
t(hr) C(mg/ml)Cextrap.(mg/ml)CR
1 0,2 1,61 1,41
m = 0,0764
Las ecuaciones [2.76] y [2.78] poseen el mismo intercepto. Sin embargo, cuando se administran formas
farmacéuticas sólidas, como comprimidos, grageas o cápsulas, estos valores no suelen coincidir debido a
una cesión retardada del fármaco y, por lo tanto, de su absorción, ya que se necesita cierto tiempo para
que la absorción comience. Este tiempo de latencia, t0, puede determinarse sí sé conoce ka y K, a partir de
la ecuación siguiente:
[2.89]
En los casos donde se aprecia un tiempo de latencia, la ecuación que describe el proceso de absorción y
eliminación de un fármaco administrado por vía oral o por cualquier otra vía que implique una absorción de
primer orden es:
[2.90]
para t>t0
Si se conociera la fracción de la dosis absorbida se podría calcular el volumen de distribución del fármaco a
partir del valor del intercepto (n), de la ecuación [2.86], ya que:
[2.91]
[2.92]
en la cual ∫0∞ Cdt es el área bajo la curva de concentración sanguínea o plasmática de t=0 a t=infinito.
[2.93]
Desafortunadamente, suele ser difícil determinar la fracción absorbida a meros que se comparen las áreas
bajo la curva, luego de administrar una inyección intravenosa del fármaco. Por este motivo, en el mejor de
los casos sólo se consiguen aproximaciones del volumen de distribución cuando se administra un fármaco
por vía oral y se supone una absorción completa o casi completa como sucede en el caso de administrar
una solución del fármaco.
Como lo habíamos expresado anteriormente ka, la mayoría de las veces es de mayor magnitud que K. En
algunas oportunidades esto no se cumple y K es mayor que ka, lo cual da origen a un modelo llamado "flip-
flop". Cuando esto ocurre, en un gráfico de concentración versus tiempo, la fase terminal representa la
velocidad de absorción, en tanto que a través del método de los residuales se obtiene la constante de
velocidad de disposición total del proceso. Esto lo vemos ejemplificado en la figura 2.15.
TERCERA UNIDAD
DUODECIMA SESIÓN
MODELO BICOMPARTIMENTAL
Referencia: Aquiles Arancibia y col. Fundamentos de Farmacia Clínica. Universidad de Chile. Biblioteca Digital de la Universidad de
Chile. Tomado desde: http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas/cide01/cap2/2‐2‐1‐1.html
Uno de los modelos más comunes, adaptable a la mayoría de los fármacos, es, el modelo de dos
compartimentos. En este modelo, se ha supuesto que el fármaco se distribuye en dos compartimentos. Uno
es conocido como compartimento central, representado por la sangre, el agua extracelular y los tejidos
altamente irrigados como el corazón, los pulmones, los riñones, etc.; en este compartimento el fármaco se
distribuye rápidamente. El segundo compartimento, conocido como compartimento periférico o tisular,
contiene los tejidos que se equilibran más lentamente con el fármaco. Este modelo supone, además, una
eliminación desde el compartimento central, como se representa en el esquema 5.
En este modelo el fármaco, a consecuencia de una inyección intravenosa rápida, llega al compartimento
central donde se distribuye con rapidez y luego. pasa al compartimiento periférico. La velocidad de
distribución en este último compartimento es función de varios factores, tales como la velocidad de
circulación sanguínea, el gran de irrigación y el coeficiente de reparto del fármaco entre los dos
compartimientos.
Si se representa el logaritmo de la concentración plasmática en función del tiempo, se obtiene una curva de
tipo biexponencial como lo muestra la figura 2.24.
Fig. 2.24. Gráfico del logaritmo de la concentración plasmática en función del tiempo de una fármaco que
se distribuye según un modelo de dos compartimentos, luego de una dosis i.v.
La primera parte de la curva corresponde a la fase de distribución. Luego de un tiempo el fármaco logra el
equilibrio entre el compartimento central y los tejidos menos irrigados y cuando este equilibrio se logra, la
pérdida del fármaco desde el compartimento central se realiza de acuerda a un proceso cinético de primer
orden, debido a todos los procesos de eliminación desde el cuerpo. Este proceso, más lento, corresponde a
la fase de eliminación propiamente tal.
Si esta curva se resuelve por el método de los residuales, se tiene qUe A y B son los respectivos
interceptos de las rectas logarítmicas de distribución y de eliminación.
-[2.186]
-[2.187]
donde Vc es volumen de distribución del compartimento central, k10, k12 y k21, son microconstantes que
relacionan la cantidad de fármaco por unidad de tiempo entre los dos compartimentos. Los valores de estas
microconstantes no pueden ser determinadas por medida directa puesto que no puede medirse la
concentración del fármaco en el compartimento periférico en forma directa.
Los valores de A, B, α y β, pueden deducirse a partir de los gráficos correspondientes a los resultados
experimentales. Las constantes k10, k12 y k21 están definidas por las siguientes relaciones:
Como se ha señalado, los valores de A, B, y pueden deducirse de la curva biexponencial representada
por la figura 2.25:
a) , de la pendiente del tramo lineal del gráfico de concentración plasmática en función del tiempo, ya que
al alcanzarse el equilibrio de distribución, la ecuación [2.175] adopta la forma siguiente:
C=Be- t
-------------------------------------------------------------------------------[2.196]
lo cual significa que la expresión semilogarítmica de las concentraciones plasmáticas en función del tiempo
corresponde a un gráfico cuyo tramo terminal es una línea recta con pendiente - / 2,303.
c) la diferencia entre las ecuaciones,[2.185] y [2.196] proporciona los valores de concentración residual
correspondiente a los tiempos anteriores al equilibrio entre los compartimentos:
CR = A e - t
--------------------------------------------------------------------------------------[2.197]
por lo que un gráfico del logaritmo de la concentración residual (CR) en función de t origina una recta cuya
pendiente es - /2,303.
La constante β, que algunos autores mencionan como la constante de velocidad lenta del proceso, no es la
constante de velocidad de eliminación como es corriente encontrarla en algunos trabajos. Según
Riegelman y colaboradores (23) es la constante de velocidad de disposición, ya que implica los procesos
de distribución y eliminación. Para ilustrar la relación entre la verdadera constante de velocidad de
eliminación kl0 y β, basta tomar la ecuación [2.192] y expresarla en la forma siguiente:
La constante describe la desaparición del fármaco desde el compartimento central por excreción o por
metabolismo o por distribución a otro compartimento. En cambio la constante k1o describe la eliminación
del fármaco desde el compartimento central. Por este motivo, la vida media de eliminación o vida media
biológica en un modelo de dos compartimentos es igual a 0,693/ β.
-[2.199]
La relación CO/ β varía de un fármaco a otro, pero a menudo se sitúa entre valores de 1,5 a 2,5 . Sin
embargo, en fármacos que se distribuyen en gran proporción fuera del compartimento central, suelen
encontrarse constantes de proporcionalidad mucho más grandes. Por ejemplo, la digoxina posee un k10 por
lo menos 15 a 40 veces más grande que (24).
[2.200]
[2.201]
[2.202]
luego, la pendiente de la fase terminal en un gráfico de log P en función de t es igual a - /2,303. Esto
quiere decir que en la fase de postdistribución la cantidad de fármaco en el plasma y en el compartimento
periférico declinan en forma paralela.
donde ke es la constante de velocidad de 9ccreción urinaria del fármaco intacto o no metabolizado. Como el
valor de Q puede deducirse de las ecuaciones [2.185], [2.1861] y [2.187], resulta:
Las ecuaciones (2.203) y (2.205) expresan la velocidad de excreción urinaria del fármaco no metabolizado.
El análisis de esta expresión revela que la velocidad de excreción aumenta, alcanza un máximo y luego
disminuye exponencialmente. Esto último sucede cuando a un tiempo finito, e - t tiende a un valor nulo, ya
que >> . La figura 2.25 representa esta situación e indica que puede calcularse de la fase de
decrecimiento exponencial lograda una vez que se alcanza el equilibrio de distribución.
Fig. 2.25. Velocidad de excreción urinaria en función del tiempo medio entre los intervalos de recolección
de muestras de orina en un modelo de dos compartimentos.
La constante a puede obtenerse aplicando la técnica de los residuales como se indica también en la figura
2.25. De esta misma figura se obtienen las ordenadas en el origen A' y B', cuya suma conduce a:
[2.209]
y finalmente a:
[2.209]
o bien:
[2.209]
de modo que, como se conoce la dosis inyectada, Q0, se puede calcular la contante de velocidad de
excreción urinaria del fármaco no metabolizado, k. Las restantes constantes también pueden calcularse con
los datos obtenidos de la figura 2.25, ya que:
[2.212]
Otro método aplicable a la farmacocinética de fármacos excretados por la orina en forma no metabolizada
es el método de la cantidad que queda por ser eliminada, similar al descrito en el modelo de un
compartimento. La ecuación [2.176] por integración conduce a:
Tenemos así, una curva biexponencial representada por la figura 2.26 que expresa la cantidad de fármaco
que queda por eliminarse en función del tiempo. La fase de distribución queda indicada por la primera parte
de la curva y luego, cuando e- t
alcanza un valor nulo, origina una recta cuya pendiente es - /2,303, de
donde puede obtenerse el valor de .
Fig. 2.26 Gráfico semilogarítmico de la cantidad de fármaco no metabolizado que permanece sin excretarse
en función del tiempo después de una administración i.v., en un modulo de dos compartimentos.
Si se aplica el método de los residuales, se obtendrá el valor de y A", mientras que B" se obtendrá de la
extrapolación de la recta de la fase de postdistribución.
Las constantes k12 y k21 se obtienen de las ecuaciones (2.194) y (2.195), respectivamente.
El modelo que representa esta situación farmacocinética es esencialmente el indicado por el esquema
siguiente:
La constante de absorción en la mayoría de los fármacos administrados en forma fácil de absorber es
mayor que la velocidad de eliminación y, como por definición >> , en algún momento los términos e-k t
C = A2 e- t
-------------------------------------------------------------------------[2.236]
De ahí que el gráfico del logaritmo de la concentración plasmática en función del tiempo represente una
curva triexponencial cuyo segmento terminal es rectilíneo. Esta curva queda expresada en [2.236], de
donde puede obtenerse el valor de , ya que la pendiente de esta recta es – /2,303 y el valor de A2 se
obtiene de la ordenada en el origen. Por el método de los residuales es posible obtener A1, A3 y ka . Sin
embargo, para muchos fármacos, ka, tiene una magnitud similar a α, de modo que la fase de distribución no
se observa después de una administración oral y las curvas de LogC versus t suelen aparentar ser
bioexponenciales; es decir, estas curvas dan la impresión de que el fármaco se absorbe conforme a un
modelo de dos compartimentos. Por este motivo, en algunos casos es imprescindible recurrir a la inyección
intravenosa para visualizar la fase a ya que ésta no puede manifestarse por el método de los residuales
debido a que se encuentra enmascarada por k;
De la integración de la ecuación [2.202] entre los límites de tiempo t=O y t= obtiene el área total bajo la
curva de concentración plasmática versus tiempo:
Es una extensión del método de Wagner y Nelson (11) visto para un modelo monocompartimental. Tal
como en aquel método, no existen limitaciones en cuanto al orden del proceso de absorción. Sin embargo,
este método requiere que el fármaco sea administrado previamente en forma intravenosa con el objeto de
determinar las constantes de intercambio.
Como k12 y k21 pueden determinarse a partir de los datos de concentración plasmática,
si ésta se expresa en función del tiempo, la solución de la ecuación [2.241] se obtiene suponiendo que
entre dos intervalos de tiempo, t n y t n-1, la curva de nivel plasmático es aproximadamente recta y, por lo
tanto, es posible sustituir C por Ctn basándose en la ecuación de la línea recta:
t=t luego el área hasta infinito dividiendo la última concentración obtenida por B, Finalmente, se estima el
logaritmo del porcentaje de fármaco no absorbido, el cual se lleva a un gráfico en función del tiempo
calculándose la constante de absorción desde la pendiente de la recta obtenida.
En el ejemplo dado en las tablas 2.4 y 2.5, se ilustra el caso de un producto hipotético, administrado en una
dosis de 500 mg y en el cual una inyección intravenosa originó las siguientes constantes:
La tabla 2.4 indica la serie de cálculos realizados a partir de los datos sanguíneos de la columna 2, a los
tiempo de la columna 1, para obtener la concentración en el compartimento periféricos para cada tiempo
(Cp)tn.
Luego, el método prosigue de la misma manera que el método de Wagner y Nelson, calculando las áreas
bajo la curva para cada tiempo, multiplicándolas por k10 y sumándole Ct, y (CP)tn para cada tiempo como se
ejemplifica en la tabla 2.5.
El método de Loo y Riegelmann se puede usar para fármacos que presentan una farmacocinética lineal en
un modelo multicompartimental en el cual se supone que la eliminación tiene lugar exclusivamente desde el
compartimento central. Si bien tal suposición puede ser correcta para la mayoría de los fármacos, en otros,
esta aproximación no puede ser la adecuada. Además, este método está basado en la suposición de que
los parámetros farmacocinéticos son los mismos durante una administración intravenosa y una oral, lo cual
constituye una restricción en el sentido de que para aplicar el método de Loo y Riegelman es preciso contar
con los parámetros obtenidos por vía intravenosa. Por otra parte, la ecuación de Loo y Riegelman
proporciona solamente valores aproximados de At/Vd, ya que supone un segmento lineal entre dos
concentraciones y tiempo ( C y t).
Wagner (30), en un intento por subsanar esta restricción, desarrolló un método que permitiría aplicar el
método de Wagner y Nelson. Posteriormente (31), desarrolló ecuaciones de absorción exactas para los
casos en que la disposición de los fármacos es descrita por uno, dos o tres términos exponenciales y de
aplicabilidad más simple que el método de Loo y Riegelman, aún cuando para los modelos
multicompartimentales es igualmente necesario contar con los datos farmacocinéticos obtenidos por una
administración intravenosa.
Tabla 2.6. Ejemplo de la aplicación del Método de Wagner para un modelo de dos compartimentos.
El tercer término de la ecuación [2.244] es una expresión exacta para la obtención de (Cp)tn y reemplaza a
la ecuación [2.241]. Cabe hacer notar que la segunda integral lleva el término k21t con signo positivo.
La última columna de la tabla 2.6 representa la fracción no absorbida al tiempo de la primera columna. El
logaritmo de la fracción no absorbida versus tiempo origina una recta con pendiente negativa de donde
puede obtenerse la constante de velocidad de absorción, ka, que en este ejemplo es de 0,458 hr-1.
Aparte de los métodos mencionados anteriormente, se han descrito numerosos métodos para evaluar la
absorción como un factor de entrada ("input"), los cuales pueden catalogarse como métodos modelo
dependientes y modelo independientes.
Los métodos modelo dependientes son los que hemos analizado hasta ahora, los cuales se ajustan a un
modelo específico para la absorción. Por ej. absorción de orden cero o de primer orden y modelos mono o
multicompartimentales. Estos métodos han sido objeto de críticas frecuentes ya que no permiten obtener
estimaciones confiables de las cinéticas de entrada o de disposición debido a que suponen procesos
simples, a veces, lejos de la realidad.
Los modelos independientes presentan una mayor flexibilidad puesto que no se ajustan a modelo alguno ni
a tipo de cinética en particular y se basan en un análisis matemático de sistemas lineales. Esta última
característica los hace ser más complejos ya que es necesario un manejo matemático complicado y los
métodos de análisis de datos son altamente sensibles al error que presentan los datos.
Los métodos de deconvolución para resolver la ecuación [2.245] constituyen una herramienta para
determinar la liberación y absorción de fármacos, en los casos que exista una administración intravenosa o
una dosis administrada por una vía extravascular (corrientemente oral).
El término "entrada" al cual nos hemos referido, indica la velocidad a la cual una substancia entra al
sistema en un punto particular. La entrada puede provenir de una fuente externa (forma farmacéutica) o de
un proceso metabólico "in vivo". El término "respuesta" está abierto a un amplio rango de interpretaciones,
dependiendo de la propiedad particular del sistema interesado. Una posible respuesta es la concentración
sanguínea o plasmática de una substancia o un metabolito de esa substancia, la velocidad de excreción
urinaria de una substancia o de un metabolito de esa substancia, o bien, puede tratarse de una respuesta
farmacológica.
El problema es estimar la función P(t) cuando se dispone de los datos experimentales G(t) y Q(t). Este
procedimiento es el que se denomina corrientemente como "deconvolución numérica".
Aún cuando G(t) y Q(t) son conocidos analíticamente, la integral definida por la ecuación {2.245] no puede
ser resuelta, excepto en ciertos casos, para P(t), a través de las transformadas de Laplace:
donde p(s), q(s) y g(s) son las transformadas de Laplace para P(t) y G(t), respectivamente.
Vaughan y Dennis (32) han empleado una función de entrada tipo "escalera", en un conjunto de pulsos
rectangulares de duración Pj – Pj-1 y de intensidad Ij, comenzando cada uno a t = pj-1.
Por otra parte, Cutler (33-35) ha propuesto una deconvolución numérica mediante los cuadrados menores,
que se caracteriza por emplear un operador lineal (L) conocido, sobre la función de entrada para obtener la
función de salida.
Si tenemos una unidad de dosis de una substancia de interés, situada en un punto particular a tiempo t=0,
G(t) es la respuesta resultante, la cual se denomina "unidad de respuesta al impulso". Si desearnos calcular
la velocidad de absorción , el impulso "unidad de dosis" requerido para la aplicación de la ecuación [2.245]
es la dosis introducida a la circulación sanguínea.
La aplicación farmacocinética de P(t) y G(t) requiere una especial atención. En la práctica la entrada es,
generalmente, especificada de antemano y la unidad impulso respuesta es determinada de la respuesta a
una entrada conocida. El cálculo se simplifica cuando P(t) se efectúa a una velocidad constante.
Süverkrüp y cols. (36) han comparado algunos métodos de deconvolución, como el método trapezoidal, el
de balance de material y el de los cuadrados menores Trabajos de esta naturaleza han realizado también
Chan y Gibaldi (37).
TERCERA UNIDAD
DECIMOTERCERA SESIÓN
Referencia: Aquiles Arancibia y col. Fundamentos de Farmacia Clínica. Universidad de Chile. Biblioteca Digital de la Universidad de
Chile. Tomado desde: http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas/cide01/cap2/2‐2‐1‐1.html
Uno de los modelos más comunes, adaptable a la mayoría de los fármacos, es, el modelo de dos
compartimentos. En este modelo, se ha supuesto que el fármaco se distribuye en dos compartimentos. Uno
es conocido como compartimento central, representado por la sangre, el agua extracelular y los tejidos
altamente irrigados como el corazón, los pulmones, los riñones, etc.; en este compartimento el fármaco se
distribuye rápidamente. El segundo compartimento, conocido como compartimento periférico o tisular,
contiene los tejidos que se equilibran más lentamente con el fármaco. Este modelo supone, además, una
eliminación desde el compartimento central, como se representa en el esquema 5.
