SÍSTESIS DE LA FENITOÍNA.

Sharon Ossa Caballero (1780081); Anderson Rubio Cleves (1831576)

Departamento de Química, Universidad del Valle.
Fecha de Realización:26 marzo 2021
Fecha de Entrega:3 abril 2021

Resumen.

Se sintetizó fenitoína a partir de urea y benzilo, finalmente se obtuvo un rendimiento del 41.75% y con un punto de fusión
de 296.4 – 298.6 °C, así se concluye que la reacción es de rendimiento bueno y además brinda productos de una alta pureza.

Palabras clave: fenitoína, medicamento antiepiléptico.

Datos y Cálculos Espectros del producto sintetizado.

Tabla 1. Datos de los reactivos utilizados para la síntesis de

fenitoína.
Masa del Benzilo (g) ± 0.4980
0.0001 g
Masa de la Urea (g) ± 0.3042
0.0001 g
Masa molecular del 210.23
Benzilo (g/mol)
Masa molecular de la 60.06
Urea (g/mol)

𝑮𝒓𝒂𝒎𝒐𝒔 𝒅𝒆 𝑭𝒆𝒏𝒊𝒕𝒐í𝒏𝒂 𝒕𝒆ó𝒓𝒊𝒄𝒐𝒔 =

1𝑚𝑜𝑙 𝐵𝑒𝑛𝑧𝑖𝑙𝑜
0.4980 𝑔 𝐵𝑒𝑛𝑧𝑖𝑙𝑜 ∗ ∗ Figura 1. Espectro IR de la fenitoína.
210.23 𝑔 𝐵𝑒𝑛𝑧𝑖𝑙𝑜
1 𝑚𝑜𝑙 𝐹𝑒𝑛𝑖𝑡𝑜í𝑛𝑎 252.27 𝑔 𝐹𝑒𝑛𝑖𝑡𝑜í𝑛𝑎
= 0.5976 g fenitoína
1 𝑚𝑜𝑙 𝐵𝑒𝑛𝑧𝑖𝑙𝑜 1 𝑚𝑜𝑙 𝐹𝑒𝑛𝑖𝑡𝑜í𝑛𝑎 RMN-1H (400 MHz, CDCl3)9.02 (s, 1H), 8.50 (s,
0.2495𝑔 𝑎𝑐𝑒𝑡𝑎𝑛𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎
𝑹𝒆𝒏𝒅𝒊𝒎𝒊𝒆𝒏𝒕𝒐 = ∗ 100 1H), 7,37 (m, 10H).
0.5976𝑔 𝑎𝑐𝑒𝑡𝑎𝑛𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎
= 41.75%

Resultados obtenidos en la síntesis de la fenitoína.

Tabla 2. Resultados del producto obtenido en la síntesis de

la fenitoína.
Masa de la Fenitoína 0.2495 g
Punto de fusión 296.4 – 298.6 °C
Rendimiento 41.75 %

Figura 3. Espectro RMN-1H de la fenitoína.

RMN-13C (100 MHz, CDCl3) 174.9, 156.4, 139.6,

Figura 2. Figura del producto secundario
128.4, 127.8, 127.5, 70.8.
(difenilacetilendiureína).

