Validación de Procesos

Rebeca Rodríguez
Experto Nacional en
Medicamentos, FDA
Temario

Requisitos Regulatorios

Referencias de Validación

Definiciones

Elementos de Validación

Tipos de Validación

Métodos Estadísticos y Herramientas
para Validación
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 2
Temario

Resumen

Acrónimos

Referencias

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 3

Requisitos Regulatorios
Requisitos Regulatorios

21 CFR 211.110(a) – “Tales

procedimientos de control se deben
establecer para monitorear la
producción y validar el desempeño de
aquellos procesos de fabricación que
puedan ser responsables de causar
variabilidad en las características del
material en-
en-proceso y el producto
farmacéutico.”
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 5
Requisitos Regulatorios

21 CFR 211.113(b) – “Se establecerán

y seguirán procedimientos escritos
apropiados, diseñados para prevenir la
contaminación microbiológica de
productos farmacéuticos que
pretendan ser estériles. Tales
procedimientos incluirán la validación
de cualquier proceso de esterilización.”
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Requisitos Regulatorios

211.68 Equipo automático, mecánico y

electrónico

211.100 Procedimientos escritos;
desviación

211.165 Pruebas y autorización para la
distribución

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Requisitos Regulatorios

Ingredientes activos (APIs)

– La sección 501(a)(2)(B) del Acta de
FDA (FD&C Act) requiere que todas las
drogas (medicamentos) sean
fabricados, procesados, empacados y
almacenados de acuerdo con las
buenas prácticas de manufactura

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Requisitos Regulatorios

Ingredientes activos (APIs)

– La definición de “droga” en el Acta
incluye los ingredientes activos
– Las regulaciones de BPM (21 CFR 210
y 211) aplican solamente a la
preparación de productos
farmacéuticos

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Requisitos Regulatorios

Ingredientes activos (APIs)

– En Agosto del 2001, FDA hizo ICH Q7A
la guía oficial para la fabricación de
ingredientes activos
– No son requisitos legales

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Requisitos Regulatorios

Ingredientes activos (APIs)

– Los procesos de fabricación de
ingredientes activos se deben validar,
pero las expectativas difieren en
algunos aspectos de aquellas para
productos farmacéuticos

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Referencias de
Validación
Validaci ón
Referencias de Validación

Pauta en Principios Generales de

Validación de Proceso (FDA, Mayo
1987)*
– Define los principios generales que FDA
considera como elementos aceptables de
validación de proceso para la preparación
de medicamentos humanos y
veterinarios.
– No son requisitos legales
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Referencias de Validación

Orientación de Validación de Proceso

(GHTF, Junio 29, 1999)^
– Suministra guía sin compromiso para las
autoridades regulatorias para uso en la
regulación de dispositivos médicos.
– