COMITÉ DE EVALUACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS DE EUSKADI

COMITÉ DE EVALUACIÓN DE
NUEVOS MEDICAMENTOS DE EUSKADI

INFORME DE EVALUACIÓN NUEVA ASOCIACIÓN

SITAGLIPTINA/METFORMINA

NO SUPONE UN AVANCE TERAPÉUTICO

Nombre Comercial y presentaciones: JANUMET® (Merck Sharp & Dohme)

VELMETIA® (Ferrer Grupo)
EFFICIB® (Almirall)
50 mg/1.000 mg 56 comprimidos recubiertos (61,19 €)

Condiciones de dispensación: Con receta médica

Fecha de evaluación: Marzo 2009
Fecha de autorización: Julio 2008
Procedimiento de autorización: Centralizado
Grupo Terapéutico: A10BD07. Combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales.

INDICACIONES APROBADAS1
La asociación a dosis fijas de sitagliptina/metformina (SI/ME) está indicada, como adyuvante a la dieta y el
ejercicio, en pacientes ya tratados con la combinación de sitagliptina y metformina y en pacientes que no
controlan su glucemia adecuadamente con: i) la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia, ii) la
dosis máxima tolerada de metformina y una sulfonilurea, iii) la dosis máxima tolerada de metformina y una
glitazona, iv) una dosis estable de insulina y metformina.

►Contraindicaciones
- Insuficiencia renal o hepática.

MECANISMO DE ACCIÓN
La SI es un inhibidor de la enzima dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4) que inactiva las hormonas incretinas, entre las
que se incluyen el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa
(GIP). Tanto GLP-1 como GIP aumentan la síntesis y liberación de insulina por las células beta pancreáticas,
incrementando la captación tisular de glucosa, y disminuyendo la secreción de glucagón de las celulas alfa
pancreáticas. Estas hormonas son liberadas por el intestino y sus niveles aumentan en respuesta al contenido
en glucosa de las comidas. La SI, al inhibir la DPP-4, produce un incremento de las concentraciones de las
formas activas de GLP-1 y GIP, lo que conlleva un aumento en la liberación de insulina y reducción en los
niveles de glucagón3. Por su parte, la ME actúa principalmente sobre la producción hepática de glucosa,
inhibiendo de gluconeogénesis y glucogenolisis; asimismo, también reduce la absorción intestinal de glucosa y
aumenta la sensibilidad del músculo a la insulina, mejorando la captación y utilización de la glucosa periférica.
Su acción produce reducción de la glucosa plasmática, tanto basal como postprandrial1,2.

FARMACOCINÉTICA
Se ha demostrado la bioequivalencia de la asociación a dosis fijas SI/ME con la administración conjunta de
SI+ME1,2.

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POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral.

La asociación a dosis fijas de SI/ME debe administrarse dos veces al día con las comidas para reducir las
reacciones adversas gastrointestinales asociadas a la ME1.

La posología debe ser individualizada en cada paciente, sin superar la dosis máxima recomendada de
SI (100 mg/d). Así:
- en pacientes previamente tratados con ME, se recomienda administrar una dosis diaria de ME similar a la
utilizada por el paciente y 50 mg de SI dos veces al día (dosis total diaria de 100 mg),
- en los pacientes tratados con la combinación SI+ME (administrados por separado), deben mantenerse las
mismas dosis que se venían empleando,
- en los pacientes tratados con la combinación de ME (dosis máxima tolerada)+SU, se recomienda iniciar el
tratamiento con la asociación SI/ME utilizando dosis de 50 mg de SI, e igual dosis de ME a la que utilizaba
previamente el paciente; no obstante, puede ser necesario reducir la dosis de SU a fin de evitar
hipoglucemias,
- en pacientes que no controlen adecuadamente su glucemia con la terapia de combinación doble con ME a
la dosis máxima tolerada y una glitazona, la dosis de SI/ME consistirá en 50 mg de SI dos veces al día
(dosis total diaria de 100 mg) y dosis de ME similar a la que ya se estaba tomando el paciente1,2.

EFICACIA CLÍNICA
Los estudios publicados han evaluado variables intermedias por lo que no se dispone de datos sobre los efectos
a largo plazo del tratamiento con SI/ME sobre las complicaciones de la diabetes mellitus (DM).

Se dispone de un estudio clínico realizado en pacientes con DM2, que no controlan su glucemia con dieta y
ejercicio, comparándose la terapia inicial con SI/ME (indicación no autorizada) frente a placebo, y frente a cada
uno de los componentes en monoterapia, pero no frente a la administración conjunta de SI y ME administrados
por separado. Se trata de un ensayo aleatorizado doble ciego, de 24 semanas de duración, en el que se
incluyeron 1.091 pacientes con DM2 que fueron distribuidos en seis grupos de tratamiento: placebo,
ME 1.000 mg, ME 2000 mg, SI 100 mg, SI 100 mg/ME 1.000 mg y SI 100 mg/ME 2.000 mg. Los cambios en la
HbA1c respecto a placebo fueron estadísticamente significativos (p<0,001) para todos los grupos, si bien las
mayores reducciones se observaron en los grupos tratados con la terapia combinada, SI 100 mg/ME 1000 mg:
-1,57% (IC 95%: de -1,80 a -1,34) y SI 100 mg/ME 2.000 mg: -2,07% (IC 95%: de -2,30 a -1,84)4.

Recientemente se ha publicado la continuación de este estudio durante 30 semanas más, destinado a evaluar la
eficacia y seguridad a largo plazo del tratamiento combinado (54 semanas). Un total de 885 pacientes
continuaron la segunda fase de 30 semanas. Los pacientes se aleatorizaron en 5 grupos: placebo+ME 2.000 mg,
ME 1.000 mg, ME 2.000 mg, SI 100 mg, SI 100 mg+ME 1.000 mg y SI 100 mg+ME 2.000 mg. A las 54 semanas,
la reducción en la HbA1c respecto al valor basal en los grupos tratados con la combinación fue de:
-1,4% (IC 95%: de -1,6 a -1,3) y -1,8% (IC 95%: de -2,0 a -1,7), respectivamente. Al incluir en el análisis sólo los
datos de los pacientes que completaron el estudio, la reducción en la HbA1 fue algo mayor: -1,7% (IC 95%:
de -1,8 a -1,5) y -1,9% (IC 95%: de -2,1 a -1,8)5.