En este modelo el fármaco, a consecuencia de una inyección intravenosa rápida, llega al compartimento
central donde se distribuye con rapidez y luego. pasa al compartimiento periférico. La velocidad de
distribución en este último compartimento es función de varios factores, tales como la velocidad de
circulación sanguínea, el gran de irrigación y el coeficiente de reparto del fármaco entre los dos
compartimientos.
Si se representa el logaritmo de la concentración plasmática en fondón t3d tiempo, se obtiene una curva de
tipo biexponencial como lo muestra la figura 2.24.
Fig. 2.24. Gráfico del logaritmo de la concentración plasmática en función del tiempo de una fármaco que
se distribuye según un modelo de dos compartimentos, luego de una dosis i.v.
La primera parte de la curva corresponde a la fase de distribución. Luego de un tiempo el fármaco logra el
equilibrio entre el compartimento central y los tejidos menos irrigados y cuando este equilibrio se logra, la
pérdida del fármaco desde el compartimento central se realiza de acuerda a un proceso cinético de primer
orden, debido a todos los procesos de eliminación desde el cuerpo. Este proceso, más lento, corresponde a
la fase de eliminación propiamente tal.
Si esta curva se resuelve por el método de los residuales, se tiene qUe A y B son los respectivos
interceptos de las rectas logarítmicas de distribución y de eliminación.
-[2.186]
-[2.187]
donde Vc es volumen de distribución del compartimento central, k10, k12 y k21, son microconstantes que
relacionan la cantidad de fármaco por unidad de tiempo entre los dos compartimentos. Los valores de estas
microconstantes no pueden ser determinadas por medida directa puesto que no puede medirse la
concentración del fármaco en el compartimento periférico en forma directa.
Los valores de A, B, α y β, pueden deducirse a partir de los gráficos correspondientes a los resultados
experimentales. Las constantes k10, k12 y k21 están definidas por las siguientes relaciones:
a) , de la pendiente del tramo lineal del gráfico de concentración plasmática en función del tiempo, ya que
al alcanzarse el equilibrio de distribución, la ecuación [2.175] adopta la forma siguiente:
C=Be- t
-------------------------------------------------------------------------------[2.196]
lo cual significa que la expresión semilogarítmica de las concentraciones plasmáticas en función del tiempo
corresponde a un gráfico cuyo tramo terminal es una línea recta con pendiente - / 2,303.
c) la diferencia entre las ecuaciones,[2.185] y [2.196] proporciona los valores de concentración residual
correspondiente a los tiempos anteriores al equilibrio entre los compartimentos:
CR = A e - t
--------------------------------------------------------------------------------------[2.197]
por lo que un gráfico del logaritmo de la concentración residual (CR) en función de t origina una recta cuya
pendiente es - /2,303.
La constante β, que algunos autores mencionan como la constante de velocidad lenta del proceso, no es la
constante de velocidad de eliminación como es corriente encontrarla en algunos trabajos. Según
Riegelman y colaboradores (23) es la constante de velocidad de disposición, ya que implica los procesos
de distribución y eliminación. Para ilustrar la relación entre la verdadera constante de velocidad de
eliminación kl0 y β, basta tomar la ecuación [2.192] y expresarla en la forma siguiente:
La constante B describe la desaparición del fármaco desde el compartimento central por excreción o por
metabolismo o por distribución a otro compartimento. En cambio la constante k1o describe la eliminación
del fármaco desde el compartimento central. Por este motivo, la vida media de eliminación o vida media
biológica en un modelo de dos compartimentos es igual a 0,693/ β.
-[2.199]
La relación CO/ β varía de un fármaco a otro, pero a menudo se sitúa entre valores de 1,5 a 2,5 . Sin
embargo, en fármacos que se distribuyen en gran proporción fuera del compartimento central, suelen
encontrarse constantes de proporcionalidad mucho más grandes. Por ejemplo, la digoxina posee un k10 por
lo menos 15 a 40 veces más grande que (24).
[2.200]
ecuación que por integración lleva a:
[2.201]
[2.202]
luego, la pendiente de la fase terminal en un gráfico de log P en función de t es igual a - /2,303. Esto
quiere decir que en la fase de postdistribución la cantidad de fármaco en el plasma y en el compartimento
periférico declinan en forma paralela.
[2.203]
donde ke es la constante de velocidad de 9ccreción urinaria del fármaco intacto o no metabolizado. Como el
valor de Q puede deducirse de las ecuaciones [2.185], [2.1861] y [2.187], resulta:
Las ecuaciones (2.203) y (2.205) expresan la velocidad de excreción urinaria del fármaco no metabolizado.
El análisis de esta expresión revela que la velocidad de excreción aumenta, alcanza un máximo y luego
disminuye exponencialmente. Esto último sucede cuando a un tiempo finito, e - t tiende a un valor nulo, ya
que >> . La figura 2.25 representa esta situación e indica que puede calcularse de la fase de
decrecimiento exponencial lograda una vez que se alcanza el equilibrio de distribución.
Fig. 2.25. Velocidad de excreción urinaria en función del tiempo medio entre los intervalos de recolección
de muestras de orina en un modelo de dos compartimentos.
La constante a puede obtenerse aplicando la técnica de los residuales como se indica también en la figura
2.25. De esta misma figura se obtienen las ordenadas en el origen A' y B', cuya suma conduce a:
[2.209]
y finalmente a:
[2.209]
o bien:
[2.209]
de modo que, como se conoce la dosis inyectada, Q0, se puede calcular la contante de velocidad de
excreción urinaria del fármaco no metabolizado, k. Las restantes constantes también pueden calcularse con
los datos obtenidos de la figura 2.25, ya que:
[2.212]
Otro método aplicable a la farmacocinética de fármacos excretados por la orina en forma no metabolizada
es el método de la cantidad que queda por ser eliminada, similar al descrito en el modelo de un
compartimento. La ecuación [2.176] por integración conduce a:
Tenemos así, una curva biexponencial representada por la figura 2.26 que expresa la cantidad de fármaco
que queda por eliminarse en función del tiempo. La fase de distribución queda indicada por la primera parte
de la curva y luego, cuando e- t alcanza un valor nulo, origina una recta cuya pendiente es - /2,303, de
donde puede obtenerse el valor de .
Fig. 2.26 Gráfico semilogarítmico de la cantidad de fármaco no metabolizado que permanece sin excretarse
en función del tiempo después de una administración i.v., en un modulo de dos compartimentos.
Si se aplica el método de los residuales, se obtendrá el valor de y A", mientras que B" se obtendrá de la
extrapolación de la recta de la fase de postdistribución.
La suma de A" y B" da el valor de de E
Las constantes k12 y k21 se obtienen de las ecuaciones (2.194) y (2.195), respectivamente.
2. RANGO TERAPÉUTICO
3. ACUMULACIÓN DE FÁRMACOS:
Los fármacos son habitualmente prescritos para tomarlos en dosis fijas y a intervalos también fijos.
Por ej.: 100 mg diarios o 25 mg, 3 veces al día. En asociación con este tipo de administración
intermitente, los niveles en el organismo fluctúan y se van acumulando, hasta que en un
determinado momento alcanzan equilibrio estacionario (e.e.). se define como equilibrio estacionario
aquella concentración en la que el organismo absorbe y elimina la misma concentración en cada
intervalo entre dosis.
Durante el equilibrio estacionario existen oscilaciones (en administración oral) que dependen de la
velocidad de eliminación y del intervalo entre dosis, que se calculan:
4. DOSIS DE ATAQUE Y DOSIS DE MANTENIMIENTO.
Donde P es igual al intervalo de administración dividido entre la vida media (cuando ambos
coinciden P = 1).
En los fármacos de vida media entre 4 y 24 horas intentaremos hacer coincidir la vida media con
el intervalo de administración (P = 1) y daremos una dosis de ataque si hace falta.
Los intervalos pueden ser mayores que la vida media si el rango terapéutico lo permite.
En el grupo de fármacos de vida media corta la pauta anterior es a menudo impracticable, sobre
todo si su índice terapéutico es pequeño. Cuando estas dos circunstancias concurren tenemos que
recurrir a administrar el fármaco mediante una infusión continua, como ocurre por ej. con la
heparina. Si el índice terapéutico es grande, hecho que sólo ocurre con algunos antibióticos,
podemos recurrir a dar dosis mucho mayores que las requeridas.
En los fármacos con vida media larga (superior a 24 horas) la administración debe ser diaria para
evitar fallos en el cumplimiento terapéutico, siendo necesario con frecuencia dar una dosis de
ataque para alcanzar pronto los niveles terapéuticos.
El término acumulación, según una definición cualitativa, es: " la cantidad de fármaco en
el organismo, después de la administración repetida de una dosis, es más alta que luego
de la administración de una sola dosis". De acuerdo con esta definición, sólo es posible la
acumulación después de una administración repetida de un fármaco.
ANEXO
EJERCICIOS PROPUESTOS
Instrucciones generales
1.- Uso del papel semilogarítmico
El papel semilogarítmico representa una herramienta de uso muy simple para
identificar modelos compartimentales. Usted también puede identificar los modelos
utilizando un programa Excel. Sin embargo, el uso del papel no requiere de un
computador, por ello, en todos los libros de Farmacocinética se encuentran gráficos
hechos con este papel.
Este papel presenta una distribución lineal en el eje de las abscisas y una logarítmica
(en base 10 es el papel del que Ud. dispone) en el eje de las ordenadas. El papel
presenta los datos experimentales (en forma visual) en el punto que ocuparía si Ud.
hubiese aplicado logaritmo al número, pero en vez de poner el valor del logaritmo,
pone el valor original. Ej: si Ud. necesita el log10, en vez de poner 1 en el eje, pone 10
(el valor original) pero la distribución de la escala la hace aparecer visualmente como
si hubiese aplicado logaritmo.
Si se fija en la ordenada, los números están ubicados en ciclos de 10. La convención
que debe seguir es respetar un ciclo de 10 de diferencia entre uno y otro. Ud. deci de
cual es el valor de inicio y de ahí en adelante tiene que asignarle a cada ciclo una
potencia de 10 superior al anterior. Ej: 1-10-100 o 0.1-1-10 o 10-100-1000
Mediante este sistema, se hace más fácil trabajar con los números, ya que se usan las
concentraciones originales y se evita trabajar con números de a lo menos 3 cifras
significativas, como sería si Ud. quisiera trabajar con los logaritmos.
2.- En los siguientes problemas se utilizarán las abreviaturas que se indican:
Cpl o C = concentración plasmática
t= tiempo
K= constante de velocidad de eliminación
t1/2= vida media
Cl= clearance
ABC= área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo
Vd= volumen de distribución
ku= constante de velocidad de excreción urinaria
CEE o CSS= concentración en estado estacionario o en steady state
3.- Usted puede complementar los ejercicios de esta guía con los que aparecen en
PROBLEMAS.
TEMA: modelo de 1 compartimento, bolus iv, datos plasmáticos.
Objetivos: 1 (parcial), 2-4, 5(parcial),8,13
1.- Identifique si los siguientes fármacos siguen una cinética lineal. ¿Lo hacen en todo el
rango de dosis, en ninguno, o en una parte de él?
FÁRMACO
LACIDIPINO ACIDO ACETILSALICÍLICO FENITOÍNA
Dosis (mg) ABC (ugh/l) Dosis/día Cmax(ug/ml) Dosis/día CEE
(mg) (mg)
2 4,5 100 0,15 300 5,2
4 9,2 200 0,32 350 8
6 14,15 500 0,8 400 15
8 24,25 3000 8 425 20
2.- En un fármaco que sigue un modelo farmacocinético lineal, monocompartimental y que
es administrado mediante un bolus intravenoso, ¿cuánto tiempo se requiere para eliminar
el 99% de la dosis, cuando ésta es de 100 mg y cuando es de 200mg?
3.- Un fármaco tiene un Cl de 5 mL/min y un Vd de 15 litros. Su unión a proteínas es de
10%. ¿Cuál es su vida media?
4.- Para dos fármacos con las siguientes características:
Metoprolol: Vd = 300 L Unión a proteínas plasmáticas: 13%
Fenilbutazona: Vd = 17 L Unión a proteínas plasmáticas: 99%
Analice el impacto de la unión a proteínas plasmáticas sobre el volumen de distribución
6.- Se administró una dosis de 250 mg de un principio activo a un voluntario adulto de sexo
masculino de 63 kg de peso. Se tomaron muestras de sangre a los tiempos indicados
obteniéndose los siguientes valores de concentración plasmática del antibiótico. La
administración se efectuó mediante un "bolus" intravenoso:
0,5 9,3
1,0 5,6
1,5 3,8
2,0 2,5
3,0 1,4
4,0 0,6
5,0 0,3
a) Graficar los valores de concentración plasmática versus tiempo en papel
semilogarítmico.
b) Identifique el modelo que mejor describe el comportamiento del fármaco y calcule todos
los parámetros farmacocinéticos.
