Lectura 3 Benzodiacepinas

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Capítulo 5
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http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.79879
Resumen
Las benzodiazepinas son fármacos de uso generalizado para diversas indicaciones. Este estudio aporta, por otro lado,
una visión global de la familia partiendo de su descubrimiento fortuito, la síntesis de sus derivados, su mecanismo de
acción ampliamente conocido en la actualidad, el
clasificación real según la estructura química y las propiedades farmacocinéticas,
y sus usos e indicaciones, los tradicionales y los nuevos. Por otro lado, el estudio se centra principalmente en los
problemas de las benzodiacepinas, la dependencia y la tolerancia, muchas veces provocados por el mal uso del paciente,
prescripciones incorrectas o tratamientos prolongados. Se propone un programa de abstinencia que incluya los factores o
criterios importantes para el éxito, con una reducción lenta y gradual de estos fármacos, evitando recaídas o efectos
adversos graves.
efectos. Se tienen en cuenta nuevas líneas de investigación relacionadas con las benzodiacepinas, que no solo incluyen los
nuevos usos terapéuticos sino también los efectos adversos a corto y largo plazo.
término. También se analizan los nuevos descubrimientos sobre los fármacos no benzodiazepínicos debido a la estrecha
relación que tienen con las benzodiazepinas.
Palabras clave: benzodiazepinas, programa de abstinencia, fármacos no benzodiazepínicos,

actividades biológicas, efectos secundarios
1. Descubrimiento e historia
Muchas de las drogas que habían representado un gran avance en muchos enfoques terapéuticos no eran el resultado de
un diseño racional sino una consecuencia de observaciones casuales, descubrimientos fortuitos o serendipia. En ese
entonces, un diseño racional no garantizaba la salida porque el conocimiento de los sistemas biológicos no era claro ni
completo. Eso sucedió a principios del siglo pasado, y muchas de las drogas que se utilizan hoy en día provienen de este
tipo de
© 2016 El autor (es). Licenciatario InTech. Este capítulo se distribuye bajo los términos de la Licencia de atribución de Creative Commons
© 2018 El autor (es). Licenciatario IntechOpen. Este capítulo se distribuye bajo los términos de la Licencia de atribución de Creative Commons
(http://creativecommons.org/licenses/by/3.0), que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que el
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trabajo original se cite correctamente.
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64 Química medicinal
descubrimiento, de la curiosidad de muchos investigadores que decidieron estudiar la razón por la que no estaban logrando sus
objetivos.
El descubrimiento comienza con el químico Leo Sternbach y su grupo de investigación, trabajando en el

Laboratorios Hoffmann-La Roche en Nutley, Nueva Jersey. Estaban tratando de encontrar una nueva tranquilidad
Izadores, pero debido al conocimiento limitado de los procesos que ocurren en el cerebro, estaban tomando
un enfoque empírico: buscar una nueva clase de fármacos guiada puramente por modificaciones en la síntesis química
conocida [1]. En 1957, identificaron por casualidad la primera benzodiazepina
(BZD), clordiazepóxido, mientras estudiaban la actividad de óxido de quinazolina. Vieron que el compuesto obtenido no
era una quinazolina. norte 3- óxido pero una benzodiazepina- norte 4- óxido. Con una investigación posterior, el propio
Sternbach logró explicar lo sucedido [2].
En 1960, Hoffmann-La Roche introdujo el clordiazepóxido en tratamiento clínico bajo el

marca Librium®, y buscó modificaciones moleculares para mejorar su actividad. Por el
En el momento de su introducción, se consideró que una explicación del mecanismo de acción de las BZD podría ser realmente útil
para comprender la base de la ansiedad. Diazepam Valium®) siguió en 1963, que fue considerado durante mucho tiempo como
cabeza de familia.
Una mejora importante fue la ausencia de depresión respiratoria, un problema de seguridad que tenían con los barbitúricos
[3].
Los profesionales médicos aceptaron las benzodiazepinas con entusiasmo al principio, aumentando su
popularidad y demanda de los pacientes. Las BZD se recetaron con frecuencia y a menudo a largo plazo para diversas afecciones.
Pronto se convirtieron en la familia farmacológica por excelencia en el tratamiento de los trastornos de ansiedad y así iniciar “la saga
de las benzodiazepinas” [4].
Los investigadores tardaron 15 años en asociar las benzodiazepinas y su efecto con su complejo receptor de alta
afinidad como mecanismo de acción. Lo hicieron en 1977, y fue el
importante punto de inflexión en la investigación [2].
1.1. Benzodiazepinas (BZD)
Las benzodiazepinas son una clase estructural de compuestos que se utilizan como hipnóticos, ansiolíticos, anticonvulsivos y
relajantes musculares. Su estructura química central está formada por la fusión de un anillo de benceno y un anillo de diazepina ( Figura
1). Los diferentes compuestos tienen un lado diferente
grupos unidos a esta estructura central en la posición 1, 2, 5 o 7. Los diferentes grupos laterales afectan la unión de la
molécula al receptor GABA y, por lo tanto, pueden modular las propiedades farmacológicas, la potencia del efecto y
A las condiciones farmacocinéticas (duración de
el efecto, distribución, etc.).
Las BZD han demostrado ser excelentes fármacos por las conocidas propiedades farmacológicas que presentan, como se muestra en Tabla
1.
En los seres humanos, también se reconoce que las benzodiazepinas tienen efectos amnésicos anterógrados, siempre que
ing amnesia para eventos que ocurren después de la administración del fármaco [6]. Otro uso importante que tienen es en
el síndrome de abstinencia de alcohol (AWS). Generalmente se considera que no proporcionan analgesia.
1,4-benzodiazepinas y nuevos derivados: descripción, análisis y síntesis orgánica 65
Figura 1. Estructura BZD.
Acción Usos clínicos
Ansiolítico Ansiedad y pánico / fobias, abstinencia de alcohol
Hipnótico Insomnio
Relajante muscular Espasmos musculares, espasticidad causada por patologías del SNC Ataques causados por
Anticonvulsivo intoxicaciones por drogas, algunas formas de epilepsia
Amnésico Medicación intraoperatoria o preoperatoria
Tabla 1. Principales acciones y usos de las BZD [5].
Es importante señalar que la variación de la dosis modifica los efectos: una BZD hipnótica administrada en dosis bajas produce
efectos de alivio de la ansiedad, mientras que una BZD comercializada como
el fármaco contra la ansiedad en dosis más altas induce el sueño.
1.2. Mecanismo de acción
Para comprender su mecanismo de acción, es necesario conocer la fisiología y función

de El gama- neurotransmisor del ácido aminobutírico (GABA). Son neurotransmisores en el sistema nervioso central
(SNC) que incrementan o disminuyen la excitabilidad de las neuronas y así regulan la actividad cerebral. GABA
funciona como el principal neurotransmisor inhibidor y
Las BZD potencian esa función.
El receptor GABAA es un complejo de proteínas ubicado en las sinapsis de las neuronas. Pertenece a una familia de receptores
asociados a canales iónicos, formada por combinaciones de subunidades proteicas con alta selectividad por ion cloruro (Cl -). Conducen
iones de cloruro a través de la célula neuronal.
membranas. El receptor está formado por cinco subunidades dispuestas alrededor del cloruro central:
dos alfas, dos betas y una gamma. También hay múltiples isoformas de cada subunidad: seis
subtipos alfa α otu s,),6 ycuatro

, 2, 3, 4,5 puede contras 1 es 2, t ),
beta ( β tres gamma ( γ), y un delta δ). Estos recep-
3,4 de diferentes mixtur 1, mi 2, s 3 de diferentes clases de polipéptidos
Los tors son heterogéneos 1 mi
(alfa, beta, gamma, etc.)
Hay dos sitios de unión de GABA en el receptor y un solo sitio de unión para las BZD
que se encuentra en el emparejamiento (interfase) entre un α subunidad y una β subunidad Figura 2).
La unión de una BZD a su sitio de unión causa un incremento de la afinidad de GABA por sí misma no altera la unión de
sitio de unión. Actúan como un modulador alostérico positivo: la unión de la BZD al receptor
GABA, pero aumenta la conducción total de iones cloruro a través del
membrana celular neuronal. Este incremento de iones de cloruro conduce a una hiperpolarización de la neurona y, como resultado, a
una disminución de la actividad neuronal [8].
La ventaja de las BZD frente a otros fármacos que actúan en el mismo receptor y
La disminución de la actividad de las neuronas es que las BZD son los únicos fármacos que dan a GABA más afinidad que proporcionan
por su receptor y actúa como modulador alostérico. Por la misma razón, las BZD no pueden
una activación más alta que el propio GABA, y esto es lo que explica la elevada terapia
índice de tic (relación dosis tóxica / terapéutica) superior al de los barbitúricos.
Este último grupo, los barbitúricos, en dosis bajas ayuda a mantener el canal de cloro abierto por
actuando en el GABA. Sin embargo, en dosis elevadas abren directamente el canal de cloruro, que
puede provocar toxicidad.
1.3. Receptores específicos de BZD
El receptor BZD se ha clasificado en diferentes tipos, según α isoformas de subunidades y efectos clínicos relacionados
con cada tipo [8, 9]. Además, cada BZD tiene una afinidad diferente por
ReceptorAGABA y sus subunidades:
• El receptor BZ contiene el α Isoforma de 1 subunidad, que representa aproximadamente el 60%