Se han publicado dos ensayos clínicos destinados a evaluar los efectos de la adición de SI al tratamiento previo
con ME ≥1.500 mg/d, en pacientes en los que éste resulta insuficiente para controlar la glucemia. En los dos
estudios se compara la adición de SI 100 mg/d frente a placebo6,7. En el primero de ellos, de 24 semanas de
duración, y en el que participaron 701 pacientes, se observó en el grupo SI+ME una disminución significativa de
la HbA1c de 7,96% a 7,26%, siendo la diferencia frente a placebo de -0,65% (IC 95%: de -0,77 a -0,53)
(p<0,001), mientras que en el grupo placebo la reducción no fue significativa6. El otro estudio controlado frente a
placebo, de 30 semanas de duración, incluyó 190 pacientes con DM2 en los que se observó una diferencia en la
disminución de la HbA1c respecto al grupo control de -1,0% (IC 95%: de
- 1,40 a -0,7) en la semana 18 (variable principal) y de -1,0% (IC 95%: de -1,40 a -0,6) en la semana 30 (variable
secundaria), siendo la diferencia significativa en ambos casos (p<0,001)7.

Se dispone de dos estudios comparativos frente a otros antidiabéticos8,9. Así, en un ensayo de no-inferioridad
realizado en 1.172 pacientes no controlados adecuadamente con ME (dosis media ≥1.500 mg/d), se comparó el
efecto de la adición de SI (100 mg/d) frente a la adición de glipizida, a dosis media de 10,3 mg, posología que es
inferior a la dosis máxima autorizada (40 mg/d). Tras 52 semanas, los cambios en HbA1c con respecto al valor

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basal (7,5 %) fueron de -0,67% en ambos grupos (SI+ME y glipizida+ME), alcanzándose el criterio de
no-inferioridad preestablecido (cambio medio HbA1c ≤0,3%). El porcentaje de abandonos fue del 34% en los
pacientes tratados con SI y 29 % en los tratados con glipizida. En el grupo de la SI+ME hubo más pacientes que
abandonaron el tratamiento por falta de eficacia comparado con los pacientes tratados con glipizida+ME (15%
frente al 10%). Los tratados con SI+ME dejaron el tratamiento principalmente al comienzo del estudio, mientras
que los tratados con glipizida+ME lo hicieron al final8.
También se ha comparado la combinación SI 100 mg/d+ME≥1.500 mg/d frente a rosiglitazona 8 mg/d+ME≥1.500
mg/d y frente a placebo+ME≥1.500 mg/d en 273 pacientes con DM2 no controlados adecuadamente tras recibir
tratamiento con ME. A las 18 semanas del inicio del estudio no se observaron diferencias significativas en los
niveles plasmáticos de HbA1c entre la doble terapia SI+ME y rosiglitazona+ME9.

La terapia triple SI+glimepirida+ME se ha ensayado en un estudio de 24 semanas de duración que incluyó 441
pacientes con DM2. En este estudio se comparó, frente a placebo, la adición de SI 100 mg/d al tratamiento con
glimepirida 4-8 mg/d, con o sin ME≥1.500 mg/d, observándose una disminución en los niveles de HbA1c a las 24
semanas de -0,59% con la terapia triple SI+glimepirida+ME, mientras que en el grupo placebo+glimepirida+ME,
dichos niveles se incrementaron un 0,3%. La diferencia entre los grupos fue de -0,89% (IC 95%: de -1,10
a -0,68) (p≤0,001)10.

SEGURIDAD

►Reacciones adversas
El mecanismo de acción de SI permite reducir la glucemia sin estimular la secreción de insulina y, por lo tanto, se
asocia a una baja incidencia de hipoglucemias, siendo neutro su efecto sobre el peso1,2.

El tratamiento con SI se ha asociado con un incremento en la incidencia de infecciones, infestaciones y

alteraciones gastrointestinales; asimismo también puede asociarse a trastornos musculoesqueléticos,
neurotoxicidad y alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos, incluyendo urticaria2. Se desconoce la repercusión
a largo plazo de la inhibición de la enzima DPP-4 sobre el sistema inmunitario3.

Los efectos adversos más comúnmente asociados al tratamiento con ME son: dolor abdominal, diarrea y
anorexia; que se presentan con una tasa de incidencia en torno al 20%, que no parece incrementarse al añadir
SI. De forma poco frecuente también se ha asociado al tratamiento con ME reducción de los niveles plasmáticos
de vitamina B12, acidosis láctica, urticaria, eritema, prurito y trastornos hepáticos y renales, así como sabor
metálico1,2.

En los ensayos clínicos con SI+ME, las náuseas se han comunicado frecuentemente (≥1/100 a <1/10); mientras
que la somnolencia, diarrea y dolor abdominal fueron poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100). La incidencia de
hipoglucemia fue muy frecuente (≥1/10) en los pacientes tratados con SI+ME+SU. En los pacientes tratados con
SI+ME fue inferior a la observada con glipizida+ME, y similar a la de placebo+ME1.

Tras la comercialización de SI/ME y de SI, se han notificado 88 casos de pancreatitis aguda en pacientes
tratados con SI o SI/ME, de los que un 66% requirió hospitalización11. También se han notificado reacciones de
hipersensibilidad (anafilaxia, angioedema, erupción, urticaria y casos de síndrome de Stevens-Johnson)1.

►Precauciones especiales de uso, interacciones, utilización en grupos especiales1

- Evitar el consumo de alcohol.
- Antes de la administración de contrastes radiológicos iodados, debe suspenderse el tratamiento con SI/ME.
- En pacientes tratados con corticosteroides, IECA y digoxina, se requieren precauciones adicionales, como el
seguimiento de la glucemia y el ajuste de la dosis.

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RESUMEN ANÁLISIS COMPARATIVO

Fármaco comparador: SI+ME (administrados por separado), vildagliptina/ME, SU+ME como combinación más
recomendada y glitazona+ME en pacientes con intolerancia a SU.

1. Eficacia: la eficacia de la asociación SI+ME (en preparados diferentes) fue superior a ME en monoterapia,
no-inferior a glipizida+ME y similar a rosiglitazona+ME; no se ha comparado frente a pioglitazona+ME. La
asociación de SI+glimepirida+ME (en preparados diferentes) se mostró más eficaz que
placebo+glimepirida+ME.

2. Seguridad: la asociación SI+ME (en preparados diferentes) se asoció a menor incidencia de hipoglucemias
y menos incremento de peso que glipizida+ME.
Se desconoce la repercusión a largo plazo de la inhibición del enzima DPP-4 sobre el sistema inmunitario.

3. Pauta: la nueva asociación SI/ME presenta la ventaja potencial de administrar menos formas orales en cada
toma.

4. Coste: superior a la combinación SI+ME administrados por separado. Similar al de las asociaciones a dosis
fijas de vildagliptina/ME, pioglitazona/ME y rosiglitazona/ME. Superior a otras combinaciones de
antidiabéticos orales con ME en preparados diferentes (glipizida+ME y glimepirida+ME).

COSTE TRATAMIENTO (€)/DÍA

Sitagliptina/Metformina (100/2000mg) 2,19

Sitagliptina (100mg) + Metformina (1700mg) 2,09
Vildagliptina/Metformina (100/1700mg) 2,19
Vildagliptina/Metformina (100/2000mg) 2,19
Metformina (1700mg) + Glipizida (20mg) 0,26
Metformina (1700mg) + Glimepirida (2mg) 0,21
Rosiglitazona/Metformina (4/2000mg) 1,44
Rosiglitazona/Metformina (8/2000mg) 2,14
Metformina/Pioglitazona (1700/30mg) 2,14
0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50

LUGAR EN TERAPÉUTICA
Cuando las medidas no farmacológicas –dieta y ejercicio– son insuficientes para conseguir un control glucémico
adecuado, la mayoría de las guías sobre DM2 recomiendan el tratamiento con ME en monoterapia. Cuando ésta
resulta insuficiente, proponen la adición de una sulfonilurea (ME+SU)12-14. En España, el Grupo de Estudio para
la Diabetes en Atención Primaria (GEDAPS) recomienda la adición de un inhibidor de la DPP-4 (gliptina) al
tratamiento con ME como una alternativa a las SU a igual nivel que una glitazona, glinida o un inhibidor de α-
glucosidasas15. El National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) británico considera las gliptinas
(sitagliptina, vildagliptina) o las glitazonas (pioglitazona, rosiglitazona), como alternativa a las SU si éstas están
contraindicadas, no se toleran o hay riesgo significativo de hipoglucemia; siendo preferible una gliptina a una
glitazona si el aumento de peso supone un problema grave12.

La eficacia y seguridad de la administración a dosis fija SI/ME no se ha evaluado frente a la de ambos principios
activos en preparados diferentes. Considerando los estudios realizados con SI+ME administrados por separado,
su eficacia en la reducción de los niveles de HbA1c fue similar a la de rosiglitazona+ME9 y no-inferior a la de
glipizida+ME8. Se desconocen las consecuencias sobre el sistema inmunitario de la inhibición de la DPP-4 a
largo plazo.

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A la vista de las evidencias disponibles, la comercialización de la nueva asociación a dosis fijas SI/ME no parece
aportar ventajas frente a las alternativas disponibles, no suponiendo un avance terapéutico en el tratamiento de
la DM2.

CONCLUSIONES:
La asociación a dosis fijas de sitagliptina/metformina ha sido autorizada, como tratamiento adyuvante a la dieta y
el ejercicio, en pacientes ya tratados con la combinación de sitagliptina y metformina y en pacientes que no
controlan su glucemia adecuadamente con: i) la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia, ii) la
dosis máxima tolerada de metformina y una sulfonilurea, iii) la dosis máxima tolerada de metformina y una
glitazona, iv) una dosis estable de insulina y metformina.

EFICACIA: los estudios realizados con la combinación sitagliptina+metformina administrados por separado
muestran eficacia no-inferior a glipizida+metformina y similar a rosiglitazona+metformina en cuanto a la
reducción de la hemoglobina glicosilada.

SEGURIDAD: el tratamiento con sitagliptina+metformina se ha asociado a una menor incidencia de

hipoglucemias que la observada con glipizida+metformina. Los estudios clínicos han mostrado un incremento de
la frecuencia de infecciones en los pacientes tratados con sitagliptina, desconociéndose las repercusiones del
tratamiento a largo plazo sobre el sistema inmunitario.

A la vista de las evidencias disponibles, no parece que la asociación sitagliptina/metformina aporte ventajas
frente a las alternativas disponibles, por lo que no supone un avance terapéutico.

FRASE RESUMEN: continuar utilizando los tratamientos actualmente recomendados cuando

se precise la terapia combinada con dos fármacos, en pacientes con diabetes mellitus 2 que no
alcanzan el control glucémico suficiente con la dosis óptima de metformina en monoterapia.

CALIFICACIÓN: “NO SUPONE UN AVANCE TERAPÉUTICO“

Esta evaluación ha sido realizada de acuerdo con el Procedimiento Normalizado de Trabajo de los Comités de
Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, Aragón, Cataluña, Euskadi y Navarra.

La evaluación de novedades terapéuticas en el momento de su comercialización se apoya en información cuya

validez puede verse limitada con el paso del tiempo, por lo que debe ser empleada con precaución.

Queda totalmente prohibido el uso de este documento con fines promocionales.