R: K = 0,755 h-1 t1/2 = 0,92 h Vd = 20,3 L Cl = 15,3 L/h
ABC = 16,31 ug h/mL
7.- A un paciente se le administra una inyección intravenosa que contiene 250 mg de
un fármaco. Se recolectan muestras de sangre cada hora y son analizadas
obteniéndose los siguientes valores:
8.- A un individuo de 70 kg de peso se le administra una dosis intravenosa de 250 mg
de ampicilina anhidra, obteniéndose los siguientes niveles plasmáticos.
0,25 2,231
0,5 1,932
0,75 1,671
1,0 1,450
1,5 1,083
2,0 0,812
2,5 0,608
3,0 0,456
4,0 0,256
Calcular la constante de velocidad de eliminación, la vida media de eliminación, el volumen
aparente de distribución, la depuración total y al área bajo la curva hasta tiempo infinito.
R: K= 0,577 h-1 t1/2 = 1,2 h Vd = 97 L
Cl = 56 L/h ABC = 4,46 mg h/L
9.- Se inyecta por vía intravenosa 500 mg de un fármaco cuya vida media biológica es
de 7 horas y cuyo comportamiento farmacocinético puede describirse de acuerdo a
un modelo monocompartimental. Calcular la cantidad de fármaco presente en el
organismo 18 horas después de la inyección.
R: 84 mg
10.- Para un medicamento que presenta una t1/2 de 4 h y un Vd de 25 L (en un
individuo de 70 Kg), calcular la dosis requerida para que al ser administrado por vía
i.v. rápida alcance una concentración de 2,4 mg/L a las 6 h después de su
administración.
R = 170 mg
11.- La aminofilina presenta una variabilidad interindividual alta, de forma tal que la t1/2
que aparece en la literatura sólo puede servir como referencia. A un paciente se le
inyecta por vía i.v. rápida una dosis de aminofilina que genera inmediatamente
después de la dosis una Cpl de teofilina de 20 ug/mL. Al cabo de 6 horas la Cpl es
de 5 ug/mL. Calcule la vida media de teofilina en este paciente.
R=3h
TEMA: modelo de 1 compartimento, bolus iv, excreción urinaria.
Objetivos: 1(parcial), 2-4, 5 (parcial),8,13
12.- Al estudiar la cinética de disposición de una sulfa, después de administrar 1 g en
forma de inyección intravenosa rápida, se obtuvieron los siguientes datos:
a.- De concentración plasmática
t(h) 1 2 4 6 8
Cpl(mg/L) 58 51 42,5 36 29
b.- De excreción urinaria del fármaco inalterado
14.- Se inyecta por vía intravenosa 250 mg de un fármaco cuyo volumen de distribución
es de 10 litros. Se recolecta orina en diversos períodos de tiempo obteniéndose los
siguientes resultados.
Calcular:
15.- Los siguientes datos de excreción urinaria son obtenidos luego de una
administración i.v. de una dosis de 10 mg de un fármaco.
16.- La administración intravenosa de 200 mg de un principio activo generó los
siguientes resultados de concentración plasmática y excreción urinaria.
**: muestra obtenida en la mitad del intervalo de recolección de orina
a.- Defina si el comportamiento de este principio activo se ajusta a algún modelo
farmacocinético particular.
b.- Obtenga los parámetros farmacocinéticos correspondientes.
c.- Compare y discuta los parámetros que se pueden obtener tanto de los datos de
concentración plasmática como de los de excreción urinaria.
TEMA: modelo de 1 compartimento, infusión iv.
Objetivos: 1,2,3,6,8,13
17 .- Se administra una infusión intravenosa de 200 mg/L a una velocidad de 2 mg/min de
un fármaco que tiene una vida media de 16 horas y un volumen de distribución de 40 litros.
Calcular el tiempo que se necesita para alcanzar el 70% del estado estacionario.
R= 27,8 horas
18.- Un fármaco se administra por infusión intravenosa a una velocidad de 38 mg/h,
obteniéndose un estado estacionario de 5 mg/L. Al suspender la infusión las
concentraciones sanguíneas son:
t (horas) C (ug/mL)
5 17,4
10 25,4
15 29,6
20 31,5
Si el tiempo medio de eliminación de este fármaco es de 4,6 horas ¿cuál será el
clearance total y el volumen de distribución aparente?.
R: Al graficar C versus (1-e -Kt) de la pendiente se obtiene Css = 33,5 ug/mL
K = 0,151 h-1 Vd = 256,6 L Cl = 38,75 L/h
20.- En procedimientos quirúrgicos prolongados, se administra succinilcolina por
infusión intravenosa para lograr la relajación muscular. La dosis inicial habitual es 20 mg
seguida por una infusión continua de 0,5 mg/min. La infusión debe ajustarse individualmente
por la gran variación interindividual en el metabolismo. Estimar la vida madia de eliminación
de la succinilcolina en pacientes que requieren 0,5 mg/min y 5,0 mg/min para mantener
20 mg en el organismo.
R: 1,5 h-1 y 15 h-1
21.- Calcular los valores de Vd, K, t1/2 y Cl a partir de los datos de la tabla, obtenidos
después de una infusión iv a una velocidad de 50 mg/h por 7,5 horas.
t(h) 0 2 4 6 7,5 9 12 15
Cpl 0 3.4 5.4 6.5 7.0 4.6 2.0 0.9
(mg/L)
Antes de hacer cualquier cálculo, analice mirando los datos disponibles si al
suspender la infusión existiría la posibilidad de haber alcanzado el estado
estacionario.
22.- La teofilina es un medicamento que habitualmente requiere monitorización debido
a que presenta una gran variabilidad interindividual en su comportamiento
farmacocinético y un estrecho margen terapéutico (10-20 mg/l). Su comportamiento
farmacocinético en algunos pacientes puede describirse como monocompartimental,
en cambio, en otros pacientes se describe mejor de acuerdo a un modelo
bicompartimental.
Según la literatura, en promedio la vida media es de 5 horas y su volumen de
distribución es de 0.45 l/kg. Utilizando estos datos, se calculó una dosis de carga de
550 mg de aminofilina administrada en forma de bolus i.v. para un sujeto de 70 kg de
peso. Después de la inyección se tomaron muestras de sangre las que fueron analizadas
para teofilina, encontrándose los siguientes valores de concentración plasmática (Cpl)
Tiempo (h) Cpl (mg/l)
0.5 14.2
1 13.5
3 9.0
6 5.8
a.- Determine los parámetros farmacocinéticos que caracterizan el comportamiento de
la teofilina para este sujeto en particular. Calcular la dosis de carga que se necesitaría
para alcanzar una Cpl de 14 mg/l y una velocidad de infusión que le permita mantener
esta concentración.
b.- Por razones de seguridad para el paciente, el médico opina que sería mejor
administrar una infusión i.v rápida seguida de una más lenta, en vez de la combinación
(bolus i.v + infusión). Calcule la velocidad de infusión necesaria para alcanzar la Cpl
adecuada en 30 minutos y la velocidad de infusión necesaria para mantener esta Cpl.
c.- Si se enfrentara a la siguiente situación en clínica: un paciente con su función de
eliminación disminuida ¿esperaría que el valor de Cpl en estado estacionario fuera el
mismo si mantiene las condiciones de administración que en a y b? ¿El tiempo necesario
para alcanzar el estado estacionario sería el mismo?
R:
a.- Los parámetros farmacocinéticos para este sujeto son:
Vd = 28,4 L K = 0,1665 h-1 t1/2 = 4,2 h Cl = 4,73 L/h ABC= 93 mg h/L
La dosis de carga es de 400 mg de teofilina o de 500 mg de aminofilina y una
velocidad de infusión de 66,2 mg/h o 1,1 mg/min de teofilina (1,4 mg/min de
aminofilina).
b.- 13,8 mg/min durante 30 minutos y luego cambiar a 1,1 mg/min
24.- Al administrar una dosis de 500 mg de un fármaco por vía oral se encuentra que la
ecuación que describe la concentración plasmática en función del tiempo es:
C = 28,5 (e 0.123t - e -0.438t)
¿Cuál es el tmáx, la Cmáx, la vida media de eliminación y el volumen de
distribución de este fármaco?. Suponga una absorción completa.
R: tmax= 4h Cmax=12,5 mg/L t1/2= 5,6 h Vd= 24,4 L
25.- A un paciente se le administra un comprimido de 250 mg de un fármaco y se determina
la concentración sanguínea a diversos tiempos posteriores a la administración
obteniéndose los siguientes resultados:
27.- La administración iv de un bolus de 100 mg generó los siguientes resultados:
28.- Dados los siguientes datos para la cantidad de droga encontrada en la orina
después de una administración oral, calcular la constante de velocidad de
eliminación y la constante de velocidad de absorción.
TEMA: modelo de 1 compartimento, administración en dosis múltiple.
Objetivos: 13, 14,15,16
29.- Un fármaco se administra de acuerdo a un régimen de dosificación múltiple por vía
intravenosa cada 8 horas. Las concentraciones plasmáticas analizadas en el mismo
individuo luego de una dosis única de 100 mg en una experiencia anterior fueron las
siguientes:
33.- Una dosis de 50 mg de un fármaco X es administrado cada 8 horas hasta que se
alcanza el estado estacionario. El ABC obtenida en dicho estado es de 16 mg h/L.
¿Cuál es la Cpl promedio en el intervalo de dosificación y cuál será el valor del
clearance?
R: 2 mg/L y 3,125 L/h
34.- Un médico ordena un tratamiento con un antibiótico en un esquema de 200 mg
cada 8 horas mediante inyecciones repetitivas de bolos intravenosos. El volumen de
distribución aparente descrito para el antibiótico es de 0.2 L/kg y tiene una vida media
de eliminación de seis horas. Los estudios clínicos, microbiológicos y toxicológicos
indican que la mínima concentración sérica efectiva es de 2 ug/ml y la mínima
concentración sérica tóxica es de 16 ug/ml.
Este régimen de dosificación es prescrito para un paciente adulto de 80 Kg. de peso y
cuyo clearence de creatinina es de 122 milílitros por minuto.
De acuerdo a sus resultados comente si el esquema propuesto por el médico es
apropiado o no lo es. Si no lo es, exprese su punto de vista y sugiera Ud. un régimen
de dosificación alternativo para el paciente con los fundamentos correspondientes.
35.- La vancomicina presenta las siguientes características:
- se administra por vía intravenosa en forma de infusiones cortas de 2 horas de
duración, diluidas en suero, para evitar la aparición de una reacción adversa
llamada “Síndrome del hombre rojo”
- su vida media es de 6 horas (función renal normal)
- su volumen de distribución es de 0,47 L/Kg
- su margen terapéutico oscila entre 5 y 40 ug/mL
- se elimina en forma inalterada por la orina en un 95%, por filtración glomerular
- se presenta en frascos ampolla de dosis de 1000 mg
Para un paciente hospitalizado varón de 65 Kg de peso con una función renal normal:
a.- El tratamiento estándar es de 1 gramo cada 12 horas.¿Le parece adecuado?
b.- Si el paciente experimentara una brusca disminución de su función renal a un 50%
¿qué dosificación propondría como alternativa a la del punto c?
c.- En pacientes grandes quemados, al tercer día comienza la denominada fase
hipermetabólica, que se caracteriza por un aumento del Cl de creatinina de un 100%.
¿Qué tendría que hacer con el tratamiento para que sea eficaz?
36.- Ceftriaxona es una cefalosporina que presenta una vida media más larga que
otras de la misma familia como una de sus características más relevantes, permitiendo
su administración una vez al día. En la farmacia se cuenta con frascos-ampolla de
1000 mg para uso intravenoso. Los parámetros farmacocinéticos promedio son:
Vida media: 8 horas
Vd: 0.16 L/Kg
Cl: 0.24 mL/min/Kg
Este antibiótico se administra de forma tal que la dosis del frasco ampolla ingresa al
organismo mediante una infusión corta de 1 hora.
¿Qué opina respecto de la acumulación de este fármaco?
Considerando un paciente de peso 70 Kg que presenta un cuadro infeccioso por
neumococo y que el MIC para neumococo es de 2 ug/ml, evalúe cuánto tiempo
permanece la Cpl por sobre la MIC.
En el periodo más crítico de la enfermedad es fundamental que la Cpl del antibiótico
permanezca la mayor parte del tiempo sobre la MIC. De acuerdo con este criterio
¿sería suficiente una administración diaria?
Tema: modelo de 2 compartimentos
Objetivos: 1(parcial), 9 al 13
37.- A un individuo de 70 kg de peso se le administró una inyección i.v. de un fármaco.
Las concentraciones de éste en la sangre obtenidas a diferentes tiempos fueron:
t (horas) C (ug/mL)
0,17 36,2
0,33 34,0
0,50 27,0
0,67 23,0
1,0 20,8
1,5 17,8
2,0 16,5
3,0 13,9
4,0 12,0
6,0 8,7
7,0 7,7
18,0 3,2
23,0 2,4
Establecer el modelo que describe la evolución de la concentración plasmática en función
del tiempo.
38.- A un niño de 4 años de edad y 16,4 Kg de peso, que presenta un asma crónica
severa, se le administra una dosis intravenosa de aminofilina equivalente a 3,2 mg/Kg de
teofilina. La medición de los niveles plasmáticos (Cpl) de teofilina se presenta en la tabla:
t(min) Cpl(ug/mL)
5 42.3
10 38.3
15 30.3
20 23.4
30 18.6
45 13.8
60 11.2
90 7.7
120 5.0
180 2.8
240 1.1
300 0.6
Al administrar la misma dosis en forma oral al mismo sujeto se obtuvieron las siguientes
concentraciones plasmáticas:
Tema: Biodisponibilidad y perfiles de absorción
41.- Los siguientes datos se obtuvieron luego de la administración de dos formas
farmacéuticas al mismo sujeto en dos ocasiones diferentes. El sujeto era un hombre
de 38 años y 78 kg de peso.
Vía i.v. oral
Dosis 150 mg 300 mg
Forma farmacéutica Solución comprimido
Tema: teoría estadística de los momentos
Objetivos: 17
43.- Al administrar un fármaco por vía i.v se obtuvieron los siguientes datos de
concentraciones plasmáticas versus tiempo.
t(h) Cpl(mg/L)
0 10
1 9.7
2 9.42
4 8.87
5 8.35
8 7.87
10 7.41
14 6.57
18 5.83
24 4.87
36 3.40
48 2.37
60 1.67
72 1.15
Calcular el tiempo medio de residencia (TMR)
45.- Se administraron 500 mg de un fármaco por vía oral, en dos ocasiones diferentes.
Una vez en forma de solución y la otra en una forma farmacéutica sólida.
Los siguientes son los valores de concentración plasmática versus tiempo para
ambas situaciones.
Cpl (ug/mL)
Tema: disolución
Objetivos: 27, 28
49.- El estudio de una cinética de disolución de comprimidos experimentales de
paracetamol dio los siguientes resultados de porcentaje disuelto en función del tiempo:
t (min) % disuelto
5 34,9
10 57,7
15 72,5
20 82,1
30 92,4
Calcular la constante de velocidad de disolución y el t50% y t80% de disolución.
50.- Un comprimido de Glibenclamida se somete al ensayo de cinética de disolución en un
medio solvente determinado, obteniéndose los siguientes resultados:
t (min) % disuelto
10 40,7
20 54,2
30 64,9
45 76,4
Calcular la constante de velocidad de disolución y el t 85%
51.-Al determinar la cantidad disuelta de un comprimido de ácido acetilsalicílico de 500 mg
se encontró que a los 15 minutos se habían disuelto 425 mg. Suponiendo que el proceso
de disolución es de primer orden y que el comprimido no presenta tiempo de latencia,
calcular:
a) La constante de velocidad de disolución.
b) La cantidad de fármaco que había disuelta a los 5 minutos de iniciado el ensayo.
53.- Al comparar 4 productos del mercado, que contienen 300 mg de un principio
activo, con un producto de referencia mediante una cinética de disolución, hecha
según las condiciones experimentales descritas para ese principio activo en la USP,
se obtuvieron los siguientes resultados:
Producto Tiempo (minutos)
5 10 15 30 45 60 75
% disuelto sobre lo declarado
Referencia 16 30 40 67 80 87 89
Producto 1 8 18 28 51 71 88 92
Producto 2 14 25 36 69 84 89 93
Producto 3 18 32 43 78 86 93 94
Producto 4 30 50 78 89 91 93 95
a.- Establezca cuál o cuáles productos pueden considerarse similares al
producto de referencia.
b.- Calcule la Eficiencia de la disolución para los productos en ensayo
8. Algunos medicamentos son metabolizados con gran eficacia por el hígado a partir de la circulación portal, lo que
supone la necesidad de administrar dosis mucho mayores cuando se administran por vía oral que por cualquier otra vía.
Esto se refiere a: a) El metabolismo a nivel del intestino b)Efecto del primer paso c) Eliminación biliar d)Problemas
fisicoquímicos de algunos medicamento. e) Problemas en la eliminación renal.
Rpta. b
9. La importancia de las proteinas plasmáticas para la cin[ética de un medicamento queda definida por: 1) Mientras más
importante sea la afinidad de estas por los medicamentos menor será el Vd de aquellos 2) A mayor fijación el fármaco se
distribuirá mejor 3)Actúan como bufferizadores del efecto de muchos medicamentos 4)Mayor fijación originada por mayor
cantidad de proteinas en el plasma genera un aumento del efecto terapéutico. 5)Pequeñas variaciones que disminuyan sus
concentraciones plasmáticas podrían originar efectos tóxicos. Son ciertas: a)1,3,5 b)1,2,5 c)3,4,5 d)1,4,5 e)2,3 y 4.
Rpta. a)
10. Se presenta un grafico de Cp vs Tiempo de un mismo fármaco administrado a un mismo paciente en tres
circunstancias diferentes:
Cp
Del gráfico se puede decir: a) La dosis administrada es menor en C y mayor en A b)En C los procesos de eliminación
son mucho más lentos c)En A la eliminación está disminuida d)El Vd de los tres puede ser igual e)El clearance total en
C es un proceso dificultado por alguna morbilidad.
Rpta. a)
11. En una acidosis metabólica la cinética de un fármaco ácido débil se modificará de la siguiente forma: 1)Su Vd será
mayor 2)El t1/2 no se modificará 3)De manera general se complica el ingreso de las moléculas hacia los tejidos 4)El efecto
farmacológico se incrementará si su distribución hacia los tejidos efectores solo depende de la perfusión. 5)Podría haber un
efecto acumulativo si el medicamento es afín a algún tejido muy perfundido. Son Ciertas: a)1,2,3 b)1y5 c)3,4,5 d)1,4,5 e)4
y5.
Rpta. d)
12. En una ocasión se administró a un paciente de 60 Kg de peso una dosis intravenosa de 20 mg/ KG de un antibiótico.
Se realizó la medición de las concentraciones plasmáticas obteniéndose los siguientes resultados. Determinar la
constante de velocidad de eliminación y el tiempo de vida media del antibiótico.
T (hr) C (ug/ml)
0,25 4,62
0,50 3,85
1,0 2,75
2,0 1,38
4,0 0,34
6,0 0,088
Rpta. K=0.69 h-1 y t1/2 = 1 h.