1 Receptores ABA. Este receptor está altamente concentrado en la corteza, el tálamo y
de la G
cerebelo, un A y es responsable de los efectos sedantes y la amnesia anterógrada, lo que explica este efecto secundario
frecuente en la mayoría de las BZD.
• El receptor 2BZ contiene el α isoforma, y la BZ contiene la α isoforma.3 Aunque el BZ es un receptor generalizado, se

cree que aquellos ubicados en la médula2 espinal y el motor 3
neu 2responsables
son Los rones median en gran
del efecto medida 3el efecto miorrelajante, como el receptor BZ, y los que se encuentran en el sistema límbico
ansiolítico.
Los diferentes efectos de las BZD se explican por su interacción y unión con los diferentes receptores (la isoforma, la
afinidad de la unión y la ubicación del receptor en el SNC). Según esto, se deben esperar todos los efectos para
aquellas BZD que interactúan indiscriminadamente
con todos los receptores. Otros, no benzodiacepinas o medicamentos Z, por ejemplo, solo interactúan con
un tipo de receptor (BZ1 en este caso) por lo que se van a utilizar con más especificidad.
1.4. Estructura química y relación estructura-actividad (SAR)
Como se presentó anteriormente, las BZD tienen una estructura cíclica que incluye un ciclo de benceno ( benzo) más un heterociclo
donde dos átomos son nitrógeno ( - diaza-) normalmente en 1 y 4 posiciones pero que
Figura 2. El receptor GABA. A

A
la izquierda, vista lateral completa del receptor: las subunidades y el canal de iones cloruro, con los sitios de unión de las BZD. A la
derecha, una vista superior del receptor, que ilustra la combinación más común de α, β, y γ subunidades [7].
también puede estar en 1,5 o 2,3. Normalmente las benzodiazepinas utilizadas en clínica son 1,4-dinitrogenadas
sistemas.
Al analizar la estructura, podemos ver las sustituciones en las diferentes posiciones y el

consecuencias que tienen sobre la actividad:
• Sustitución en la posición 1: ↑ Actividad por alquilación (profármaco). Ejemplo: diazepam
• Sustitución en la posición 2: átomo electronegativo
(O o N) derivado de carboxilo • primera generación de BZD. Aunque también puede ser no

sustituido. Ejemplo: medazepam
• Sustitución en la posición 3: Si no es sustituida o tiene un - OH: ↑ polaridad • glucuronidación • eliminación más rápida.
Ejemplo: lorazepam
• Anillo de benceno en la posición 5: óptimo para la actividad.
• Sustituido en orto por Cl, F: ↑ actividad (grupo atrayente de electrones). Ejemplo: flurazepam
(F) y clonazepam Cl).
• Reemplazado por otro ciclo. Ejemplo: ciclohexenilo (tetrazepam).
• Sustitución en la posición 7: Establecer la potencia.
Posición favorable para ↑ actividad, especialmente por un grupo atrayente de electrones: CF> NO> 3 2
Br> Cl> OCH> R. 3
• NO: Acción
2
hipnótica.
Ejemplo: clonazepam, nitrazepam y lormetazepam.
• X: Acción ansiolítica. Ejemplo: lorazepam y alprazolam.
Cualquier sustitución en las otras posiciones (6, 8 y 9) puede disminuir la actividad. Hay otros que se fusionan con un
anillo de triazol o imidazol y, por lo tanto, producen triazolobenzodiazepinas
o imidazolobenzodiazepina o diazolobenzodiazepinas), respectivamente [10]. Desde el punto de vista de la estructura
química, las BZD se pueden dividir en tres grupos ( Figuras 3 y 4).
1.5. Farmacocinética y farmacodinámica
Algunas de las propiedades farmacocinéticas cambian en función de los grupos laterales (R) de cada BZD. Eso será determinante
a la hora de prescribirlos. Normalmente esta familia de medicamentos la toman
administración oral debido a su buena absorción. La administración intravenosa presenta una distribución rápida al cerebro y
al sistema nervioso central, pero está reservada para emergencias como convulsiones agudas.
Las BZD y sus metabolitos por kilo se n con albúmina). Estos se acumulan
distribuyen ampliamente en áreas ricas en lípidos.
Figura 3. Numeración compuesta.
Figura 4. Estructura general de varias BZD: (A) 5-Aril-1,4-benzodiazepina; (B) midazolam, una diazolobenzodiazepina;
y C) triazolam, una triazolobenzodiazepina [11].
como el sistema nervioso central y el tejido adiposo. Es importante mencionar que el factor principal para predecir el riesgo de amnesia es
la solubilidad en lípidos: cuanto mayor es la solubilidad en lípidos, mayor es el riesgo de amnesia. Las BZD con alta solubilidad en lípidos
tienen tasas de absorción más altas y un inicio más rápido
de efectos clínicos que las BZD con baja solubilidad en lípidos [8]. La mayoría de las BZD son metabolizadas por
enzimas del citocromo P450 (fase I) por oxidación, hidroxilación o desalquilación y después conjugadas con glucurónido
o sulfato (fase II). Al final, la orina los excreta casi por completo.
Algunas BZD producen metabolitos activos durante el proceso, ya que se administran en forma de profármaco. Esto supone
una consideración importante a la hora de prescribir estos agentes. Por ejemplo, diazepam, una BZD de acción prolongada,
produce los metabolitos activos oxazepam, desmetildi-
azepam, y temazepam. Existe una clasificación de las BZD en base a su tiempo de vida media para
eliminación, una estimación del tiempo necesario para reducir a la mitad la concentración del fármaco en el plasma. Después de 5-7 h
después de la administración, el fármaco se elimina del organismo [8].
Estas razones previas deben tenerse en cuenta al administrar BZD en ancianos y en pacientes con enfermedades hepáticas
preexistentes: los metabolitos aumentan aún más la duración de la acción del fármaco, que también puede tener variaciones en
la vida media de eliminación.
2. Clasificación de BZD
Las BZD se clasifican en términos de su vida media de eliminación en de acción corta, acción intermedia,
o de acción prolongada ( Figura 5):
• De acción corta. Vida media de eliminación <5 h ( midazolam y triazolam). Utilizado principalmente como hipnótico
por su rápido inicio del sueño. Tienen pocos efectos residuales y pueden causar insomnio de rebote.
cuando hay trastornos, así como problemas de amnesia y dependencia.
• De acción intermedia. Vida media de eliminación 5-24 h, normalmente se utilizan para fines de ansiedad.
poses. Puede tener efectos residuales al día siguiente si se usa como hipnótico (alprazolam, lorazepam,
lormetazepam).
• Actuacion larga. Vida media de eliminación> 24 h, llegando a 100 h en diazepam. Presentan riesgo de acumulación,
especialmente en ancianos o pacientes con enfermedades del metabolismo (diazepam, clorazepato).
Se ha sintetizado una gran cantidad de BZD a lo largo de los años, pero solo unas pocas han mostrado
eficacia mejorada y se utilizan realmente en clínica. En la actualidad, aproximadamente 35 benzodiazepinas
Existen derivados, 21 de los cuales han sido aprobados internacionalmente por uso clínico [7].
2.1. Abuso y dependencia: presentación del problema
Las BZD se convirtieron en uno de los medicamentos recetados con más frecuencia en el mundo alrededor de la década de 1970, a pesar de que el abuso y la
dependencia potenciales se detectaron rápidamente. Como resultado de muchas preocupaciones sobre el uso indebido, las BZD se incluyeron en la lista de
medicamentos restringidos de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 1975. No fue hasta la década de 1980 que la dependencia que ocurría
con estos medicamentos se redujo.
después de varios ensayos clínicos y de muchas declaraciones provenientes no solo de pacientes sino
también de los médicos. A pesar de las recomendaciones de un tratamiento de no más de 4 semanas, muchos de
Figura 5. Ejemplos de 1,4-benzodiazepinas.
continuaron recetándolos durante meses o incluso años. Su uso disminuyó gradualmente después de mediados de la década de 1980 como
resultado de la creciente información y preocupaciones, y también con el descubrimiento de
otros medicamentos contra la ansiedad como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), que demostraron ser más
seguros y eficaces que las BZD. De hecho, el uso total de BZD aumentó desde 1999
hasta 2014, principalmente debido al aumento de usuarios inapropiados a largo plazo [12].
Los abusadores intencionales de BZD suelen tener otros problemas de abuso de sustancias. Las benzodiazepinas suelen ser una droga
secundaria de abuso, que se utiliza principalmente para aumentar la "euforia" recibida de
otra droga o para compensar los efectos adversos de otras drogas. Se originaron pocos casos de adicción
del uso legítimo de benzodiazepinas. El 31 de agosto de 2016, la FDA emitió un comunicado de seguridad de los medicamentos
sobre riesgos graves, incluida la muerte, cuando los medicamentos opioides para el dolor o la tos se combinan con
benzodiazepinas. El anuncio de seguridad advirtió que “los profesionales de la salud deben limitar la prescripción de analgésicos
opioides con benzodiazepinas ... solo a pacientes para quienes las opciones de tratamiento alternativo son inadecuadas” [13].
La dependencia farmacológica derivada de una BZD, que normalmente se manifiesta en síntomas de abstinencia cuando se
interrumpe repentinamente el tratamiento, puede ocurrir incluso por un uso legítimo. Esta respuesta, causada por la acción constante
del fármaco después de un tiempo prolongado, puede evitarse, por ejemplo, con una reducción gradual de la dosis y / o un cambio de
medicación [14].
2.2. Efectos adversos
En general, las BZD son fármacos bien tolerados si el uso y la administración son correctos. El toxico
El perfil lógico de las BZD es similar entre compuestos, aunque la frecuencia y la gravedad de las reacciones pueden ser
diferentes. En la mayoría de los casos, las reacciones adversas son una prolongación de la acción farmacológica que afecta al
SNC.
• Frecuentes: somnolencia (la mitad de los pacientes la experimenta durante los primeros días de tratamiento), sedación, ataxia
(especialmente en ancianos), fatiga y amnesia anterógrada (dificultad para
recordar hechos recientes)
• Ocasionalmente: mareos, dolor de cabeza, depresión, confusión y disfasia.
• Excepcionalmente: acometidas o urticaria, prurito y alteraciones visuales y / o auditivas

También pueden producir problemas en las actuaciones psicomotoras (conducción, descoordinación, algunos
veces que provocan caídas). Existe suficiente evidencia de estudios epidemiológicos y experimentales.
establecer una fuerte conexión causal entre las benzodiazepinas y también el uso de drogas Z con accidentes
automovilísticos, caídas y fracturas como consecuencia de un deterioro psicomotor [15]. Además, teniendo en cuenta sus
propiedades farmacológicas, las benzodiazepinas pueden causar
hipotonía y dificultades respiratorias, especialmente en pacientes que presentan una deficiencia respiratoria. La intensidad de los
efectos depende de las dosis y es peor en pacientes con alteración hepática.

ciones y en los ancianos. Los cambios fisiológicos del envejecimiento en el hígado provocan un aclaramiento prolongado de los
fármacos: al disminuir el metabolismo, aumenta la semivida de eliminación. Las BZD se eliminan lentamente del cuerpo, por lo que
dosis repetidas durante un período prolongado pueden provocar
acumulación significativa en tejidos grasos. Por tanto, algunos síntomas de sobremedicación (alteración
pensamiento, desorientación, confusión, dificultad para hablar) pueden aparecer con el tiempo [8].
Los efectos secundarios de las BZD aumentan cuando se combinan con otras drogas como barbitúricos, alcohol, narcóticos o
tranquilizantes. Las BZD potencian los efectos sedantes de los opioides y son los
combinación más común en consumidores de múltiples drogas, junto con el alcohol [6]. El riesgo de muerte por depresión del
sistema nervioso o respiratorio por sobredosis de BZD es apenas inexistente, pero si
están involucrados con otros agentes que se sabe que causan depresiones respiratorias y del SNC, especialmente
alcohol u opioides, el riesgo de daño aumenta sustancialmente.
En los últimos años, ha surgido literatura biomédica que plantea un vínculo tentativo entre la exposición a benzodiazepinas y / o
medicamentos Z con resultados adversos como exacerbación de enfermedades respiratorias, infecciones, demencia, pancreatitis y
cáncer. Persiste la duda en la comunidad biomédica con respecto a esta acusación de seguridad relativamente nueva contra estos
medicamentos por parte de investigadores farmacoepidemiológicos.
Con base en los criterios de Hill para la causalidad, se indica una lista de las posibles asociaciones de resultados adversos en Tabla 2.
Tráfico Caídas Demencia Infecciones Pancreatitis Respiratorio Cáncer

accidentes llevando a empeoramiento
fracturas
Consistencia + + ± ± ± - ±
Fuerza + + + ± + ± ±
Temporalidad + + - + - - -
Especificidad - - - - - - -
Dosis-respuesta + + ± - ± - ±
Coherencia + + ± ± - ± -
Experimental + + - ± - ± -
evidencia
Analogía + + - - ± + -
+ criterios cumplidos, ± criterios cumplidos parcialmente o discutibles de cualquier manera, - criterios no cumplidos.
Tabla 2. Criterios para las reacciones adversas al fármaco BZD / Z [16].

Hay una falta de evidencia para probar la causalidad entre las drogas BZD y Z para cualquiera de estas condiciones.
ciones debido a evidencia insuficiente y contradictoria tanto epidemiológica como experimental

estudios, a excepción de la caída que provocó fracturas, que ya se ha demostrado [15]. De todos modos, hay motivos para
asociarlos: hay estudios clínicos que están en proceso de verificarlo o que se proponen para futuras investigaciones sobre
el tema.
3. Síntesis de benzodiazepinas
El primer BZD, fundado por casualidad, fue clordiazepóxido, y su síntesis comenzó después de la síntesis de la quinazolina-N-óxido
3 como se indica en Esquema 1. A partir de la 2-aminobenzofenona, se puede generar la síntesis de BZD como se indica a
continuación:
La 2-aminobenzofenona se trata con hidroxilamina para obtener la oxima. 1. La oxima puede existir en forma de dos
estereoisómeros Z y MI, el estereoisómero mi siendo el más estable debido a problemas estéricos. La reacción de este
compuesto con cloruro de cloroacetilo da el clo-
roacetamida, que por tratamiento con NaOH conduce a la benzodiazepina encontrada NORTE- óxido 5.
La reacción de ciclación intramolecular procede a través del átomo de nitrógeno de la oxima. La resultante NORTE- La función del óxido
se puede reducir mediante el tratamiento con PCl. 3
B s
o gramo
I D
Esquema 1. Síntesis de [1, 4] -benzodiazepinas [2].

considerado un derivado de 1,4-benzodiazepina-N 4- óxido (9). Se produjo una reacción de adición en el carbono C-2 de la
quinazolina, con un reordenamiento del anillo de 6 átomos (quinazolina) a un anillo de 7 átomos (benzodiazepina) como
consecuencia ( Esquema 2).
La reacción fue generalizada para otras aminas primarias, pero ninguno de los nuevos productos obtenidos fue mejor que clordiazepóxido después
de todo. Más tarde descubrieron que NORTE- el grupo de óxido no era esencial
Por lo tanto, ampliamente
usado
Esquema
Esquema 3. Metabolismo y síntesis de diazepam [ 2].