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COMITÉ DE REDACCIÓN
- Iñigo Aizpurua Imaz. Farmacéutico de CEVIME. Departamento de Sanidad.
- Susana Fernández Gallastegui. Farmacéutica de Atención Primaria; Comarca Uribe. Osakidetza.
- Julia Fernández Uria. Farmacéutica de Atención Primaria; Comarca Bilbao. Osakidetza.
- Juan José García Albás. Farmacéutico de Farmacia Hospitalaria; Hospital de Txagorritxu. Osakidetza.
- Josu Ibarra Amarica. Médico de Atención Primaria; Comarca Araba. Osakidetza.
- Nekane Jaio Atela. Farmacéutica de Atención Primaria; Comarca Interior. Osakidetza.
- Itxasne Lekue Alkorta. Farmacéutica de Atención Primaria; Comarca Ezkerraldea-Enkarterri. Osakidetza.
- Eulali Mariñelarena Mañeru. Médica de Atención Primaria; Comarca Gipuzkoa Este. Osakidetza.
- Carmela Mozo Avellaned. Farmacéutica de Atención Primaria; Comarca Gipuzkoa Este. Osakidetza.
- Justo Mugica Campos. Médico de Atención Primaria; Comarca Gipuzkoa Oeste. Osakidetza.
- Margarita Odriozola Altuna. Médica de Atención Primaria; Comarca Interior. Osakidetza.
- Isabel Porras Arregui. Farmacéutica de CEVIME. Departamento de Sanidad.
- María Teresa Santamarta Lozano. Farmacéutica de BIOEF. Fundación Vasca de Innovación e
Investigación Sanitarias.
- Luisa Ugedo Urruela. Farmacóloga; Facultad de Medicina y Odontología. Universidad del País Vasco.
- Elena Valverde Bilbao. Farmacéutica de Atención Primaria; Comarca Gipuzkoa Oeste. Osakidetza.

BIBLIOGRAFÍA
1. Ficha técnica de Janumet® (sitagliptina/metformina). Laboratorios Merck Sharp & Dohme Ltd. Disponible en URL:
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/janumet/emea-combined-h861es.pdf [consultado 23-11-
2009].
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DCI: sitagliptina/metformina. EMEA H/C/ 000861; (Rev. 6), 2008. Disponible en URL:
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/janumet/H-861-en6.pdf [consultado 07-09-2009].
3. CADIME-Grupo de Expertos en Uso Racional de Medicamentos del SAS. Sitagliptina (DCI). Informe de Novedad
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combination therapy with sitagliptin and metformin in patients with type 2 diabetes: a 54-week study. Curr Med Res
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Diabetes Care. 2006;29(12):2638-43.
7. Raz I, Chen Y, Wu M, Hussain S, Kaufman KD, Amatruda JM, et al. Efficacy and safety of sitagliptin added to
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in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab.2008;10(10):959-69.
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inhibitor, sitagliptin, in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on glimepiride alone or on
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87. May 2009. Disponible en URL: www.nice.org.uk [consultado 23-11-2009].
13. Ministerio de Sanidad y Consumo. Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes tipo 2. Guía rápida. Disponible en URL:
http://www9.euskadi.net/sanidad/osteba/datos/e_06_06_Diabetes_tipo_2.pdf [consultado marzo 2009].
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consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of
Diabetes. Diabetologia 2009;52(1):17-30.
15. Algoritmo de tratamiento de la DM2. GEDAPS 2009. Disponible en URL: http://www.redgedaps.org. [consultado
23-11-2009].

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INFORME DE SITAGLIPTINA/METFORMINA: TABLA RESUMEN DE ENSAYOS CLÍNICOS

Población
Referencia Tipo de estudio y estudiada Variables de Calidad del
Pauta de Resultados (tamaño / valores p Comentarios
(Autor, objetivo (criterios de medida estudio (escala
tratamiento / intervalos de confianza)
publicación) inclusión y (endpoint) Jadad) (*)
exclusión)
Charbonnel B et EC aleatorizado, N=701 pacientes 2 grupos: Eficacia -Análisis por ITT, Total: 3 puntos
al. Diabetes Care multicéntrico, doble ciego con DM2, 18-78 Variable principal: incluyendo todos los
2006; 29(12): controlado con placebo. años, inadecuado -SI+ME = Cambio en HbA1c -SI+ME: de 7,96 a 7,26= pacientes que tomaron -Aleatorizado: 1
2638-43. control glucémico SI 100 mg/día + respecto al basal -0.67% (IC 95%:-0,77-0,57) una dosis del fármaco -Doble ciego: 1
Duración: 24 semanas con dieta, ejercicio ME≥1500 mg/día (p<0,001) y tenían una medida -Pérdidas: 1
y ME≥1.500 (n=464) -Placebo+ME:de 8,03 a 7,95 = - basal y otra posterior -Aleat. apropiada: 0
Objetivo: Evaluar eficacia mg/día 0.02% (IC 95%: -0,15, 0,10) (677 pacientes). -Ciego apropiado: 0
y seguridad de la adición -Placebo+ME =
de SI al tratamiento con (HbA1c: 6,4-11,0%, Placebo + ME ≥ 1500 Diferencia SI+ME -0,65% (IC95%: -0,77, -0,53) -Terapia de rescate
ME en pacientes con DM2 media 8,0%). mg/día (n=237) frente a Placebo+ME (p<0,001) con PI si:
e inadecuado control GPA>270 mg/dl en las
glucémico (HbA1c 7-10%). Distribución de Variables primeras 6 semanas.
SI y ME en preparaciones pacientes: secundarias: GPA>240 mg/dl de las
separadas. HbA1c < 8%: semanas 6 a la 12.
54,6% Cambio en niveles de -SI+ME: -16,2 mg/dl GPA>200 mg/dl a partir
HbA1c: ≥ 8 < GPA. -Placebo+ME: 9 mg/dl de la semana 12.
9%:31,1 %
HbA1c ≥ 9%: Diferencia entre -25,4 mg/dl (-31,0 a -19,8) -En los pacientes que
14,3% grupos: p<0.001 recibieron tratamiento
de rescate con PI se
Uso de ADO % Pacientes con -SI+ME: 47,0% consideró la última
previo al inicio del Hb<7% -Placebo+ME: 18,3% observación antes de
estudio: dicho tratamiento.
-Sin tratamiento: -% Pacientes con -SI+ME: 4,5%
5,8% terapia de rescate Placebo+ME: 13,5%
-Monoterapia:
61,5% Seguridad
-Terapia
combinada: % Abandonos por EA -SI+ME: 2,4%
32,7% -Placebo+ME: 3%
% Pacientes con EA
Criterios de relacionada con el -SI+ME: 9,7%
exclusión: fármaco -Placebo+ME: 10,5%
pacientes con
DM1, pacientes EA más frecuentes en
con insulina en las el grupo de SI nasofaringitis, infección urinaria,

