Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
del Hígado
Autor
Prólogo
Editor
Se denomina colestasis a la obstrucción, parcial o total, del flujo biliar. Este fenómeno puede ocurrir dentro
de los hepatocitos, en los canalículos biliares o en cualquier otra parte de la conducción biliar (intra o
extrahepática). La etiología puede ser muy variada e incluye infecciones, inflamación, cálculos, tumores, uso
de sustancias, malformaciones congénitas, etcétera.
La colestasis intrahepática es causada, comúnmente, por un daño ocasionado en los hepatocitos causados
por virus, endotoxinas, alcohol, enfermades autoinmunes y otras causas similares.
En dichos casos los mecanismos de transporte y la secreción biliar de iones orgánicos e inorgánicos se
encuentran alterados. Los resultados provocan una retención de ácidos biliares, bilirrubina y otras sustancias
que se eliminan normalmente a través de la bilis. A un nivel submicroscópico existe evidencia de cambios
en la membrana celular así como en las estructuras de adhesión y comunicación entre los hepatocitos,
particularmente en las denominadas uniones estrechas. El daño en las membranas en el hepatocito y en
los canalículos biliares provoca que la permeabilidad de la membrana se incremente y que se reduzcan los
gradientes de presión osmótica normales.
Los principales signos clínicos de colestasis son prurito, ictericia, orina oscura y heces de color claro.
La cirrosis biliar primaria (CBP) es una inflamación destructiva, no purulenta, que afecta, predominantemente,
los conductos biliares septales e interlobulares. Conforme progresa la enfermedad la inflamación también
alcanza las regiones periportales. En estadios avanzados se observa fibrosis. Su fase final se caracteriza por
el desarrollo completo de cirrosis en el hígado (figura 1).
Una CBP no tratada provoca complicaciones como la hipertensión portal y la insuficiencia hepática. La muerte
puede ocurrir entre los 5 y 15 años a partir del primer diagnóstico.
La etiología de la CBP no ha sido comprendida del todo, aunque de acuerdo con el estado presente de conocimiento
se ha postulado que podría tratarse de un proceso autoinmune. Esta hipótesis se sustenta en la frecuente asociación
de la CBP con otros desórdenes autoinmunes conocidos como es el caso de la artritis reumatoide.
3
Enfermedades Colestásicas del Hígado
Se han encontrado anticuerpos antimitocondriales (AAM) en más del 90% de los casos analizados.
Estadio I Estadio II
Lesión inflamatoria Granuloma,
con proliferación en inflamación
el conducto biliar, periportal
infiltración
inflamatoria del
área portal.
Estadio III Estadio IV
Proporción Cirrosis con
incrementada del desaparición de
tejido conectivo los conductos
biliares más
pequeños
Figura 1.
Histología de una cirrosis biliar primaria (CBP) (LEUSCHNER 2004)
Los pacientes con CBP presentan un incremento en los niveles de linfocitos T citotóxicos que atacan las
estructuras superficiales en las membranas de las células epiteliales a través del conducto biliar.
Se han sugerido factores bacterianos, virales y genéticos como causas probables de la enfermedad.
Existe también evidencia acerca de la importancia de los factores ambientales. Se ha observado una
mayor incidencia de CBP en zonas industriales comparada con la incidencia en zonas rurales (KAPLAN y
GERSHWIN).
La mayoría de las pacientes con CBP son mujeres. La enfermedad se presenta con mayor frecuencia en personas
entre los 35 y los 60 años de edad y es conocida la predisposición genética. Actualmente la prevalencia de la CBP
se estima entre 5 y 15 individuos afectados por cada 100,000 habitantes. Sin embargo, el número de personas
afectadas por la CBP que no han sido debidamente diagnosticadas es probablemente mucho mayor.
Los pacientes con CBP sufren comúnmente de prurito generalizado. Este puede preceder a la aparición de
ictericia y otros síntomas por meses y hasta por años. Puede, sin embargo, estar ausente en algunos pacientes
así como hay algunos que no desarrollan ictericia. Otros síntomas incluyen cansancio y otras afecciones
inespecíficas del tracto abdominal superior.
Los pacientes con CBP presentan, regularmente, hiperpigmentación característica de la piel. Esto podría
estar asociado con xantelasmas de los párpados y con xantomas. La figura 2 proporciona una visión general
de este y otros síntomas de la CBP.
Los estudios de laboratorio han mostrado que los pacientes con CBP tienen concentraciones incrementadas de algunas
sustancias asociadas con la colestasis, particularmente γ-glutamiltransferasa (γ-GT) y fosfatasa alcalina (FA). En
etapas avanzadas es posible observar también hiperbilirrubinemia. Niveles de bilirrubina por encima de los 6 mg/dl son
considerados como nocivos en el pronóstico. Cuando existe sospecha de CBP es común realizar una determinación de
los títulos de anticuerpos antimitocondria (AAM) pues han sido encontrados siempre en pacientes con CBP. El subgrupo
AAM M2 es específico de la CBP y está dirigido contra un antígeno en la membrana interna de la mitocondria.
4
Enfermedades Colestásicas del Hígado
Hepatoesplenomegalia
PBC
relacionadas
Cansancio Hiperpigmentación
Malestar general
Heces marrón
Figura 2
Síntomas característicos de la cirrosis biliar primaria
La evidencia de un incremento en la fracción M de las Ig (IgM) puede ser de mucha ayuda en el diagnóstico
diferencial. La lipoproteína X (una lipoproteína anómala) se encuentra en 80% de los casos.
Al momento de presentarse la ictericia los pacientes suelen presentar hepatomegalia y, en la mayoría de los
casos, también esplenomegalia.
La figura 3 correlaciona los hallazgos clínicos e histológicos en los estadios I a IV en la cirrosis biliar primaria
(LEUSCHNER 2001).
Figura 3
Diagnóstico de cirrosis biliar primaria (CBP) (colangitis destructiva no purulenta)
*AAT = aspartato aminotransferasa
**TGP = transaminasa glutámico pirúvica
*** AAM = anticuerpos antimitocondrial
El diagnóstico diferencial cuando existe sospecha de CBP debe incluir a la hepatitis autoinmune crónica y a la
colangitis esclerosante primaria (CEP). La diferenciación de estas entidades normalmente es posible basándose en
sus constelaciones de laboratorio típicas.
5
Enfermedades Colestásicas del Hígado
s -UJER
s
A×OS DE EDAD
s 0RURITO
HISTORIA Y s %NFERMEDAD
HALLAZGOS CLÍNICOS
AUTOINMUNE ASOCIADA
s FA y γ-GT
s "ILIRRUBINA
LABORATORIO CIRROSIS
s AAT y TGP
BILIAR
s AAM M2 PRIMARIA
INMUNOSEROLOGÍA s IgM
s 5LTRASONIDO PARA
OTROS
PROCEDIMIENTOS EXCLUIR TUMORES LITOS
DIAGNÓSTICOS s (ISTOLOGÓA HEPÉTICA
Figura 4
Procedimientos diagnósticos para cirrosis biliar primaria
Tratamiento
El tratamiento de la CBP consiste en la administración de AUDC (LEUSCHNER et al. 2005) y algunas medidas
específicas para el alivio del prurito, la osteopenia y la mala absorción. Las recomendaciones alimentarias
incluyen una dieta baja en grasas, suplementos con triglicéridos de cadena media y sustitución de las
vitaminas solubles en grasa.
Cuando todo esto falla los pacientes pueden ser candidatos a un trasplante de hígado que hoy alcanza
índices de sobrevivencia de 5 años en más del 75% de los casos.
La administración de AUDC en la CBP puede proporcionar una mejoría decisiva tanto en la sintomatología
percibida por el paciente como en la progresión de la enfermedad en general. La primera evidencia de la
eficacia del AUDC data de 1987 (POUPON).
1.00
Terapia con AUDC
0.95
Índice de sobrevivencia
0.90
Placebo
0.85 p<0.04
0.80
0.75 Pacientes no
tratados
0.70 (modelo Mayo)
0 1 2 3 4 5 6 7 Años
Figura 5
Ácido ursodeoxicólico (AUDC) en CBP. Índice de sobrevivencia sin recurrir a trasplante. (LINDOR et al. 1996)
Hoy en día el AUDC es considerado como la terapia de elección en el tratamiento de la CBP. Mejora la sintomatología,
los parámetros histológicos y de laboratorio y la expectativa de vida del paciente.
Muchos estudios controlados han mostrado resultados de buenos a muy buenos en la administración del AUDC en
pacientes con CBP en lo que se refiere a la remisión de los síntomas y a los hallazgos histológicos (EISENBURG 2000;
HEATHCOTE et al. 1994; LEUSCHNER et al. 1994; LINDOR et al. 1997; POUPON et al. 1994; POUPON 1999).
6
Enfermedades Colestásicas del Hígado
El AUDC ha demostrado retardar la progresión de la enfermedad en CPB. Para ello se requiere pronta y temprana
administración La necesidad de trasplante hepático puede a menudo aplazarse y los pacientes muestran una
mejoría significativa en las tasas de supervivencia (POUPON et al. 1997, POUPON 1999).
La administración temprana del AUDC se ha asociado con la completa remisión histológica y serológica en
pacientes con CBP en su estadio I (TROMM et al. 2005).
La tabla siguiente resume los resultados terapéuticos más relevantes de la administración del AUDC a pacientes
con CBP (LEUSCHNER 1999).
Si la enfermedad no responde adecuadamente a la monoterapia con AUDC todos aquellos pacientes que no
se encuentren en el estadio de CBP pueden beneficiarse de la combinación del AUDC con un corticoesteroide
como la budesonida y/o un inmunosupresor como la azatioprina (LEUSCHNER 1999; RAUTIAINEN et al.
2005).
La combinación del AUDC con prednisolona puede promover la mejora histológica de los pacientes. Sin
embargo, una osteoporosis preexistente, la cual no es rara en pacientes con CBP, podría verse agravada
(LEUSCHNER et al. 1996).
Estudios recientes han mostrado que la combinación de AUDC y el corticoesteroide de acción tópica
budesonida es bastante promisoria en el tratamiento de pacientes aquejados con CBP en sus estadios I y II.
AUDC con budesonida mejora los parámetros histológicos y de laboratorio sin presentar efectos adversos en
osteoporosis (LEUSCHNER et al. 1999).
El AUDC está recomendado para el tratamiento de la CBP en dosis diaria de 12-16 mg/kg de peso corporal
divididos en tres tomas. Existe evidencia de que dosis mayores se asocian con mejores resultados (VERMA
et al. 1999).
La Colangitis Esclerosante Primaria (CEP) es la inflamación crónica que destruye los conductos biliares intra y
extrahepáticos. Como en la CBP, un proceso autoinmune parece ser de relevancia en la etiología de la CEP.
Mientras que la CBP afecta mayormente a mujeres la CEP tiene una prevalencia dos veces mayor en
hombres. Afecta primordialmente a personas en edades medias y su prevalencia general se estima en
aproximadamente 1-4 de cada 100,000 personas.
La CEP progresa lentamente llegando a alcanzar el estado de cirrosis biliar. Existe una fuerte asociación
entre la CEP y las enfermedades inflamatorias del intestino (80 a 90% de los casos, predominantemente
colitis ulcerosa).
7
Enfermedades Colestásicas del Hígado
• Incremento de los “marcadores” de la colestasis γ-GT y FA así como de leucina aminopeptidasa (LAP)
• Ligero incremento de trasaminasas
• Hiperbilirrubinemia en estado avanzado
Tratamiento
La primera consideración en la CEP es determinar si el AUDC mejora la colestasis del paciente. Los primeros
reportes exitosos datan de 1985 (DAVID et al.).
La CPGE puede eliminar cálculos, colocar endoprótesis y dilatar la estenosis utilizando catéteres de balón. En
casos muy severos la única opción disponible puede ser el trasplante de hígado.
Figura 6
Opciones terapéuticas en la CEP
El uso de AUDC en pacientes con CEP ha sido asociado con el mejoramiento de los parámetros de laboratorio y
también con evidencias histológicas y clínicas (BEUERS et al. 1998; van HOOGSTRATEN et al. 1998; STIEHL et
al. 1994, 1995, 1997, 2000).
Un estudio controlado con placebo ha mostrado que el AUDC, en dosis diaria de 20 mg/kg de peso corporal promovió
la regresión en el estadio de la enfermedad en algunos pacientes (MITCHELL et al. 1997, 1998).
Al igual que el en la CBP, en la CEP es muy importante iniciar el tratamiento con AUDC tan pronto como sea
posible. Es necesaria la administración de por vida.
La hepatitis autoinmune (HAI) es una inflamación del hígado causada y agravada por una reacción inmune
contra los tejidos del propio organismo (formación de autoanticuerpos). Los hallazgos clínicos e histológicos
presentan un patrón que sugieren una hepatitis crónica activa. La serología vírica es, sin embargo, negativa.
La HAI se divide en tres subtipos dependiendo de los anticuerpos presentes. El criterio de selección de cada
subtipo se establece de acuerdo con el tipo de anticuerpo predominante:
El predominio de los anticuerpos microsomales contra hígado y riñón (LKM por sus siglas en inglés) es típico
de la HAI tipo 2; todos los otros casos son considerados tipo 1. La variante positiva a anticuerpos antiantígeno
soluble hepático y antiantígeno hepatopancreático (SLA/LP por sus siglas en inglés) designa formalmente a
la HAI tipo 3 pero está sujeta a controversia y quizá podría ser considerada idéntica a la tipo 1. Se cree que
estas dos últimas clases de anticuerpos poseen la mayor especificidad para la enfermedad.
La aparición comúnmente gradual y la poca especificidad de los síntomas (fatiga, malestar abdominal, ciclos
menstruales irregulares en las mujeres, etc.) dificultan el diagnóstico temprano. Las mujeres son afectadas
cuatro veces más que los hombres.
Síndromes comórbidos
Como ya se ha mencionado, existe comorbilidad entre la hepatitis autoinmune y otras enfermedades autoinmunes.
Dichas entidades se presentan con mayor frecuencia de lo que se había pensado. En un estudio con 130 pacientes
diagnosticados con CBP se identificaron parámetros biológicos, serológicos y patohistológicos que cumplían los
criterios de la hepatitis autoinmune en 12 casos (9.2%, figura 7) (CHAZOUILLERES et al. 1998).
9
Enfermedades Colestásicas del Hígado
La figura 7 presenta los porcentajes de comorbilidad entre diversas características serológicas y morfológicas
en las enfermedades crónicas del hígado (LEUSCHNER 2005).
No está claro aún si esta sobreposición de síndromes representa simplemente otra variante de CBP o si se
trata de un síndrome distinto pues consiste en una mezcla de características patofisiológicas típicas tanto de
la CBP como de la HAI:
• Destrucción y eliminación de los conductos biliares a la par de cambios inflamatorios en las áreas portales
como síntomas de la CBP.
• Necrosis gradual de los hepatocitos y cambios inflamatorios en los lóbulos del hígado como en la HAI.
Una detallada revisión general de la definición, etiología, patogénesis y características clínicas de los
síndromes comórbidos puede ser encontrada en la monografía escrita por LEUSCHNER (2005).
Estas consideraciones pueden ser más de naturaleza académica; más importante aún son las consecuencias
terapéuticas que resultan de dichos hallazgos.
Los pacientes con un síndrome comórbido confirmado (CBP + HAI) deberían recibir AUDC como coadyuvante
a la terapia anteriormente descrita de corticoesteroides y azatioprina.
Los pacientes con CBP que no respondan adecuadamente a la monoterapia con AUDC podrían estar
aquejados de un síndrome comórbido no diagnosticado (CHAZOUILLERES et al. 1998).
Figura 7
Frecuencia de la superposición de características serológicas y morfológicas en las enfermedades hepáticas crónicas (CZAJA
1996)
CER = colangiografía endoscópica retrógrada
CPD = complejo piruvato deshidrogenada
VHC = virus de la hepatitis C
10
Enfermedades Colestásicas del Hígado
Hepatitis viral (B y C)
La hepatitis viral, en sus diversos tipos, es un proceso inflamatorio que afecta al hígado y se caracteriza por una
necrosis de los hepatocitos irregular o difusa. Es causada por alguno de una variedad de virus hepetotrópicos que
incluyen VHA, VHB, VHC, VHD, VHE el virus Epstein-Barr, el citomegalovirus, el virus del herpes simple y otros.
Los casos de hepatitis aguda del tipo A y hasta el E varían mucho en cuanto a su sintomatología, cambios en sus
parámetros de laboratorio, en sus cursos clínicos y en su pronóstico. Dado que venimos analizando el uso del
AUDC limitaremos nuestro análisis a las hepatitis de los tipos B y C.
Los casos leves de hepatitis viral pueden permanecer clínicamente asintomáticos y no mostrar más que un ligero
incremento de los niveles de transaminasa en los estudios de laboratorio. Ictericia y coloración pardusca de la
orina acompañados de prurito indican un grado más severo de colestasis. Aproximadamente la mitad de los
pacientes experimentan una fase ictérica.
La hepatitis B es causada por el virus de la hepatitis B (VHB), un virus con ADN hepatotrópico (hepadnavirus).
La enfermedad deviene crónica entre 10 y 15% de los pacientes. En neonatos infectados este promedio es
desproporcionadamente alto (90%). Se considera crónica a la hepatitis cuando ha durado seis meses o más.
El monitoreo histopatológico de la progresión de la enfermedad facilita la diferenciación entre las formas crónica
persistente y crónica agresiva. Hoy en día, la mayor parte de los pacientes con hepatitis crónica logra sobrevivir
durante varios años. La expectativa de vida general de los pacientes está limitada, sin embargo, el excesivo
desarrollo de tejido fibroso en el hígado comúnmente desemboca en cirrosis. Existe, por lo tanto, una estrecha
relación entre las hepatitis B y C crónicas y el desarrollo de carcinoma hepatocelular primario.
La hepatitis C es causada por el virus de la hepatitis C (VHC). Se vuelve crónica en una proporción comparativamente
elevada de pacientes (80%). El desarrollo de cirrosis es por lo mismo más frecuentemente observado.
Las hepatitis agudas B y C normalmente reciben un tratamiento sintomático. Debido a su alto índice de progresión
hacia la cronicidad la hepatitis C aguda es considerada con mayor frecuencia para ser objeto de una terapia
antiviral (WIEGAND et al. 2004).
El uso de interferón alfa (IFN-α, interferón pegilado) ha sido relacionado con mejoras significativas en algunos
pacientes con infección de hepatitis B y C. El espectro de opciones terapéuticas se ha ampliado después de la
aprobación gubernamental de varios agentes antivirales. La lamivudina y la ribavirina han mostrado ser útiles en
el tratamiento de las hepatitis B y C respectivamente.
Los primeros reportes del uso de AUDC en el tratamiento de la hepatitis B aguda fueron publicados en 1988
(HOMANN et al.). Un estudio posterior, doble ciego y controlado con placebo mostró que el AUDC previene la
transición de la fase aguda a la forma crónica de la hepatitis B (GALSKY et al. 1999).
Resultados similares fueron registrados en otro estudio con respecto al tratamiento de pacientes con hepatitis
crónica activa y estasis biliar (ATTILI et. al. 1994)
En pacientes infectados con hepatitis C, la terapia estándar consiste de IFN, interferón pegilado (PEG-IFN por sus siglas
en inglés) combinados con ribavirina. El tratamiento es eficaz, sin embargo, sólo en un número reducido de pacientes.
Otros estudios han demostrado que el AUDC ejerce una influencia positiva adicional en el tratamiento de la
hepatitis C (BOUCHER et al. 1995; FABBRI et al. 2000; POUPON et al. 2000). En el grupo de pacientes que
recibieron AUDC de manera concomitante a IFN, y que siguieron tomándolo una vez completada la terapia con
11
Enfermedades Colestásicas del Hígado
interferón, los marcadores séricos permanecieron en niveles más favorables que aquellos pacientes que habían
recibido IFN como monoterapia.
El diagnóstico de la enfermedad hepática inducida por alcohol se hace, rutinariamente, tanto en el hospital
como de manera ambulatoria, a partir de la historia clínica del paciente, pruebas de laboratorio y ultrasonido. El
diagnóstico puede ser confirmado por un patólogo.
En épocas pasadas no eran infrecuentes las sorpresas que impactaban negativamente la relación entre el
médico y su paciente. Se daba frecuentemente el caso en el cual el patólogo, basado en los siguientes tres
criterios, creía justificado el hacer un diagnóstico de daño tóxico al parénquima hepático inducido por alcohol:
Estos hallazgos histológicos confirman el diagnóstico de hepatitis inducida por el alcohol aun cuando la ausencia
del abuso de alcohol ha sido plenamente establecida a partir del historial del paciente.
Los resultados de un estudio publicado en EU sugieren que 1.85 millones de estadounidenses obesos sufren
de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y que aproximadamente 250 mil de ellos probablemente tengan
fibrosis o cirrosis (CHARLTON 2001).
La presencia simultánea de obesidad preexistente y de diabetes mellitus tipo 2 en 90% de los pacientes con
EHNA es importante en la etiología. El grado de esteatosis hepática y la extensión de las lesiones es directamente
proporcional a la obesidad de los pacientes. Cerca de 20% de los obesos mórbidos desarrollan EHNA.
Condiciones similares se presentan en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Una alta proporción de
pacientes aquejados de EHNA son diabéticos (25-75%). La cirrosis hepática se desarrolla cuatro veces
más frecuentemente en pacientes diabéticos que en no diabéticos y en muchos casos esto puede ser
confidencialmente interpretado como EHNA.
Otros grupos de pacientes con altas frecuencias de esteatosis, pero sin historia de abuso de alcohol, incluyen
a aquellos que han utilizado glucocorticoides, estrógenos sintéticos o tamoxifeno por periodos prolongados así
como pacientes obesos formalmente mórbidos que han sido sometidos a derivación mesenterial quirúrgica.
Así, la afectación del hígado con esteatohepatitis puede ser subsecuente a cirugías gastrointestinales, a diverticulosis
en el intestino delgado con sobrepoblación bacteriana y en pacientes que reciben alimentación completamente
parenteral (DANCYGIER 1997).
Se ha postulado que el desarrollo de EHNA puede ser explicado por la existencia simultánea de los siguientes
dos defectos (SANYAL et al. 2001):
1. Resistencia a la insulina
Se asocia con la lipólisis incrementada, con el transporte de ácidos grasos libres al hígado y con el de la
betaoxidación hepática de ácidos grasos. Ello provoca estrés oxidativa.
Tratamiento
Existe evidencia de que la EHNA puede ser tratada eficazmente con AUDC. Un estudio piloto reciente, en 24
pacientes, con administración oral de AUDC por un año (13-15 mg/kg de peso corporal) dio como resultado una
reducción significativa de los marcadores hepáticos por día, patológicamente elevados. Quedó documentado
que no se trató de un ajuste meramente cosmético de los niveles de transaminasas por la disminución de la
esteatosis comprobada por medio de un examen histológico (HOLOMAN et al. 2000; LAURIN et al. 1996).
El alcohol es la droga más comúnmente utilizada en todo el mundo. Es, asimismo, la causa más común de la
enfermedad hepática crónica. La cantidad máxima de alcohol tolerado varía entre sexos. En la mujer esta cantidad es
de aproximadamente 20 g de alcohol al día; en el hombre la magnitud es significativamente mayor con 60 g al día.
El consumo crónico de alcohol por arriba de estos límites provoca esteatosis hepática en aproximadamente
90% de los individuos. Al final, podrían desarrollar complicaciones como hígado graso o cirrosis alcohólica.
La figura 8 resume los diferentes mecanismos tóxicos e inmunológicos que contribuyen en la patogénesis de
la hepatitis inducida por el alcohol.
Alcohol/acetaldehido
cambios radicales
mitocondria microtúbulos
inmunológicos libres
Histopatológicamente se observan hepatocitos casi reventando de grasa. También se pueden ver incrustaciones
citoplasmáticas características llamadas cuerpos de Mallory. Se cree que estos cambios patológicos son
resultado del estrés oxidativo (figura 9).
No existe un tratamiento específico para la hepatitis inducida por alcohol. La prescripción más importante
es la abstinencia absoluta. Adicionalmente pueden subsanarse las deficiencias nutricionales con una
suplementación adecuada.
La administración de AUDC tanto en la hepatitis inducida por el alcohol como en la cirrosis proporciona una
mejora en diversos marcadores hepáticos como son γ-GT, TGP y la bilirrubina (PLEVRIS et al. 1991, 2000).
Es probable que el AUDC atempere los efectos hepatotóxicos del alcohol en los hepatocitos (NEUMAN et al.
1998).
Figura 9
Hallazgos histológicos en la hepatitis inducida por el alcohol (TESCHKE 1998)
De particular interés resultan los efectos del AUDC en los marcadores para fibrosis en hepatitis inducida por
alcohol. En un estudio con 50 pacientes el AUDC mostró que ejerce una influencia positiva en dos marcadores
de la fibrosis (PIIIP y ácido hialurónico) (STENNER et al. 2000). Pacientes con hepatitis inducida por alcohol
recibieron AUDC en dosis diaria de 10-15 mg/kg de peso corporal o placebo por un periodo de seis meses. Se
observó una mejoría en los niveles séricos de las enzimas hepáticas: γ-GT, TGP, PIIIP y ácido hialurónico.
La colestasis del embarazo es un desorden poco común con una prevalencia de 1 por cada 1,000-10,000
embarazadas. En un estudio sueco (GLANTZ et al. 2005) se diagnosticó colestasis en 1.5% de las embarazadas.
La colestasis intrahepática del embarazo ocurre normalmente durante el tercer trimestre del embarazo (70%)
y, con menor frecuencia, durante el primero o segundo trimestres (30%). Normalmente remite después del
parto, pero suele ser recurrente en los embarazos subsiguientes. La incidencia de la colestasis intrahepática
14
Enfermedades Colestásicas del Hígado
del embarazo suele ser más alta en determinadas familias. En aproximadamente 50% de estas mujeres el
uso de anticonceptivos orales se asocia con prurito y otros síntomas de colestasis.
La etiología y la patogénesis de la colestasis intrahepática del embarazo no han sido dilucidadas del todo.
Una explicación probable es que se trata de una anormalidad del metabolismo de estrógenos y progesterona
genéticamente determinada.
Aunque, con excepción del prurito, los efectos en la mujer embarazada no son serios, existe un incremento
en el índice de desarrollo de alteraciones en el feto y también un índice incrementado de cesáreas antes de
la semana 38 de gestación. En el feto el pronóstico se limita a un incremento en el índice de abortos y de la
mortalidad perinatal (10%). El índice de parto prematuro se ubica en un rango de 12 a 36%.
Los estudios que proponen un tratamiento con colestiramina han demostrado una eficacia moderada en lo
que respecta a la reducción del prurito. También se ha observado un empeoramiento en las pacientes con
deficiencia de vitamina K.
KONDRACKIENE et al. (2005), en una comparación indirecta entre la colestiramina y el ácido ursodeoxicólico
(AUDC), se confirmó la superioridad de éste último. Las pacientes tratadas con AUDC reportaron mejoría en
el prurito, tuvieron un parto más cercano a la fecha calculada y sus niveles séricos de AAT, TGP y de ácidos
biliares fueron significativamente menores. Mientras que las pacientes que recibieron tratamiento con el
AUDC no reportaron ningún efecto adverso, 29% de las pacientes tratadas con colestiramina reportaron
efectos adversos como náuseas, vómito y diarrea.
GLANTZ et al. (2005) reportaron la superioridad del AUDC (1 g/día) comparado con dexametasona (12 mg/
día). Sólo el grupo tratado con AUDC tuvo una respuesta de mejoría en el prurito y una disminución significativa
de los ácidos biliares séricos. Cuando el padecimiento fue severo y con niveles séricos de ácidos biliares
superiores a 40 μM se obtuvo solamente un efecto moderado en el índice de complicaciones fetales.
Por el contrario, MAZZELLA et al. (2001) mostraron que un incremento en la dosis de 1.5 a 2.0 g al día
resulta en una mejora significativa de todos los efectos terapéuticos. De una importancia decisiva es que el
AUDC disminuye la toxicidad tanto para el neonato como para el feto, por lo menos en el segundo y tercer
trimestres.
Entre las madres y niños estudiados no hubo óbitos y los neonatos tenían un peso apropiado a sus respectivas
edades gestacionales. Por el momento, no obstante, el uso del AUDC podría estar restringido al segundo y
tercer trimestres del embarazo (BACQ 1999; PALMA et al. 1997).
Desde el intestino, los agentes farmacológicos solubles en agua llegan al hígado a través de la vena porta.
Desde ahí son eliminados en la bilis a través del duodeno, en la orina a través de los riñones o a través de
ambos.
Los fármacos solubles en grasa deben ser convertidos primero en sus metabolitos solubles en agua en los
hepatocitos antes de poder ser excretados en la bilis o, a través de los riñones, en la orina (figura 10).
15
Enfermedades Colestásicas del Hígado
riñón
riñón
vena
venaporta
porta
bilis
bilis
duodeno
duodeno
intestino
intestinodelgado
delgado uretra
Figura 10
Fármacos: reabsorción, biotransformación, excreción (TESCHKE 1998)
En el cuerpo humano el hígado tiene un papel muy importante en la biotransformación de los agentes farmacológicos.
Es también el sitio donde más se presentan los efectos adversos de los fármacos. Esto es debido en gran medida a
las altas concentraciones de esos agentes en la corriente portal.
Se ha estimado que existen entre 500 y 1,000 fármacos potencialmente hepatotóxicos en el mercado farmacéutico
alemán. Cada uno de esos medicamentos puede producir varios tipos de daño en el hígado, aunque esto ocurre
raramente.
Aproximadamente 15-25% de los casos de falla hepática fulminante son consecuencia de efectos hepatotóxicos. La
mortalidad por daño severo o agudo inducido por fármacos es alta, con un rango entre 10 y 50%.
El cuadro clínico en casos de hepatotoxicidad inducida por fármacos puede, en algunos casos, mimetizarse con
los síntomas de otras enfermedades del hígado. De este modo, los cambios inespecíficos, los signos de necrosis o
la cirrosis pueden ser observados tan frecuentemente como la falla hepática fulminante (como las causadas por el
paracetamol).
No obstante, en la mayoría de los casos los pacientes se presentan con un cuadro clínico e histológico de colestasis
o de intoxicación hepática.
La figura 11 resume la patogénesis de la hepatitis y la colestasis causadas por fármacos potencialmente hepatotóxicos
(TESCHKE 1998).
La prioridad en los casos de sospecha de colestasis inducida por fármacos es la inmediata suspensión del medicamento
en cuestión. Excepto para la intoxicación con paracetamol no existe una terapia específica. Para la intoxicación con
paracetamol se administra acetilcisteína por la vía intravenosa. Este agente captura los radicales tóxicos e inhibe la
disminución del propio antioxidante del organismo: el glutatión. Además de esto, sirve también como sustrato para la
síntesis del glutatión. Este tripéptido forma parte de un sistema redox que ayuda en la desintoxicación por metabolitos
del paracetamol y, de manera particular, previene el daño a las membranas causado por la oxidación lipídica.
16
Enfermedades Colestásicas del Hígado
Fármaco
colestasis
Figura 11
Daños al hígado inducidos por fármacos: patogénesis de hepatitis y colestasis
(TESCHKE 1998)
En aquellas instancias en las que los fármacos o sus metabolitos actúan como antígenos el uso de
glucocorticoesteroides puede ser eficaz. En algunos casos el trasplante de hígado puede salvar la vida del
paciente con falla hepática aguda.
En los años recientes se ha incrementado la evidencia de los efectos positivos del AUDC en la terapia contra la
colestasis inducida por fármacos. Existe el reporte de caso de un instructor físico con colestasis severa y falla renal
producto de un abuso de esteroides anabólicos (HABSCHEID et al. 1999). La administración de AUDC (250 mg
b.i.d.) mejoró las condiciones clínicas del paciente. Inicialmente, los parámetros patológicos del laboratorio también
experimentaron mejoría.
La fibrosis quística (FQ) es un desorden metabólico, autosomal recesivo, que puede ser caracterizado como un mal
funcionamiento generalizado de las glándulas exócrinas. Es uno de los desórdenes metabólicos más comunes.
La producción anormal y la viscosidad incrementada de las secreciones de las glándulas mucosas en el tracto
bronquial y gastrointestinal pueden provocar serias alteraciones en el funcionamiento de varios órganos. En el hígado
esto incluye, además de colestasis, daños serios a los hepatocitos que puede degenerar en fibrosis y cirrosis.
Los pacientes pediátricos (SCHER et al. 1997) con FQ pueden verse beneficiados con la terapia de AUDC en
dosis altas (20-40 mg/kg de peso corporal al día) (VAN DE MEEBGER et al. 1997) antes de que se presenten las
primeras manifestaciones hepáticas. La terapia con AUDC no sólo se asocia con la mejoría clínica y bioquímica de
los pacientes, sino con la reducción de la inflamación y con la remisión de la histología hepática anormal (COLOMBO
et al. 1996; LINDBLAD et al. 1998). Lo más importante es iniciar lo más tempranamente posible la terapia con AUDC
(SPRAY et al. 1998). También se ha observado que el tratamiento con AUDC tiene un efecto positivo en el estatus
nutricional de los pacientes (LEPAGE et al. 1997; REICHEN et al. 1991; THOMAS et al. 1995). Hoy en día se
reconoce el papel del AUDC y se le acepta como terapia en el mejoramiento del flujo biliar en pacientes con FQ y
para beneficiar el funcionamiento del páncreas.
17
Enfermedades Colestásicas del Hígado
Los diferentes tipos de enfermedades colestásicas en niños pueden clasificarse como sigue (BALISTRERI
1996):
No existe tratamiento específico para estos diversos tipos de enfermedades colestásicas en niños. Esto
enfatiza la importancia del uso temprano del AUDC, en dosis lo suficientemente altas, en la mayoría de
estas enfermedades. A pesar de que el tratamiento no tiene efecto sobre las causas de la enfermedad y no
detiene su progresión en todos los casos sí tiene efectos positivos en varios de sus síntomas más severos,
como en la comúnmente insoportable comezón. El AUDC aun en dosis altas (por arriba de los 45 mg/kg de
peso corporal al día) es notablemente bien tolerado por los infantes, incluyendo pacientes neonatos e incluso
prematuros.
El Síndrome de Alagille se caracteriza por hipoplasia de los ductos biliares, estenosis de la arteria pulmonar,
dismorfia facial y otros desórdenes.
El AUDC mejora tanto los parámetros clínicos como los bioquímicos. En la mayoría de los pacientes mejora
el prurito severo y la hipercolesterolemia. Un diagnóstico temprano y la implantación inmediata de la terapia
son importantes. La dosis puede ser suficientemente alta (más de 45 mg/kg de peso corporal al día en dos
tomas) prescrita a largo plazo (BALISTRERI 1996).
La colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP) siempre se asocia con daño hepático progresivo.
Estas alteraciones congénitas del transporte de los ácidos biliares (tipo I: Enfermedad de Byler; tipo 2
Síndrome de Bayler) o de los fosfolípidos (tipo III) generalmente se manifiestan dentro de los primeros seis
meses de vida y se caracterizan por ictericia, hepatomegalia y un pronóstico pobre. La γ-GT es normal en los
tipos I y II pero elevada en el tipo III.
Puede recomendarse el intento de tratar la CIFP tipo III con AUDC. Un estudio piloto con 27 pacientes
mostró que el AUDC a una dosis inicial de 15 mg/kg de peso corporal promueve la remisión del prurito en los
pacientes. En el caso de cuatro pacientes fue necesario un incremento de la dosis para obtener un efecto
terapéutico (BALISTRERI 1997; KARDOFF et al. 1996).
18
Enfermedades Colestásicas del Hígado
Además de la mejora en los síntomas clínicos, también hubo mejoras en la función hepática. Es importante
destacar que hay un rápido descenso de glutamato dehidrogenasa, enzima mitocondrial utilizada como
marcador de necrosis de células del hígado. También hay reducciones en los niveles de γ-GT como un
parámetro enzimático de colestasis. También las transaminasas AAT y GTP muestran significativas tendencias
a la baja (BALISTRERI 1996, KARDOFF et al. 1996).
Las muy raras alteraciones congénitas en la síntesis de ácidos biliares conducen también a un cuadro
de colestasis intrahepática familiar y progresiva (véase más arriba). Esta enfermedad, que se manifiesta en
los primeros seis meses de vida se caracteriza por colestasis, hepatomegalia, prurito severo, retardo en el
crecimiento y deficiencia de vitaminas liposolubles (BALISTRERI 1999).
Estos pacientes responden regularmente a la terapia con ácidos biliares experimentando mejoría en los
síntomas de la colestasis.
La ausencia de uno o más conductos biliares resulta en una estasis biliar intrahepática. Su eliminación
integral sólo es posible mediante cirugía y puede significar la diferencia entre vida y muerte. En otros casos
la institución inmediata de terapia a largo plazo con AUDC es útil para el crecimiento y ganancia de peso
en la mayoría de los infantes. El prurito y el daño hepático se reducen (BALISTRERI 1999; KARDOFF et al.
1996).
La fibrosis quística (FQ o mucoviscidosis) es uno de los desórdenes metabólicos congénitos más comunes.
Además de la perturbación en la producción y el incremento de la viscosidad de las secreciones de las
glándulas mucosas en el tracto bronquial se observan complicaciones hepatobiliares. Ya han sido mencionados
los efectos favorables del AUDC en este tipo de pacientes (página 61). La administración de AUDC se asocia
con mejoría de los parámetros bioquímicos y con la resolución de los cambios morfológicos visibles en la
histología del hígado (COLOMBO et al. 1996; LINDBLAD et al. 1998) si se inicia, inmediatamente después
del diagnóstico, tratamiento con dosis altas de AUDC (20-40 mg/kg de peso corporal al día), comienza a
utilizarse.
El AUDC puede ofrecer también grandes ventajas para neonatos con pesos corporales extremadamente bajos
o a infantes prematuros que reciben alimentación exclusivamente parenteral. Una de las complicaciones de
la alimentación parenteral es precisamente la colestasis, que puede mejorarse con un tratamiento basado en
AUDC.
19
Enfermedades Colestásicas del Hígado
Referencias
David, R. et al.:
Die Wirkung der Ursodeoxycholsäure bei chronischen Lebererkrankungen.
Eine Pilotstudie.
Z. Gastroenterol. 23: 420, 1985
Beuers, U. et al.:
Therapie der autoimmunen Hepatitis, primär biliären Zirrhose und
primär sklerosierenden Cholangitis.
Konsensus der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten.
Leuschner, U.: Z. Gastroenterol. 35: 1041-1049, 1997
Primär biliäre Leberkrankheiten – PBC und PSC.
(Powerpoint-Präsentation) Beuers, U. et al.:
Herausgeber: Falk Foundation e. V., 2004 Ursodeoxycholic acid in cholestasis: potential mechanisms of action and therapeutic applica-
tions.
Kaplan, M.M., Gershwin, M.E.: Hepatology 28: 1449-1453, 1998
Primary biliary cirrhosis.
N. Engl. J. Med. 353: 1261–1273, 2005 Stiehl, A. et al.:
Effect of ursodeoxycholic acid on liver and bile duct disease in primary sclerosing cholangitis.
Leuschner, U.: A 3-year pilot study with a placebo-controlled study period.
Primär-biliäre Zirrhose, primär-sklerosierende Cholangitis und „Vanishing-bile-duct“-Syndrom. J. Hepatol. 20: 57-64, 1994
In: Caspary, W. F., Leuschner, U., Zeuzem, S. (Hrsg.):
Therapie von Leber- und Gallekrankheiten. Stiehl, A. et al.:
Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 63-78, 2001 Biliary secretion of bile acids and lipids in primary sclerosing cholangitis.
Influence of cholestasis and effect of ursodeoxycholic acid treatment.
Leuschner, U.:
J. Hepatol. 23: 283-289, 1995
Overlapsyndrome. Atypische Manifestationen der Autoimmunhepatitis.
Herausgeber: Dr. Falk Pharma GmbH, 2005
Stiehl, A. et al.:
Poupon, R.: Efficacy of ursodeoxycholic acid treatment and endoscopic dilatation of major duct
Is ursodeoxycholic acid an effective treatment for primary biliary cirrhosis? stenoses in primary sclerosing cholangitis. An 8-year prospective study.
Lancet: 1: 834-836, 1987 J. Hepatol. 26: 560-566, 1997
Lindor, K.D. et al.:
Stiehl, A. et al.:
Effects of ursodeoxycholic acid on survival in patients with primary biliary cirrhosis.
Primary sclerosing cholangitis.
Gastroenterology 110: 1515-1518, 1996
Can. J. Gastroenterol. 14: 311-315, 2000
Eisenburg, J.:
Ursodesoxycholsäure-Dauertherapie bei primär biliärer Zirrhose. Mitchell, S. et al:
DBI Bayr. Internist 20: 167-174, 2000 Review article: the management of primary sclerosing cholangitis.
Aliment. Pharmacol. Ther. 11: 33-43, 1997
Heathcote, E.J. et al.:
The Canadian multicenter double-blind randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid in Mitchell, S.A. et al.:
primary biliary cirrhosis. The management of primary sclerosing cholangitis.
Hepatology 19: 1149-1156, 1994 Clin. Liver Dis. 2: 353-372, 1998
Spray, C. et al.:
Bauditz, J. et al.:
Does ursodeoxycholic acid improve histological changes in liver disease in cystic fibrosis?
Non-alcohol induced steatohepatitis in non-obese patients:
J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 26: 584, Abstr. 194, 1998
Treatment with ursodeoxycholic acid (Letter to the editor).
Am. J. Gastroenterol. 99: 959-960, 2004
Lepage, G. et al.:
Ursodeoxycholic acid improves the hepatic metabolism of essential fatty acids and retinol
Holomán, J. et al.: in children with cystic fibrosis.
Non-alcoholic steatohepatitis: Effect of short-term therapy with ursodeoxycholic acid. Falk- J. Pediatr. 130: 52-58, 1997
Symposium No. 121, October 14 – 15, 2000 Den Haag (Netherlands)
Poster Abstract No 32 Reichen, J. et al.:
Effect of long-term ursodeoxycholate on liver function, nutritional state, and serum bile acid
Laurin, J. et al.: in cystic fibrosis with long-standing cholestasis.
Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcoholic-induced -steatohepatitis: In: Paumgartner, G., Stiehl, A., Gerok, W. (eds.)
A pilot-study. Bile Acids as Therapeutic Agents from Basic Science to Clinical Practice.
Hepatology 23: 1464-1467, 1996 Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London, 335-343, 1991
Teschke, R.: Thomas, P.S. et al.:
Dia-Serie: Toxische Lebererkrankungen durch Alkohol, Arzneimittel, gewerbliche Malabsorption of vitamin E in cystic fibrosis improved after ursodeoxycholic acid.
und natürliche Toxine. Lancet 346: 1230-1231, 1995
Herausgeber: Falk Foundation e.V., 1998
Bernard, O.:
Plevris, J.N. et al.: Cholestatic childhood liver diseases.
Ursodeoxycholic acid in the treatment of alcoholic liver disease. Acta Gastroenterol. Belg. 62: 295-299, 1999
Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 3: 653-656, 1991
Balistreri, W.F.:
Plevris, J.N. et al.: Ursodeoxycholic acid in the treatment of paediatric liver disease.
Ursodeoxycholic acid in the treatment of alcoholic liver disease. In: Fromm, H., Leuschner, U. (eds.): Bile Acids – Cholestasis – Gallstones.
In: Northfield, T. C., Ahmed, H. A., Jazrawi, R. P., Zentler-Munro, P. L. (eds.): Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London, 327-342, 1996
Bile Acids in Hepatobiliary Disease.
Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London, 147-152, 2000 Balistreri, W.F.:
Bile acid therapy in pediatric hepatobiliary disease: The role of ursodeoxycholic acid.
Neuman, M.G. et al.: J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 24: 573-589, 1997
Role of cytokines in ethanol-induced cytotoxicity in vitro in Hep G 2 cells.
Gastroenterology 115: 157-166, 1998 Kardorff, R. et al.:
Langfristige Ursodeoxycholsäurebehandlung cholestatischer Lebererkrankungen
Stenner, J.M.C. et al.: des Kindesalters – klinische und biochemische Effekte.
Fibrosis markers and ursodeoxycholic acid. Klin. Pädiatr. 208: 118-122, 1996
In: Northfield, T. C., Ahmed, H. A., Jazrawi, R. P., Zentler-Munro, P. L. (eds.):
Bile Acids in Hepatobiliary Disease. Balistreri, W.F.:
Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London, 153-158, 2000 Inborn errors of bile acid biosynthesis and transport. Novel forms of metabolic liver disease.
Gastroenterol. Clin. North America 28: 145-172, 1999
Glantz, A. et al.:
Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial comparing
dexamethasone and ursodeoxycholic acid.
Hepatology 42: 1399–1405, 2005
Kondrackiene, J. et al.:
Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid versus cholestyramine in intrahepatic
cholestasis of pregnancy.
Gastroenterology 129: 894–901, 2005
Mazzella, G. et al.:
Ursodeoxycholic acid administration in patients with cholestasis of pregnancy:
Effects of primary bile acids in babies and mothers.
Hepatology 33: 504–508, 2001
Bacq, Y.:
Intrahepatic cholestasis of pregnancy.
Clin. Liver Dis. 3: 1-13, 1999
Palma, J. et al.:
Ursodeoxycholic acid in the treatment of cholestasis of pregnancy:
A randomized, double-blind study controlled with placebo.
J. Hepatol. 27: 1022-1028, 1997
Habscheid, W. et al.:
Schwere Cholestase mit Nierenversagen durch Anabolika bei einem Bodybuilder.
Dtsch. Med. Wochenschr. 124: 1029-1032, 1999
Scher, H. et al.:
Ursodeoxycholic acid improves cholestasis in infants with cystic fibrosis.
Ann. Pharmacother. 31: 1003-1005, 1997
21
Enfermedades Colestásicas del Hígado
22