1

Figura 4. Espectro RMN-13C de la fenitoína.
Resultados y discusión
La fenitoína es un medicamento antiepiléptico, pertenece
al grupo de bloqueadores de los canales de sodio de
activación repetitiva, descubierto en 1908 por Heinrich
Biltz, pero no encontraron uso de ella hasta 1938 que los
científicos H. Houston Merrit y Tracy Putnam
descubrieron su utilidad a la hora de controlar estados
convulsivos. Los medicamentos anticonvulsivos han sido
utilizados desde 1857 donde se introdujo el primer
medicamento, el bromuro de potasio. A partir de ahí, se
empezaron a sintetizar otros medicamentos como el
fenobarbital, éste es un barbitúrico, el cual es derivado del
ácido barbitúrico, éste tipo de fármacos sirven como
sedantes, anestésicos y anticonvulsivos, entre otros
usos.[1]
Figura 5. Estructura de la fenitoína.
En la sintesis se empleó la urea y un compuesto
dicarbonílico, en este caso el benzilo en medio básico para
producir la fenitoína. El primer paso de la reacción es la
formación del nucleófilo a partir de la desprotonación de
la urea donde el ion hidroxilo desprotona a uno de los
hidrógenos que se encuentran unidos al nitrógeno, la
formación de esta especie se ve favorecida por la
conformación del híbrido de resonancia que deslocaliza la
carga negativa en la molécula, donde el par de electrones
que quedó despues de la desprotonación se ubica sobre el
átomo de nitrógeno o sobre el átomo de oxígeno debido a
su alta electronegatividad atrae el par de electrones hacia
él quedando con una carga parcial negativa. En este paso,
existe un re arreglo de cargas negativas dentro de la
estructura intermediaria, principalmente se encuentra la
reorganización de la carga negativa del oxígeno unido
inicialmente al grupo carbonilo, lo que genera una
trasposición o migración del grupo fenilo hacia el carbono
donde esta enlazado el otro grupo fenilo. Durante este
paso de la reacción (estado de transición) se obtiene un
aducto que permite migrar el grupo fenilo con su par de
electrones, hacia el carbono electropositivo donde está
unido al nitrógeno. Esto se puede considerar como una
reacción de adición de un carbanión intramolecular a un
carbono electropositivo. Luego, de la formación del
nucleófilo, éste ataca el carbono carbonilo del benzilo que
es deficiente en electrones. El ataque deja al carbono con
hibridación sp3 y el par de electrones se desplaza hacia el
átomo de oxígeno, quedando cargado negativamente. La
urea por ser una amida primaria al adicionarse a un grupo
carbonilo mediante una adición nucleofílica, se deshidrata
para formar una imina. Donde la especie negativa que se
formó se protona, quedando un grupo hidroxilo que sale
como agua mediante un cambio rápido de un amídico que
estabiliza la molécula. [2]
El compuesto obtenido es soluble en medio básico, se
procedió a filtrar inmediatamente después del reflujo para
eliminar el producto secundario difenilacetilendiureína
figura 2, que en medio básico es sólido, con la intención
de obtener un producto más puro. Con la adición de ácido
se favorece el reordenamiento con el desplazamiento 1,2
de los grupos fenilo para la obtención de la especie que
estabiliza la molécula.[3]
Figura 6. Mecanismo de la síntesis de fenitoína.
El punto de fusión del compuesto final fue el intervalo de
296.4 – 298.6 °C en el cual se encuentra el valor reportado
en la literatura que es 295-297.7,[4] obteniendo así un
compuesto altamente puro con poca cantidad de
impurezas que pueden afectar el punto de fusión. El
porcentaje de rendimiento fue de 41.75% es relativamente
bajo.
En el espectro de IR de la fenitoína se logra observar la
señal en la posición 3194.12 cm-1 de la banda de tensión
2
de vibración del N-H, la banda de vibración de tensión del
C=O en 1714.72 cm-1, las dos señales de las bandas de
vibración de deformación del compuesto aromático mono
sustituido en 744.52 y 656.30 cm-1. Este espectro nos
ayuda a identificar que si tiene los compuestos de la
molécula sintetizada, sin embargo, no nos puede afirmar
que si sea la molécula esperada y no su producto
secundario, ya que este también daría las señales en los
mismos rangos. En el espectro de RMN-1H de la
fenitoína, observamos una señal que integra para 10
protones en 7.37 ppm es claro que esta señal es de los H
de los fenilos, la siguiente señal en 8.50 ppm es del protón
de la amida, la señal en 9.02 ppm es asignado al protón de
la amina que está entre el carbonilo y el carbono portador
de los fenilos; este absorbe a campo mucho más bajo
debido al desplazamiento químico que ocasionan los
grupos sustituyentes de los carbonos vecinos 9.02 ppm.
En el espectro de RMN-13C encontramos los
desplazamientos de las señales para los carbonos de los
fenilos en 127.9 ppm, la señal de desplazamiento químico
del carbono del carbonilo que hasta al lado de las dos
aminas en 174.9 que está a campo más bajo que el carbono
del carbonilo que sólo tiene una amina que está a 156.4
ppm debido a que está rodeado por menor densidad
electrónica lo que hace que este a campo más alto, la señal
a 139.6 ppm es del carbono que tiene los fenilos. Con los
espectros de RMN se puede observar con más claridad que
el compuesto final si es el esperado ya que podemos intuir
el entorno electrónico y determinar los grupos funcionales
próximos, que son diferentes al del producto secundario.[5]
Respuesta de las preguntas
1. El pKa de la fenitoína es 8.3. ¿Si se determina el
peso equivalente de este compuesto por
titulación con NaOH será más aconsejable usar
agua–acetona como disolvente?
La fenitoína no es un ácido muy fuerte por lo cual
el solvente utilizado no puede ser 100% agua ya
que esta competiría con la fenitoína en la
reacción de ácido-base por lo tal se debe utilizar
una mezcla de solventes, en este caso utilizar
acetona sería más efectivo ya que esta tiene un
pKa=19 (referencia) haciendo más efectiva la
reacción entre el hidróxido de sodio y la
fenitoína, sin esta generar algún error en la
determinación.[6]
Conclusiones
 Para la síntesis de la fenitoína con urea y benzilo,
se debe tener en cuenta que el medio en que se
realiza la reacción y el solvente a utilizar sea de
alta basicidad. Ya que, de esta manera se puede
asegurar la obtención del producto deseado y no
el subproducto.
 El punto de fusión y los espectros de IR y RMN,
permite constatar que el producto obtenido es
fenitoína, ya que nos da una observación más
clara de la pureza del producto y de la ubicación
y densidad electrónica de la estructura.
 El porcentaje de rendimiento evidencia que la
ruta sintética para la obtención de fenitoína no es
muy buena, por lo cual se concluye que esta ruta
sintética no brinda rendimientos favorables, pero
si obtiene un compuesto con alto grado de
pureza.
Referencias
[1] Diccionario de Medicina Océano Mosby. Océano. P.
402.
[2] Francis A. Carey. Química orgánica. University of
Virginia. Sexta edición. Pg. 330-359.
[3] Insuasty, B; Ramirez, A. Prácticas de Química
Orgánica en pequeña escala, Universidad del Valle,
Facultad de ciencias Naturales y Exactas, Departamento
de Química, pg. 140.
[4] Shriner, Fuson, Curtin, Identificación sistemática de
compuestos organicos, 1ra ed. Ed. Limusa Noruega
Editores. Méxio, 2005.
[5] Insuasty B, Zuluaga, F. Análisis Orgánico Clásico y
Espectral, Universidad del Valle, Facultad de ciencias
Naturales y Exactas, Departamento de Química, pp.162-
165.
[6] McMurry, J. “Química Organica” 7ta ed. Cengage
Learning, Mexico, D.F., 2008, pp 50-54.