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8 semanas artralgia, dolor de espalda, tos.

previas, con
deterioro de la % Hipoglucemia -SI+ME: 1,3%
función renal o -Placebo+ME: 2,1%
con
concentraciones Diferencia en el peso Diferencia entre grupos NS
de GPA> 260
mg/dl
Goldstein BJ et al. EC aleatorizado, N=1091 pacientes 6 grupos: Eficacia No se compara SI/ME Total: 3 puntos
Diabetes Care multicéntrico, doble ciego con DM2, de 18 a Variable principal: -SI 100: -0,83% (IC 95%:-1,06 - frente al tratamiento
2007; 30(8): 1979- controlado con placebo. 78 años con -Placebo (n=165) Diferencia en HbA1c a 0,60) p≤0,001 combinado con SI+ME -Aleatorizado: 1
87. inadecuado las 24 semanas -ME1000: -0,99% (IC 95%:-1,22, - administrado en -Doble ciego: 1
Duración: 24 semanas control glucémico -SI= respecto a placebo. 0,66) p≤0,001 preparaciones -Pérdidas: 1
SI 100 mg/día (n=175) -ME2000: -1,30% (IC 95%:-1,53 - separadas. -Aleat. apropiada: 0
Objetivo: Evaluar eficacia (HbA 1c : 6,3-11,9%; 1,06) p≤0,001 -Ciego apropiado: 0
y seguridad de SI/ME media 8,8%). -ME 1000= Metformina -SI/ME1000: -1,57% (IC 5%:-1,80, -
(preparación dosis fijas) 1000 mg/día (n=178) 1,34) p≤0,001
en pacientes con DM2 e Distriibución de -SI/ME2000: -2,07%
inadecuado control los valores de -ME 2000= Metformina (IC 95%:-2,30, -1,84) p≤0.001
glucémico (HbA1c 7,5- HbA1c basales era 2000 mg/día (n=177) Variables
11%) con dieta y ejercicio. similar entre los secundarias:
Se diseñó para evaluar la diferentes grupos. -SI/ME1000= SI 100 Cambio GPA con -SI: -23,3 mg/dl
asociación a dosis fijas mg/día + ME 1000 respecto a placebo. -ME1000: -33,1 mg/dl
frente a placebo, frente a Grupo SI 100 mg/día (n=183) -ME2000: -35,1 mg/dl
SI en monoterapia y mg+ME 2000 mg -SI/ME1000: -52,9mg/dl
frente a ME en HbA1c < 8%: -SI/ME2000= SI 100 -SI/ME2000: -69,7 mg/dl
monoterapia. 20,9% mg/día + ME 2000
HbA1c ≥ 8 < 9%: mg/día (n=178) % Pacientes con
39,6 % Hb<7% y <6,5% -Placebo: 9%; 2%
HbA1c: ≥ 9% < -SI100: 20%; 10%
10%:26,9% -ME1000: 23%; 9%
HbA1c ≥ 10%: -ME2000: 3 8%; 20%
12,6% -SI/ME1000: 43%; 22%
-SI/ME2000: 66%; 44%
Uso de ADO p<0,001; p<0,.005
previo al inicio del Seguridad
estudio: 50% % EA asociados al
fármaco -Placebo: 9,7%; 0,6%
Criterios de % Hipoglucemias -SI: 6,7%; 0,6%
exclusión: -ME1000: 11,5%; 0,5%
pacientes con -ME2000: 16,5%; 1,1%
DM1, enfermedad -SI/ME1000:12,6%; 1,1%
cardiaca -SI/ME2000:15,4%; 2,2%
inestable,
deterioro de la Cambio de peso Se produjeron reducciones de peso

8

Williams-Herman Estudio aleatorizado,
D et al. Curr Med multicéntrico, doble ciego.
Res Opin 2009;
25(3): 569-83. Continuación de 30
semanas del estudio de
Goldstein (24 semanas).
Objetivo: Evaluar la
eficacia y seguridad a
largo plazo del
tratamiento con SI y ME
coadministrados.
COMITÉ DE EVALUACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS DE EUSKADI
función renal o respecto al basal: en todos los grupos de –0,6 a –1,3
elevación de kg, excepto en el grupo de SI
enzimas donde no se observó ningún
hepáticas. cambio.
N=885 que 6 grupos: Eficacia No especifica que SI y Total: 3 puntos
completaron la Reducción en HbA1c a SI 100mg/d: -0,8% (IC 95%: -1,0, - ME se administran en
fase anterior -Placebo+ME2000 las 54 semanas 0,6) p NE una combinación a -Aleatorizado: 1
mg/d (n=123) respecto al nivel basal ME 1000mg: -1% (IC 95%: -1,2, - dosis fijas como en la -Doble ciego: 1
Criterios de 0,8) 1ª fase, se habla de -Pérdidas: 1
inclusión y - SI 100mg/d (n=141) -Análisis de datos de ME 2000mg: -1,3 (IC 95%: -1,5, - coadministración. -Aleat. apropiada: 0
exclusión: Los todos los pacientes 1,2), p NE -Ciego apropiado: 0
mismos del -ME 1000= ME 1000 que inician fase de SI+ME1000: -1,4% (IC95%: -1,6; - El análisis de
ensayo de mg/día (n=147) continuación (ITT) 1,3) p NE seguridad se realiza en
Goldstein SI+ME2000: -1,8% (IC95%: -2; - todos los pacientes
-ME 2000= ME 2000 1,7) p NE que han recibido una
mg/día (n=153) dosis de la medicación
desde el inicio del
-SI+ME1000= SI 100 -Análisis de datos de SI 100mg/d: -1,4% (IC 95%: -1,6, - estudio.
mg/día + ME 1000 todos los pacientes 1,2) p NE
mg/día (n=160) que completan fase ME 1000 mg: -1,2% (IC 95%: -1,4, -
de continuación (PP) 1,1)
-SI+ME2000= SI 100 ME 2000mg: -1,6 (IC 95%: -1,7, -
mg/día + ME 2000 1,4), p NE
mg/día (n=161) SI+ME1000: -1,7% (IC95%: -1,8; -
1,5) p NE
SI+ME2000: -1,9% (IC95%: -2,1; -
1,8) p NE
% Pacientes con SI 100: 68 %, 41%
Hb<7% a las 54 ME1000: 55 %, 35%
semanas: todos los ME2000: 77 %, 57%
pacientes que SI100+ME1000: 80 %,63%
iniciaron fase de SI100+ME2000: 86%, 77%
continuación, y sólo
los que la
completaron.
Cambios en GPA SI100:
(mg/dl) con respecto a -16,0 (-23,2, -8,7)
valor basal: todos los -26,0 (-34,0, -18,1)
pacientes que ME1000:
iniciaron fase -29,0 (-35,9, -22,2),
continuación, sólo los -35,6 (-42,5, -28.7)
9
 COMITÉ DE EVALUACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS DE EUSKADI

que la completaron. ME2000:

-39,6 (-46,00, -32,2),
-43,8 (-49,8, -37,8)
SI100+ME1000:
-42,5 (-48,6, -36,3),
-49,8 (-55,7, -44,0)
SI100+ME2000:
-55,6 (-61,6, -49,6),
-59,4 (-64,8, -53,9)

Seguridad

% Hipoglucemia -Placebo/ME: 2%
-SI: 1%
-ME1000: 1%
-ME2000: 1%
-SI/ME1000: 2%
-SI/ME2000: 3%

Efectos
gastrointestinales -Placebo/ME: 16%
-SI: 20%
-ME1000: 20%
-ME2000: 31%
-SI/ME1000: 26%
-SI/ME2000: 29%
Raz I et al. Curr EC aleatorizado, N=190 pacientes 2 grupos: Eficacia -Análisis por ITT, Total: 3 puntos
Med Res Opin multicéntrico, doble ciego,con DM2, de 18 a incluyendo todos los
2008; 24(2): 537- controlado con placebo. 78 años, tratados -SI+ME = SI100 Variable principal: pacientes que tomaron -Aleatorizado: 1
50. con ME (≥ mg/día + ME ≥ 1500 Reducción en % -SI+ME= -1,0% (-1,2 a -0,80) una dosis del fármaco -Doble ciego: 1
1500mg/día, mg/día (n=96) HbA1c respecto al -Placebo+ME = 0% (-0,2 a 0,3) y tenían una medida -Pérdidas: 1
Duración: 30 semanas máximo 2550 valor basal a las 18 basal y otra posterior. -Aleat. apropiada: 0
mg/día) e - Placebo+ME= semanas. -Ciego apropiado: 0
inadecuado Placebo + ME ≥1500 -No especifica la dosis
Objetivo: Evaluar eficacia control glucémico: mg/día (n=94) Diferencia frente a -1,0% media de ME.
y tolerabilidad de SI en HbA1c: 8-11% placebo (IC95%:-1,40 a -0,7) p<0.001
combinación con ME en -Terapia de rescate
pacientes con DM2 Diferencia frente a -1,0% con GLIP
tratados con ME, que no Distribución de placebo en la (IC95%:-1,40 a -0,6) p<0.001
controlan su glucemia pacientes: reducción en % -% Pacientes con
(HbA1c 8-11%). HbA1c < 9%: HbA1c respecto al terapia de rescate:
42,1 % valor basal a las 30 - ME+ SI: 6,8%
HbA1c: 9-10%: semanas. - ME+Placebo: 26,9%
40,5 %
HbA1c > 10%: Reducción en GPA -1,4 95% CI (-2,1 –0.7)