Esquema
Esquema 5. Síntesis de midazolam [ 18].
En la primera línea del esquema anterior, podemos ver cómo diazepam está formado por el metabolismo de
clordiazepóxido 9) (Esquema 3). El primer paso es una desaminación oxidativa y luego la reducción de
NORTE- óxido 10 con PCl siguiendo
3
con NORTE- alquilación mediante CH I / base,
3
que introduce el grupo ametilo por
sustitución nucleofílica, obteniendo el metabolito diazepam.
Esquema 3 muestra también una síntesis alternativa para diazepam de cetona 12, comenzando con una ciclación de la cetoanilina
correspondiente con 2-aminoacetato de metilo. Luego, con CH-I / base nuevamente, la introducción de un grupo metilo
3
en el
nitrógeno de la amida conduce a diazepam.
Sin embargo, d iazepam tiene otra síntesis alternativa ( Esquema 4). Comenzando con la 2-amino5-clorobenzofenona 12
y reaccionando con NH OH, obtenemos la oxima 7. Luego, al reaccionar
2
con ClCOCH NH, este grupo se introduce
mediante la adición del grupo amino al carbonilo,
listo para la n 2 ext s 2 teps: una ciclación por deshidratación con NaHSO y la introducción
3
de un
grupo metilo para obtener el diazepam 11).
El último esquema es la síntesis de midazolam, como ejemplo de un diazolobenzodiazepina.
Midazolam se puede preparar a partir de 4-cloroacetanilida ( 15) por tratamiento con cloruro de 2-fluorobenzoílo. La cetona
obtenida dieciséis se trata con 3-nitro-2-propanamina para obtener la benzodiazepina intermedia 17. A continuación, el
derivado nitro 17 se reduce y se agrega ortoformiato de etilo para obtener el sistema tricíclico 18. Finalmente, la oxidación de 18
con DDQ (2,3-dicloro-
5,6-dicianobenzoquinona) conduce a midazolam Esquema 5).
4. Usos tradicionales y nuevos descubrimientos
Cuando los científicos de investigación pudieron finalmente dar una explicación del mecanismo de acción para comprender
A pesar de los resultados que estaban obteniendo con las BZD, se produjo un gran avance, no solo en el conocimiento de la ansiedad sino
también en otros fenómenos centrales como los problemas de sueño o las convulsiones.
Un avance importante fue el de los barbitúricos. El abuso de barbitúricos, tanto recetados como ilícitos, alcanzó su punto máximo en la década de
1970, pero a finales de la década de 1980, los barbitúricos habían sido reemplazados en gran medida por benzodiazepinas para el tratamiento de la
ansiedad y el insomnio debido a problemas de seguridad [19]. BZD
demostró ser eficaz para los mismos fines pero con un índice terapéutico superior y menor riesgo de causar depresión
respiratoria, el principal efecto adverso grave que
clasifica una droga peligrosa con usos restringidos.
Generalmente, se puede considerar que todas las BZD que se utilizan realmente en clínica son ansiolíticas en dosis bajas e
hipnóticas en dosis altas. Las propiedades farmacocinéticas son las que diferencian a cada compuesto y las que definen su
uso. Además, todos los tratamientos con BZD deben
ser de corto plazo debido a su probabilidad de causar problemas de tolerancia y dependencia.
4.1. Ansiolíticos
En aquel entonces, la explicación del mecanismo de acción de las BZD suponía un importante descubrimiento en el conocimiento
de la ansiedad, cuya base biológica no estaba del todo clara.
Las BZD deben verse como un tratamiento sintomático para esta condición, para facilitar la adaptación de los pacientes.
tación o reacción a una situación difícil en su vida diaria, pero no como una ansiedad de primera elección
tratamiento. El tratamiento de la ansiedad debe ser una combinación personalizada de medicamentos y psicoterapia durante el período de
tiempo que el paciente lo necesite, y las BZD solo deben usarse en momentos esporádicos.
Actualmente existen otros fármacos como primera opción para el tratamiento de la ansiedad que no presentan ningún problema de uso a largo
plazo y que muestran buenos resultados (ISRS o IRSN). De todos modos, las BZD son
indicado en varias ansiedades para el manejo a corto plazo de la ansiedad. También se pueden utilizar como
un complemento en el tratamiento de los trastornos de pánico (EP), los trastornos de ansiedad generalizada (TAG) y los trastornos de ansiedad social
(SAD) como complementos de los ISRS para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo
trastorno o como complemento de los antipsicóticos para el tratamiento de la manía aguda o la agitación [8, 20].
Las BZD que se utilizan para aliviar la ansiedad son las que tienen vidas medias largas, que se convierten en otros metabolitos activos que
también tienen vidas medias largas. De acuerdo con esto, logramos una continuidad
altas concentraciones de fármaco y, por tanto, una acción y efectos de larga duración. Algunos de estos
las drogas son alprazolam, bromazepam, oxazepam, clorazepato, diazepam, y lorazepam.
Es importante señalar que incluso si los diferentes compuestos pertenecen a la misma familia y se usan para los mismos
objetivos, tienen diferentes potencias y las dosis pueden variar notablemente entre compuestos. Por ejemplo, el
alprazolam se presenta en dosis de 0,25, 0,5, 1 y 2 mg; a
La dosis de 0,5 mg de alprazolam equivale a 10 mg de diazepam. Eso puede llevar a errores de administración si hay
un cambio entre estas dos BZD, por ejemplo.
4.2. Hipnóticos
La calidad de una droga hipnótica no se juzga solo por el sueño, sino también por el estado del sujeto en
despertar y durante el día, somnolencia o no, sobre la posibilidad de efectos adversos, etc. BZDs
se utilizan con fines hipnóticos porque aumentan el tiempo total de sueño al disminuir el
tiempo para conciliar el sueño y número de despertares. Sin embargo, la arquitectura del sueño está significativamente alterada [21]:
está compuesta por cuatro etapas no REM (de las cuales la 1 y 2 se consideran fases de sueño ligero, mientras que la 3 y 4 fases
están asociadas con el sueño profundo) y una REMstage. Las BZD reducen las etapas 3 y 4 y disminuyen la etapa de sueño REM,
conocida como “la fase más relajante
del sueño ”[22]. Eso podría traducirse, a largo plazo, en un empeoramiento de la calidad del sueño [23]. Son útiles para
tratar el insomnio ocasional, en tratamientos cortos (deben usarse solo

durante 2-4 semanas) o con un uso intermitente. Los más utilizados para este objetivo son lormetazepam,
triazolam, nitrazepam, loprazolam, flunitrazepam, y estazolam.
Se pueden utilizar BZD de acción corta o de acción prolongada:
• Para tratar el insomnio caracterizado por una dificultad para conciliar el sueño, esta BZD tendrá una rápida
inicio y una corta duración de acción, con el objetivo de lograr rápidamente una mayor concentración
ciones. Entre las benzodiazepinas hipnóticas, el triazolam es uno que tiene el efecto más rápido, pero también causa efectos
adversos como amnesia y problemas de dependencia.
• En otros casos, cuando el paciente tiende a despertarse en medio de la noche y no puede seguir durmiendo, la BZD
de acción intermedia o larga es más útil.
La duración de la acción debe adaptarse al período de sueño: si es demasiado corto, puede ser
insuficiente, y si es demasiado largo, el paciente puede tener insomnio residual al día siguiente.
En muchos casos, no es necesario un tratamiento farmacológico para el insomnio. El seguimiento

Se proponen recomendaciones: cambiar los hábitos de sueño, evitar la cafeína al final del día, o
Limite los dispositivos electrónicos (teléfono móvil, TV) en el dormitorio. El ejercicio a menudo también puede ayudar a promover un sueño más
reparador. Todas estas opciones deben probarse antes de comenzar un tratamiento con BZD.
4.3. Relajante muscular
Benzodiazepinas como diazepam Se pueden utilizar relajantes musculares de corta duración que reducen el tono.
del músculo esquelético. El efecto miorrelajante está mediado por α - que contienen receptores
2
(y α 3
en menor medida) en la médula espinal y las neuronas motoras [8]. También pueden ayudar a aliviar el dolor.
de la espasticidad causada por otras patologías del SNC. Se utilizan dosis elevadas: 2 a 10 mg incluso 4 veces al día, dependiendo de la
gravedad y la edad del paciente, por lo que se deben considerar los efectos adversos.
4.4. Anticonvulsivo
Clonazepam es la benzodiazepina más utilizada para el control y la prevención a largo plazo de los trastornos convulsivos crónicos.
Para ello, se utiliza en dosis elevadas para lograr una alta concentración cerebral.
concentraciones. Sin embargo, en general, las BZD no son la primera opción para el tratamiento a largo plazo, ya que los tratamientos para las
epilepsia debido a los problemas de tolerancia y dependencia que presentan. Tipos tradicionales
convulsiones deben usarse en primera línea para la epilepsia.
A pesar de eso, todas las BZD tienen propiedades anticonvulsivas, especialmente para las convulsiones causadas por agentes tóxicos o debido al síndrome
de abstinencia de alcohol. Para la mayoría de los tipos de convulsiones agudas o prolongadas o
estado epiléptico, una benzodiazepina intravenosa o rectal sería el tratamiento de primera elección.
4.5. Amnésicos
Es importante señalar que en el entorno perioperatorio, las BZD se utilizan específicamente por sus propiedades amnésicas, pero en
casi todos los demás casos, la amnesia es un efecto secundario no deseado.
Su uso puede ser ventajoso como complemento de la anestesia para inducir relajación y amnesia (pérdida de memoria del
procedimiento) en casos de cirugía ambulatoria o procedimiento que permite al paciente regresar a casa el mismo día, por
ejemplo, endoscopia o colonoscopia, que puede causar molestias a los pacientes.
Intravenoso midazolam es normalmente la preferencia en estos casos debido a su rápido inicio y corta duración de acción. Sin
embargo, investigadores recientes han encontrado que sublingual alprazolam
es tan eficaz y seguro como el midazolam oral para la sedación durante la esofagogastroduodenoscopia
(EGD): fueron similares en la reducción de la ansiedad del procedimiento, y los pacientes tuvieron una tolerancia y satisfacción similares con
ambos tratamientos; sin embargo, el alprazolam sublingual se acompañó de menos dolor / malestar durante la EGD [ 24].
4.6. Otros usos
Las BZD pueden utilizarse en pacientes en la unidad de cuidados intensivos (UCI) en aquellos con ventilación mecánica o en
aquellos con dolor agudo, aunque deben usarse con precaución por la posible depresión respiratoria en algunos casos.
• Se ha demostrado que son la opción de primera línea en el tratamiento de AWS. AWS da como resultado personas que
dependientes del alcohol y dejaron de beber o redujeron su consumo de alcohol. Las formas graves de AWS pueden
asociarse con convulsiones generalizadas, alucinaciones y delirium tremens, que pueden ser fatales [25]. Las BZD
han demostrado ser las mejor estudiadas y
medicamentos más eficaces, especialmente para prevenir síntomas graves y, en particular, el riesgo de
convulsiones y delirium tremens. Las BZD orales más utilizadas para esta patología son diazepam, clordiazepóxido y
lorazepam.
• Las BZD se pueden utilizar para abreacción, una técnica que se aplica para recuperar recuerdos.
5. Un nuevo descubrimiento: inhibidores BET
Hace unos años, las BZD comenzaron a investigarse por su posible acción como inhibidores de la proteína BET. Estas familias
de proteínas (dominio bromo y extra-terminal, BET) son proteínas lectoras epigenéticas, implicadas en la regulación de la
transcripción y remodelación de la cromatina. Cada proteína contiene dos dominios (D1 y D2) que se unen a lisina acetilada en
las histonas H3 y H4. Este enlace se produce en el bolsillo hidrofóbico de BET por enlaces de hidrógeno, donde los
investigadores
encontraron ligandos de moléculas pequeñas de alta afinidad que bloquean la unión con las histonas. Estos inhibidores de la
proteína BET son el primer ejemplo exitoso de inhibición de lectores epigenéticos y ofrecen la oportunidad de apuntar a los
impulsores del cáncer, por ejemplo, la familia de protooncogenes.
MI C. Por tanto, el tratamiento con inhibidores de BET de las células cancerosas dependientes del oncogén c- MI C lata
dar lugar a importantes efectos antiproliferativos y citotóxicos [25].
En vista de los resultados, al menos 10 inhibidores de BET se encuentran actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de una
variedad de cánceres hematológicos (incluyendo leucemia, linfoma y mieloma), ciertos tumores sólidos y aterosclerosis [26]. La
mayoría de estas moléculas se basan estructuralmente en la familia BZD y tienen sus propiedades farmacológicas.
En noviembre de 2017 se publicó un nuevo estudio sobre la diseño, síntesis y biología

actividad de los inhibidores BET de 1,2,3-triazolobenzodiazepinas [ 27]. A partir de la anterior reciente
descubrimientos, se enfocaron en probar si las diferentes moléculas tenían acetil lisina imitando
actividad. Basado en el marco de unión de bromodominio, desarrollaron un 1,2,3- triazolobenzodiazepina con las condiciones
óptimas para la delimitación de hidrógeno: un anillo de diazepina para protección
y alta afinidad con la asparagina. La síntesis de 25 (esquema 6) se llevó a cabo de la siguiente manera: primera
formación del
diarilamina 21 del 1,2-diyodobenceno 20 y la anilina por medio de una reacción de acoplamiento cruzado de Buchwald. Luego, una
introducción de un alquino en las condiciones de reacción de acoplamiento de Sonogashira. La acilación de 22 con el cloruro de
2-cloroacetilo conduce a 23. Posteriormente la adición de sodiumazida a 23 permite una cascada de cicloadición 1,3-dipolar que
conduce directamente a la triazolobenzodiazepina 24 calentando a 150 ° C. El rendimiento de este paso fue bajo (13%).
Finalmente, la reducción del grupo carbonilo con BH proporcionó 25.
Evaluaron este compuesto mediante un ensayo de unión ( AlphaScreen), y mostró buena actividad contra todos los dominios
bromodominios. Posteriormente lo optimizan y amplían la serie, obteniendo una gama de análogos.
Se ha demostrado que los inhibidores de BET tienen un efecto notable sobre ciertas células primarias y
líneas, en consecuencia de la regulación a la baja de oncogenes como c- MI C. De todos los análogos, y una vez realizadas las
pruebas, seleccionaron dos de estos compuestos, ambos con excelente selectividad.
en dominios BET, y los probó contra un panel de células cancerosas para estudiar sus efectos antileucémicos.
Esquema 6. Síntesis de 7 (1,2,3- triazolobenzodiazepina) [ 27].
Mostraron una potente actividad antiproliferativa en algunas leucemias específicas y regulación negativa
ción de oncogén MI C. También los probaron en células primarias de osteosarcoma (OS) de ratón: ambos compuestos inhibieron la
proliferación de tipos primarios de células OS, lo que demuestra la utilidad de
1,2,3- triazolobenzodiazepina derivados en estudios de cáncer.
Esta nueva línea de estudio muestra un uso diferente e interesante de las BZD que necesita seguir desarrollándose
según el interés actual en las diferentes líneas de tratamiento del cáncer.
investigación. Es un ejemplo de cómo las drogas que ya existen para un propósito determinado pueden
convertirse en la principal fuente de un estudio con nuevas indicaciones muy diferentes.
5.1. Análisis de los motivos que conducen al abuso y la adicción.
Hoy en día, las BZD se utilizan principalmente para el tratamiento sintomático de la ansiedad y / o el insomnio.
anestesia y AWS. Muchas BZD recibieron la aprobación de la FDA para el tratamiento de la "ansiedad
estados ”o“ trastornos de ansiedad ”. Por lo tanto, el tratamiento con BZD representa un uso no indicado en la etiqueta (sin la aprobación específica de la
enfermedad de la FDA) para la mayoría de los trastornos mentales.
Los agentes serotoninérgicos (ISRS o inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina [IRSN]) son los tratamientos farmacológicos
de primera línea para los trastornos de ansiedad. Estos antidepresivos suelen tardar de 4 a 6 semanas antes de que ejerzan un efecto clínico,
incluso más en el tratamiento de los síntomas de ansiedad.
toms. Cuando se inicia este tratamiento, es habitual la coadministración de BZD [28].
Además, los antidepresivos no son necesariamente eficaces a las dosis iniciales. Durante la titulación hasta una dosis eficaz
(incrementándola gradualmente), el paciente puede permanecer sintomático.
pueden pasar meses antes de que la ansiedad se alivie debido al tratamiento antidepresivo. Teóricamente
Las BZD se usan comúnmente como complementos durante las primeras semanas de comenzar con un agente serotoninérgico.
con la esperanza de que una vez que se logre una dosis terapéutica, se pueda suspender la BZD.
Desafortunadamente, no hay evidencia que respalde esta práctica. Esto se verificó en un estudio de cohorte.
realizado entre 2001 y 2004 a pacientes con diagnóstico reciente de depresión y sin
tratamiento previo. No se encontraron diferencias significativas entre el grupo que solo se tomó
ing antidepresivo y el grupo que comenzó simultáneamente tanto antidepresivo como BZD [29].
A pesar del conocimiento convencional, las BZD no hacen que los ISRS sean más efectivos cuando se prescriben
simultáneamente. No hay beneficios a largo plazo, pero existe un riesgo a largo plazo de
dependencia (tolerancia y / o abstinencia) cuando estos fármacos se asocian al inicio del tratamiento. Además, es
frecuente que los pacientes continúen con BZD a largo plazo en presencia o ausencia del antidepresivo. A pesar de que
muchos médicos intentan interrumpir
después de las 4-6 semanas (cuando los ISRS comienzan a tener su efecto terapéutico), el 12% de los pacientes durante 6 meses, a
recibiendo este tratamiento y probado en el estudio mencionado anteriormente para continuar con las BZD para
veces en ausencia de ISRS, probablemente indica la dificultad de descongelar

la continuación de las BZD una vez iniciadas [29, 20].
A pesar de estos factores mencionados, la tasa de médicos que prescriben de esta forma no ha dejado de crecer en los
últimos 25 años [28]. Debido a los riesgos asociados con BZD, esta práctica (nuevo uso simultáneo al inicio del
antidepresivo) requiere una consideración cuidadosa.
Los únicos trastornos mentales, sin incluir la abstinencia de alcohol / sedantes-hipnóticos, para los que
Existe una base de evidencia para el tratamiento de BZD: PD, TAG, trastorno de ansiedad social (SAD) e insomnio. Para
estas cuatro condiciones, las BZD solo han demostrado eficacia a corto plazo.
duraciones (menos de 2 a 4 semanas) y para casos resistentes al tratamiento. Incluso para esas condiciones,
que existen pruebas de eficacia, no hay evidencia de beneficio en el tratamiento a largo plazo [20].
Sin embargo, las BZD se prescriben con frecuencia en exceso para otras indicaciones para las que no hay evidencia de eficacia, para
individuos que tienen condiciones comórbidas contraindicadas, por períodos más prolongados de lo recomendado y antes de que se
prueben u ofrezcan otros tratamientos de primera y segunda línea. .
Aparte de estos cuatro mencionados anteriormente, no hay otros trastornos mentales con base empírica para el tratamiento
con BZD. Por el contrario, este tratamiento en los trastornos por estrés postraumático (TEPT) es particularmente preocupante
porque las BZD no han demostrado poseer valor preventivo y, de hecho, pueden aumentar el riesgo en 2-5 veces de
desarrollar TEPT entre los pacientes con trauma. Además, el TEPT es comúnmente comórbido con condiciones que están
contraindicadas para las BZD (trastornos por uso de sustancias, lesión cerebral traumática, depresión, etc.), y las BZD pueden
inhibir la psicoterapia centrada en el trauma al inhibir el procesamiento cognitivo, que es extremadamente necesario para una
buena recuperación. [30].
En muchos trastornos es común encontrar pacientes que reciben un tratamiento que no está respaldado por guías de práctica clínica
(GPC) basadas en la evidencia. Aunque el único medicamento aprobado por la FDA
cationes para el PTSD son sertralina y paroxetina ambos antidepresivos), de los pacientes con TEPT que reciben
farmacoterapia: el 65-90% reciben antidepresivos, el 37-74% reciben sedantes-hipnóticos (incluidas las BZD) y el 21-34%
reciben antipsicóticos [20]. De hecho, la mayoría de las GPC recomiendan encarecidamente no usar BZD para el TEPT, como
la guía realizada por el Departamento.
de Asuntos de Veteranos / Departamento de Defensa (VA / DOD) [31].
La psicoterapia es el tratamiento estándar de oro para la ansiedad, mientras que los medicamentos generalmente son
considerado adyuvante: solo los agentes serotoninérgicos (ISRS y IRSN) se consideran de primera línea
monoterapias farmacológicas [32]. La evaluación de la recuperación debe basarse en la mejora del funcionamiento
normal y no solo en los resultados de la sedación, que muchas veces no se relaciona con la mejoría de los pacientes.
Una variedad de pruebas basadas en
Los tratamientos pueden considerarse antes de iniciar el tratamiento con BZD si no hay una fuerte
evidencia de eficacia. En muchos casos de ansiedad, se aconsejaría psicoterapia o apoyo,
en lugar de iniciar un tratamiento con alto potencial de riesgo.
Otra razón que debe tenerse en cuenta cuando se habla de una posible adicción es, como se mencionó anteriormente, el
elevado porcentaje de pacientes que continúan usando BZD a largo plazo o para automedicarse. Incluso cuando se siguen
las instrucciones de prescripción, estos medicamentos
normalmente presentan dificultades cuando se descontinúan, principalmente debido a sus propiedades como el
Inicio rápido y alivio de los síntomas que probablemente causen adicción.
Para ayudar a prevenir el abuso y la desviación de las BZD, los prescriptores deben tomar las precauciones adecuadas, similares a
las que se usan al recetar otras sustancias controladas, como los opioides.
5.2. "Medicamentos Z" o no benzodiacepinas
Como se introdujo anteriormente, un nuevo tipo de medicamentos relacionados apareció en la década de 1990 específicamente para el tratamiento del
insomnio: agonistas de los receptores no benzodiazepínicos (NBRA) o medicamentos Z.
Hay tres aprobados: zolpidem, zopiclona, (eszopiclona como enantiómero activo), y

zaleplon. Presentan el mismo mecanismo de acción que las BZD (facilitando la inhibición
efecto de GABA) pero mostrando más selectividad por BZ1, que afecta específicamente a la sedación
y también causa menos efectos adversos [19]. Sin embargo, no tienen estructura química BZD, ni siquiera la misma
entre ellos.
La síntesis de zolpidem se propone en Esquema 7. La aminometilación de la imidazopiridina produce el derivado

3-dimetilamino 27, que se alquila con CH I para obtener la sal de amonio cuaternario 28, que luego se hace
3
reaccionar
con cianuro de sodio para dar el nitrilo correspondiente 29. La hidrólisis ácida del nitrilo produce el ácido carboxílico. 30,
que se activa con carbonildiimidazol (CDI) y luego se trata con exceso de dimetilamina para obtener la correspondiente
dimetilamida 31 ( zolpidem) ( Figuras 6 y 7).
T F
D -
D
Esquema 7. Estructura química de los tres medicamentos Z comercializados.

Figura 6. Síntesis de zolpidem mediante aminometilación de Mannich [33].
Figura 7. Flumazenil.
Los medicamentos Z tienen efectos hipnóticos significativos al reducir la latencia del sueño y mejorar la calidad del sueño, aunque es
posible que la duración del sueño no aumente significativamente. Su farmacocinética
Las propiedades se acercan a las del "hipnótico ideal" con un inicio rápido en 30 minutos y una vida media corta ( Tabla 3).
Inicialmente, los ensayos clínicos fueron prometedores debido a sus escasos efectos adversos y mejoras,
reducir el potencial de abuso. Poseen una corta duración de acción y una vida media, no
perturban la arquitectura del sueño y causan menos efectos residuales durante las horas del día, lo que las hace más atractivas
clínicamente que las BZD [22, 35].
A pesar de eso, existen otros tipos de efectos secundarios que son comunes entre estos medicamentos. Durante las primeras pruebas, los
efectos secundarios más notificados fueron náuseas, mareos, malestar, alucinaciones,
pesadillas o agitación. Aunque zolpidem parecía ser bien tolerado, hubo casos de abuso, abstinencia o tolerancia en los
casos en que la dosis recomendada de zolpidem fue excedido o con pacientes que tenían antecedentes de abuso de
sustancias y / o un trastorno psiquiátrico.
Más tarde, aparecieron casos de informes de medicamentos Z que causaban alucinaciones visuales y amnesia en personas sin antecedentes
de enfermedad mental. Aunque el mecanismo de acción para describir estos fenómenos
nomena no está claro, se especula que Receptor GABA ( α 1 subunidad) pueden estar sobreexpresadas, o pueden ser una activación rápida
después de una rápida absorción en individuos sensibles [ 36]. Como se ve en los informes,
Esto es especialmente cierto para aquellos pacientes con enfermedades mentales como el trastorno bipolar, límite
Droga Inicio (min) Vida media Duración de la acción Indicación de insomnio

(h)
Zolpidem 30 1.4–4.5 Pequeño Inicio del sueño
Zolpidem ER 30 1.6–5.5 Intermedio Inicio del sueño y mantenimiento del sueño
Zaleplon 20 0,5-1 Ultracorto Inicio del sueño
Eszopiclona 30 6–7 Intermedio Mantenimiento del sueño
ER = liberación extendida. Debido a su duración de acción, zaleplon no presenta somnolencia al día siguiente; se puede tomar dentro de las 4 a 5 horas posteriores al
despertar sin riesgo de efecto de resaca [34].
Tabla 3. Principales fármacos Z y propiedades.
trastornos de la personalidad, o potencial de abuso de drogas, porque la sensibilización de los receptores GABA en
algunos de estos pacientes pueden predisponer al desarrollo de alucinaciones [37].
Otros síntomas que se ven en los informes son efectos de comportamiento extraños y complejos como el sueño
comportamientos complejos relacionados [38], demostró estar relacionado con los medicamentos Z, particularmente zolpidem [ 39].
También ha habido algunos informes y estudios posteriores de intentos de suicidio por zolpidem. En 2016, un estudio
demostró una asociación significativa entre el uso zolpidem y suicidio o intento de suicidio en personas con o sin
enfermedades psiquiátricas comórbidas [40].
Los informes de incidentes relacionados con estas drogas habían aumentado a lo largo de los años, lo que indica que
zolpidem y otros pueden no considerarse libres de riesgos y deben prescribirse, dispensarse y utilizarse con cuidado
[19].
Los estudios han demostrado que los medicamentos Z generalmente presentan los mismos problemas que los BZD: se prescriben para un
uso prolongado con dosis excesivas, especialmente en los ancianos. Este hecho muestra una relación con la alta incidencia de caídas y el
riesgo de fractura de cadera entre estos pacientes [15]. Allí
También hay estudios que respaldan la falta de una eficacia mejorada demostrable de los medicamentos Z, que
causa tasas similares de eventos adversos en comparación con las benzodiazepinas [41].
El último aspecto a considerar estas drogas es su potencial uso recreativo. Como pasa con
BZD, al mezclar altas dosis de fármaco con opioides o alcohol, se obtiene una depresión mayor del SNC,
produciendo síntomas eufóricos de "euforia" con amnesia anterógrada al día siguiente. Un estudio realizado en 2011 mostró que
cuando zolpidem fue ingerido con otros medicamentos o etanol, los ingresos a la UCI fueron muy frecuentes. A pesar de su
seguridad informada, estas sobredosis a menudo requerían ingresos en la UCI, que eran el resultado de la asociación con otras
drogas y / o alcohol [42].
5.3. Tolerancia, dependencia y síndrome de abstinencia
A pesar del uso exitoso de las BZD, la tolerancia se descubrió y estudió rápidamente. Un ensayo clínico
en 1985 realizado por el Medical College of Ohio mostró las diferencias regionales en
regulación de los receptores BZD cerebrales mediante un método autorradiográfico cuantitativo debido a la presencia crónica de
este fármaco en su locus receptor [43].
La experiencia clínica demostró que las benzodiazepinas se utilizan con frecuencia para el tratamiento a largo plazo,
y hay muchas razones para ello: tradición de prescripción, preferencia del paciente, dificultades
asociado con la abstinencia de benzodiazepinas (incluso en pacientes que toman dosis bajas) porque
tienen un inicio de acción clínico rápido y una buena eficacia con pocos efectos adversos iniciales. La ingesta prolongada de un
fármaco puede inducir tolerancia a los efectos secundarios (porque se necesitan mayores cantidades para lograr la intoxicación,
o los efectos se minimizan con la continuación de
uso) y dependencia física, un riesgo asociado incluso a dosis terapéuticas [44]. No hay
definición estándar de uso a largo plazo, pero el más común es de 6 a 12 meses. La tolerancia a los efectos sedantes de las
benzodiazepinas es rápida, pero se desarrolla tolerancia a los efectos ansiolíticos.
lentamente y de forma limitada.
Los síntomas de abstinencia después del uso prolongado de benzodiazepinas por lo general se desarrollan más rápidamente con los
fármacos de acción más corta (en 2 a 3 días) que con los de acción más prolongada (en 5 a 10 días). Se presenta por síntomas físicos
(espasmos, debilidad, tensión muscular, etc.) y síntomas psicológicos (trastornos de ansiedad y pánico, agitación, cambios de humor).
Las convulsiones también son bastante comunes, especialmente si el fármaco se suspende abruptamente. Los síntomas de
abstinencia graves incluyen pensamientos paranoicos, alucinaciones y delirio [7].
5.3.1. Intoxicación y antídoto
Generalmente, las BZD son una familia de fármacos segura porque presentan un gran índice terapéutico. fines recreativos [45]. El
Los pacientes pueden hacer un mal uso de ellos automedicando o aumentando la dosis terapéutica para
riesgo real surge cuando los pacientes combinan estos medicamentos con otros
sustancias: el uso combinado de alcohol y benzodiazepinas aumenta el riesgo de sobredosis mortal. Una interacción fatal
similar puede ocurrir con los opioides: los consumidores de opioides de alto riesgo suelen abusar de las BZD y se asocian
con morbilidad y mortalidad en este grupo.
El mal uso o el abuso pueden provocar intoxicación o síndrome de abstinencia, que puede ser fatal.
El diagnóstico diferencial de intoxicación por estos fármacos podría ser el policonsumo (la toxicidad es muy
aumentada por combinación con otros fármacos), epilepsia, agitación, delirio por abstinencia de alcohol o depresión
respiratoria, entre otros [7].
Afortunadamente, la sobredosis con benzodiazepinas y medicamentos Z responde a un antagonista, flumaze-

nulo, aunque tiene sus limitaciones y posibles efectos adversos.
Este antagonista de las benzodiazepinas, flumazenil, está disponible para el tratamiento de benzodiaz-
intoxicación por epina y se ha demostrado que también revierte los efectos sedantes de los tres fármacos Z [35]. En realidad, es
una BZD con alta afinidad, que es capaz de desplazar a otras BZD y tiene mucha
vida media corta, de aproximadamente 1 hora. Se utiliza
para:
• BZD o intoxicaciones por drogas Z
• Para revertir los efectos de la anestesia causada por una BZD
• Diagnóstico de estados de coma, de origen desconocido
Sin embargo, puede no revertir completamente la depresión respiratoria y puede provocar convulsiones por abstinencia en
pacientes con dependencia de las benzodiazepinas [9].
5.3.2. Posible tratamiento de la dependencia para evitar los síntomas de abstinencia.
Con base en varias pautas para evitar los síntomas de abstinencia, se recomiendan diferentes pasos cuando los pacientes desean
abandonar un tratamiento con BZD. Para las siguientes recomendaciones, un
se consulta la directriz: Benzodiazepinas: cómo funcionan y cómo retirarlas o comúnmente conocido
como El Manual Ashton [ 46]. Está escrito por la profesora C Heather Ashton, psicofarmacóloga de Newcastle, que ha
dedicado la mayor parte de su carrera a las drogas psicotrópicas, y
especialmente a las BZD.
Las estrategias de abstinencia exitosas deben combinar una reducción gradual de la dosis y un apoyo psicológico
suficiente. La tasa precisa de retiro es un asunto individual y debe
ser personalizado, dependiendo de muchos factores, incluida la dosis y el tipo de BZD utilizado, la duración del uso y la
personalidad y la voluntad del paciente. Para los pacientes sin ninguna motivación para la abstinencia y aquellos con un
episodio depresivo grave u otros trastornos mentales importantes, puede ser preferible la estabilización antes de iniciar el
tratamiento de abstinencia [7].
Varios autores sugieren tiempos óptimos de 6 a 8 semanas a varios meses para la duración de la abstinencia, pero
algunos pacientes pueden tardar un año o más si han tomado BZD en uso prolongado. Los mejores resultados se
obtienen si el propio paciente controla la tasa de abstinencia.
y procede al ritmo que le parezca tolerable.
5.3.2.1. Reducción de dosis
Los síntomas de abstinencia de sedantes se pueden evitar reduciendo lentamente la dosis de BZD durante varias
semanas y controlando la ansiedad si es necesario. En cualquier circunstancia se recomienda interrumpir
repentinamente el tratamiento. La abstinencia brusca, especialmente de dosis elevadas, puede precipitar convulsiones,
estados psicóticos agudos o de confusión y reacciones de pánico [47]. La situación ideal es aquella en la que el
paciente, con la ayuda del médico, decide en conjunto el horario, aceptando que habrá reajustes al tiempo de acuerdo a
su evolución. El período de tiempo entre cada reducción de dosis debe basarse en la presencia y gravedad de los
síntomas de abstinencia. Cuanto más largo sea el intervalo entre reducciones, más cómoda y segura será la retirada
[48].
5.3.2.2. Cambiar a un BZD de acción prolongada
Con las BZD de acción corta, es imposible lograr una disminución suave de las concentraciones sanguíneas y tisulares debido a la
forma en que se eliminan rápidamente del cuerpo. En estos casos, es preferible cambiar a una BZD de acción prolongada y
metabolizada lentamente, como diazepam. Debido a sus metabolitos y su larga vida media, es fácil disminuir las concentraciones de
forma suave y gradual.
La dosis tiene un papel muy importante: no solo hay que cambiarla por el equivalente en diazepam
pero también debe contemplar las propiedades de cada BZD (si se cambia a un ansiolítico por un hipnótico, se pueden
esperar síntomas diferentes). Diazepam También es bueno cambiar, ya que su presentación (2 o 10 mg) facilita la
adaptación de la dosis a cada paciente.
Como se indicó anteriormente, existe una equivalencia de dosis entre diferentes compuestos dependiendo
ing sobre los metabolitos activos y la potencia ( Cuadro 4).
Benzodiazepina Vida media (h) (metabolito activo) Dosis orales (mg)
Alprazolam ( Xanax) 6-12 0,5
Clonazepam ( Klonopin) 18–50 0,5
Lorazepam Ativan) 10-20 1
Diazepam Valium) 20-100 10
Clordiazepóxido ( Librium) 5-30 25
Clorazepato ( Tranxene) 36-200 15
Oxazepam ( Serax) 4-15 20
Cuadro 4. Vida media y potencias equivalentes de ansiolíticos BZD [5].
Las drogas más potentes como alprazolam, clonazepam, o lorazepam, que tiene de 10 a 20 veces más
potencia que diazepam, son muy adictivos; dependencia se desarrolla rpidamente, y son par-
particularmente difícil de dejar. Además, sus presentaciones de dosis no permiten una reducción gradual de la dosis cuando se
retira.
6. Conclusiones
En cuanto a las prescripciones, las pautas han fallado para reducir las prescripciones: los médicos no siempre cumplen con
las recomendaciones de usar BZD como hipnóticos y ansiolíticos solo para
a corto plazo y solo después de probar terapias psicológicas. Ha sido difícil aceptar el alto riesgo y los bajos beneficios
del largo plazo en la mayoría de los casos.
los equivalencia de dosis entre diferentes compuestos había presentado dificultades, lo que
a prescripciones de dosis excesivas e incorrectas en muchas situaciones. Recetas de las BZD más potentes (como alprazolam,
clonazepam o lorazepam) con dosis excesivas son las más problemáticas, en parte por su potencial adictivo y en parte por
su presentación de dosis, que no permite una reducción gradual de la dosis cuando se abstiene.
Nuevas líneas de estudio relacionadas con las BZD como Inhibidor de BET Los compuestos son una forma interesante de cambiar la dirección
de los usos terapéuticos, especialmente a largo plazo. Otros usos nuevos, como periop-
erativo, son una forma valiosa de utilizar un efecto adverso derivado de la actividad biológica y
aplicarlo con un propósito clínico.
Después de analizar las ventajas y desventajas del Z-drogas, Se puede concluir que aunque no sean exactamente
como BZD, deben tratarse con la misma precaución debido a la
cantidad de informes de efectos adversos que han aparecido en los últimos años.
A pesar de la cantidad de literatura biomédica sobre BZD y medicamentos Z, todavía es necesario

responder a preguntas vitales relevantes para su efectividad y seguridad en la sociedad, por ejemplo, la posibilidad de efectos
irreversibles debido al tratamiento prolongado, especialmente aquellos asociados a nuevos
acusaciones de seguridad [16].
La investigación constante sobre las BZD es una indicación de que los problemas relacionados con estos medicamentos son una
preocupación real, no solo como un problema médico sino también como una preocupación social. El 11 de julio, hay un " Día Mundial de
Concienciación sobre las Benzodiazepinas (W-BAD) ”, con el objetivo de
educar a la población, brindar apoyo a los pacientes que padecen dependencia, y

tratar de concienciar a nivel mundial sobre la dependencia que genera este tipo de fármacos si no se prescriben
correctamente, entre otros [49].
Detalles del autor
Elisabet Batlle, Enric Lizano, Miquel Viñas y Maria Dolors Pujol *
* Dirija toda la correspondencia a: mdpujol@ub.edu
Laboratorio de Química Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Universidad de Barcelona, Barcelona, España
Referencias
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25 de febrero de 2018]

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E abe BBaattllllee ,, EEnnrriiccLLiizzaannoo ,, MiiqquueellVViiññaassaanndd

Palabras clave: benzodiazepinas, programa de abstinencia, fármacos no benzodiazepínicos,

El descubrimiento comienza con el químico Leo Sternbach y su grupo de investigación, trabajando en el

En 1960, Hoffmann-La Roche introdujo el clordiazepóxido en tratamiento clínico bajo el

1.1. Benzodiazepinas (BZD)

el efecto, distribución, etc.).

Figura 1. Estructura BZD.

Acción Usos clínicos

Ansiolítico Ansiedad y pánico / fobias, abstinencia de alcohol

Anticonvulsivo intoxicaciones por drogas, algunas formas de epilepsia

Amnésico Medicación intraoperatoria o preoperatoria

Tabla 1. Principales acciones y usos de las BZD [5].

1.2. Mecanismo de acción

Para comprender su mecanismo de acción, es necesario conocer la fisiología y función

subtipos alfa α otu s,),6 ycuatro

Los tors son heterogéneos 1 mi

(alfa, beta, gamma, etc.)

índice de tic (relación dosis tóxica / terapéutica) superior al de los barbitúricos.

1.3. Receptores específicos de BZD

• El receptor BZ contiene el α Isoforma de 1 subunidad, que representa aproximadamente el 60%

• El receptor 2BZ contiene el α isoforma, y la BZ contiene la α isoforma.3 Aunque el BZ es un receptor generalizado, se

1.4. Estructura química y relación estructura-actividad (SAR)

Figura 2. El receptor GABA. A

Al analizar la estructura, podemos ver las sustituciones en las diferentes posiciones y el

• Sustitución en la posición 1: ↑ Actividad por alquilación (profármaco). Ejemplo: diazepam

• Sustitución en la posición 2: átomo electronegativo

(O o N) derivado de carboxilo • primera generación de BZD. Aunque también puede ser no

• Anillo de benceno en la posición 5: óptimo para la actividad.

• Reemplazado por otro ciclo. Ejemplo: ciclohexenilo (tetrazepam).

• Sustitución en la posición 7: Establecer la potencia.

Br> Cl> OCH> R. 3

Ejemplo: clonazepam, nitrazepam y lormetazepam.

• X: Acción ansiolítica. Ejemplo: lorazepam y alprazolam.

1.5. Farmacocinética y farmacodinámica

Figura 3. Numeración compuesta.

tienen tasas de absorción más altas y un inicio más rápido

2.1. Abuso y dependencia: presentación del problema

con estos medicamentos se redujo.

Figura 5. Ejemplos de 1,4-benzodiazepinas.

resultado de la creciente información y preocupaciones, y también con el descubrimiento de

secundaria de abuso, que se utiliza principalmente para aumentar la "euforia" recibida de

2.2. Efectos adversos

recordar hechos recientes)

• Ocasionalmente: mareos, dolor de cabeza, depresión, confusión y disfasia.

• Excepcionalmente: acometidas o urticaria, prurito y alteraciones visuales y / o auditivas

efectos depende de las dosis y es peor en pacientes con alteración hepática.

alcohol u opioides, el riesgo de daño aumenta sustancialmente.

Tráfico Caídas Demencia Infecciones Pancreatitis Respiratorio Cáncer

Tabla 2. Criterios para las reacciones adversas al fármaco BZD / Z [16].

ciones debido a evidencia insuficiente y contradictoria tanto epidemiológica como experimental

Esquema 1. Síntesis de [1, 4] -benzodiazepinas [2].

Por lo tanto, ampliamente

Esquema 3. Metabolismo y síntesis de diazepam [ 2].

Esquema 5. Síntesis de midazolam [ 18].

El último esquema es la síntesis de midazolam, como ejemplo de un diazolobenzodiazepina.