10

Nauck MA et al. EC aleatorizado,
Obes Metab multicéntrico, doble ciego,
2007; 9(2): 194- de no-inferioridad.
205.
Duración: 52 semanas
Objetivo: Evaluar en
términos de no
inferioridad, la eficacia y
seguridad, de la adición
de SI frente a la adición
COMITÉ DE EVALUACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS DE EUSKADI
17,4 % Diferencia entre p<0.001en ambos casos.
grupos a las 18 y 30
Uso de ADO semanas
previo al inicio del
estudio: % Pacientes con -SI+ME: 13,7% en la semana 18 y
-Sin tratamiento: Hb<7%: 22,1% en la semana 30
0%
-Monoterapia con -Placebo+ME: 3,3% en la semana
ME: 18 (p=0,012) y 3,3% en la semana
52,1% 30
-Monoterapia con (p<0.001)
otro ADO: 3,2%
-Terapia Seguridad
combinada: 44,7 % Abandonos: -SI+ME:17,7%
% -Placebo+ME: 14,9%
Criterios de % EA relacionados -SI+ME: 5,2%
exclusión: con el tratamiento -Placebo+ME. 4,3%
pacientes con
DM1, que
hubieran utilizado % Hipoglucemia -SI+ME: 1%
insulina en las 8 -Placebo+ME: 0 %
semanas previas,
con Efectos -SI+ME: 10,4%
tratamiento con gastrointestinales -Placebo+ME: 7,4 %
glitazonas o
incretin miméticos Cambio de peso -Disminución de 0,5 kg en ambos
en las 12 respecto al basal en la grupos.
semanas previas, semana 30
con IMC<20
kg/m2 o >43
kg/m2, GPA<135
mg/dl o >270
mg/dl
N=1172 pacientes 2 grupos: Eficacia -Análisis por protocolo -Análisis por protocolo Total: 3 puntos
con DM2, de 18 a Variable principal: (n=793)
78 años, tratados -SI+ME= Cambio en HbA1c -SI+ME: -0,67% El porcentaje de -Aleatorizado: 1
con ME SI 100 mg/día + ME respecto al basal: (IC95%: - 0,75 a -0,59) pacientes excluidos es -Doble ciego: 1
1500mg/día ≥1500 mg/día (n=588) -GLIP+ME: -0,67% 32,3% (379): 86 -Pérdidas: 1
(HbA1c: 5,8-11%, (IC95%: - 0,75 a -0,59) pacientes (15%) en el -Aleat. apropiada: 0
media 7,5) -GLIP+ME= GLIP (5- grupo de SI+ME y 58 - Ciego apropiado: 0
20) mg/día + ME Diferencia SI+ME -0,01% (IC95%: - 0,09 a 0,08) (10%) en el de
Niveles de HbA1c ≥1500 mg/día (n=584) frente a GLIP+ME: GLIP+ME fueron
basales en el excluidos por falta de
Variables eficacia.
11
 COMITÉ DE EVALUACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS DE EUSKADI

de GLIP, al tratamiento grupo SI+ME y secundarias:

con ME en pacientes con GLIP+ME Reducción en niveles -2,52 mg/dl (IC 95%: -6,84 a 1,98 ) Análisis por ITT
DM2 e inadecuado control HbA1c < 8%: de glucosa en ayunas, (n=1135): en todos los
glucémico con ME. 64,0%; 65,5% dif. entre grupos: pacientes que tomaron
HbA1c: ≥ 8 <9%: una dosis del fármaco
Margen de no inferioridad 25,8%; 24,2% % Pacientes con -SI+ME: 63% y tenían una medida
predefinido: 0,3% HbA1c ≥ 9%: Hb<7%: -GLIP+ME: 59% basal y otra posterior.
10,2%; 10,3%
Cambio en HbA1c -Analisis por ITT La dosis media de
Uso de ADO respecto al basal: -SI+ME: -0,51% GLIP fue 10,3 mg/día,
previo al inicio del (IC95%: - 0,60 a -0,43) (sólo el 22% de los
estudio grupo -GLIP+ME: -0,56% pacientes llegaron a
SI+ME y (IC95%: - 0,64 a -0,47) los 20 mg/día). Esto
GLIP+ME puede limitar su
Sin tratamiento: Diferencia SI+ME 0,04% (IC95%: - 0,04 a 0,13) eficacia, pero dosis
4,3%; 4,8% frente a GLIP+ME: mayores pueden
Monoterapia: aumentar el riesgo de
65,6%; 68,0% Seguridad: hipoglucemia que ya
Terapia doble: es alto.
30,1%; 27,2% % EA relacionados -SI+ME: 14,5%
con el tratamiento: -GLIP+ME 30,3% Está en desarrollo una
Criterios de extensión del estudio
exclusión: % Hipoglucemia: -SI+ME: 4,9% - durante 52 semanas
pacientes con GLIP+ME: 32% más.
DM1, pacientes
que hubieran % abandonos por falta -SI+ME: 15% -
utilizado insulina de eficacia GLIP+ME: 10%
en las 8 semanas
previas, deterioro Cambio de peso -SI+ME: -1,5 kg
de la función renal respecto al basal: (IC 95%: -2,0 a –0,9)
no relacionada -GLIP+ME: 1,1 kg
con el uso de ME, (IC 95%: 0,5 a 1,6)
GPA>270 mg/dl.
Diferencia en el peso -2,5 kg (IC95% -3,1 a -2,0) p<0.001
entre ambos grupos:
Scott R et al. EC aleatorizado, N=273 pacientes 3 grupos: Eficacia -Análisis por ITT, Total: 3 puntos
Diabetes Obes multicéntrico, doble ciego con DM2, de 18 a Variable principal: incluyendo todos los
Metab 2008; controlado con placebo. 75 años, tratados -Placebo+ME ≥1500 Cambio en % HbA1c -Placebo+ME= -0.22% pacientes que tomaron -Aleatorizado: 1
10(10): 959-69 con ME (≥ mg/día (n=92) respecto al basal: (IC 95%: -0,36 a -0,08) una dosis del fármaco -Doble ciego: 1
Duración: 18 semanas 1500mg/día) e -SI+ME= -0.73% y tenían una medida -Pérdidas: 1
inadecuado -SI+ME= (IC 95%: -0,87 a -0,60) basal y otra posterior. -Aleat. apropiada: 0
Objetivo: Evaluar eficacia control glucémico SI 100 mg/día + ME -RO+ME= -0.79% -Ciego adecuado: 0
y tolerabilidad de SI en (HbA1c: 7-11%). ≥1500mg/día (n=94) (IC 95%: -0,92 a -0,65) -No existe terapia de
combinación con ME Diferencia frente a rescate
comparada con RO o Distribución de -RO+ME= RO 8 placebo -SI+ME:-0,51%

12
 COMITÉ DE EVALUACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS DE EUSKADI

placebo en pacientes con pacientes: mg/día + ME (IC 95%:-0,70 a -0,32 -No especifica la dosis
DM2 e inadecuado control HbA1c < 8%: ≥1500mg/día (n=87) -RO+ME: -0.57% media de ME.
glucémico (HbA1c 7-11%) 71,1 % (IC 95%: -0,76 a -0,37)
con ME. HbA1c: 8-9%: -Respecto al perfil
18,7 % Diferencia SI+ME 0,06% lipídico, tanto placebo
HbA1c > 9%: frente a RO+ME (IC 95%: -0,14 a 0,25) como SI y RO
10,2 % aumentaron el nivel de
% Pacientes con -Placebo+ME: 38% LDL y colesterol total.
Criterios de Hb<7%: -SI+ME: 55% En el grupo de SI, el
exclusión: -RO+ME: 63% incremento fue menor
pacientes con pero no se considera
DM1, que Seguridad relevante para incluirlo
hubieran utilizado en el análisis de
insulina en las 8 % Abandonos -Placebo+ME: 9,7 % resultados.
semanas previas, -SI+ME: 9,6% .
con deterioro de la -RO+ME: 2,3%
función renal o
con niveles de % Abandonos por EA -Placebo+ME: 0 %
enzimas hepáticas relacionados con el -SI+ME: 1%
doble del valor fármaco -RO+ME:0%
normal, o con un
valor de GPA>270 % EA relacionados -Placebo+ME: 9 %
mg/dl o con con el tratamiento -SI+ME: 11% .
intolerancia o -ROS+ME: 10%
contraindicación al
uso de % Hipoglucemia
tiazolidindionas o -Placebo+ME: 2 %
ME. -SI+ME: 1%
-RO+ME: 1%

% Edema -Placebo+ME: 1 %
-SI+ME: 1%
-RO+ME: 5%

Efectos -Placebo+ME: 9 %
gastrointestinales: -SI+ME: 9%
-RO+ME: 7%

Cambio de peso -Placebo: -0,8 kg

-SI: -0,4 kg
-RO: 1,5 kg

13
 COMITÉ DE EVALUACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS DE EUSKADI

Hermansen K et EC aleatorizado, N=441 pacientes 2 Cohortes y 4 Grupos: Eficacia -Análisis por ITT Total: 4 puntos
al. Diab Obes multicéntrico, doble ciego con DM2, de 18 a Variable principal: (N=425) incluyendo
Metab 2007; 9(5): controlado con placebo. 75 años en • COHORTE SI Reducción en % -SI: -0,45% todos los pacientes -Aleatorizado: 1
733-45. tratamiento con (n=222) HbA1c respecto al (IC 95 % : -0,57 a -0,34) que tomaron una dosis -Doble ciego: 1
Duración: 24 semanas GLIM sola o GLIM valor basal en la -Placebo: 0,28% del fármaco y tenían -Pérdidas: 1
+ME -SI + GLIM+ ME= SI cohorte. (IC 95% : -0,17 a -0,40) una medida basal y -Aleat. apropiada: 1
Objetivo: Evaluar eficacia 100 mg/día + GLIM (4- otra posterior. -Ciego apropiado: 0
y tolerabilidad de la Distribución de 8 mg/día) + ME1500- Diferencia SI frente a -0,74% (IC95:-0,90 a -0,57)
adición de SI al pacientes: 3000mg/día) placebo: Terapia de rescate con
tratamiento con GLIM sola HbA1c < 8%: (n=116) PI si:
o la combinación 35,15 % Diferencia -0,89% (IC 95%: -1,10 a -0,68) GPA>270 mg/dl en las
GLIME+ME en pacientes HbA1c: ≥ 8 < 9%: -SI + GLIM= SI 100 SI+GLIM+ME frente a primeras 6 semanas.
con DM2 e inadecuado 44,80 % mg/día + Glimepirida Placebo+GLIM+ ME: GPA>240 mg/dl de las
control glucémico HbA1c ≥ 9%: (4-8 mg/día) (n=106) semanas 6 a la 12.
20,05 % Variables GPA>200 mg/dl a partir
• COHORTE secundarias: de la semana 12.
Uso de ADO PLACEBO (n=219)
previo al inicio del % pacientes con -Los pacientes con PI
estudio: -Placebo + GLIM+ Hb<7% en la cohorte se consideraban
-Sin tratamiento: ME= GLIM (4-8 SI % -SI: 17,1% pérdidas y se medía la
5,0 % mg/día) + ME 1500- -Placebo: 4,8 % última observación
-Monoterapia: 3000mg/día) % pacientes que p<0,001 recogida antes de
32,4 % (n=113) precisan tratamiento iniciar la terapia de
-Terapia de rescate. -SI: 11,3% rescate.
combinada 62,6 -Placebo + GLIM= -Placebo: 24,7%
% GLIM (4-8 mg/día) -El estudio fue
(n=106) Seguridad diseñado para evaluar
Criterios de la eficacia y seguridad
exclusión: de la adición de SI
pacientes con % abandonos por EA comparado con la
DM1 o que en la cohorte de SI -SI: 2,3% adición de placebo
hubieran utilizado -Placebo: 1,4% para toda la cohorte de
insulina en las 8 % EA relacionados población.
semanas previas, con el fármaco en la
con deterioro de la cohorte de SI -SI: 14,9%
función renal o -Placebo: 6,8%
con intolerancia o % Hipoglucemia en la
contraindicación al cohorte de SI
uso de GLIM, -SI: 12,2%
sulfonilureas, ME EA gastrointestinales -Placebo: 1,8%
o PI. en la cohorte de SI
-SI: 5%
Cambio de peso en la -Placebo: 4,6%

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 COMITÉ DE EVALUACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS DE EUSKADI

cohorte de SI

-SI: 0,8 kg
-Placebo: -0,4 kg
(IC 95%: -0,8 a 0,1)
ADO: antidiabéticos orales. DM1: diabetes mellitus tipo 1, DM2: diabetes mellitus tipo 2, EA: efecto adverso, GPA: glucosa plasmática en ayunas; GLIM: glimepirida, GLIP: glipizida, HbA1c:
hemoglobina glicosilada, ITT: análisis por intención de tratar, ME: metformina, NE: no se especifica el dato en el estudio, NS: no significativo, PI: pioglitazona, RO: rRosiglitazona, SI: sitagliptina,
SI/ME: asociación a dosis fijas de SI y ME.

(*) Rango de puntuación: 0-5. Estudio de baja calidad: puntuación < 3.

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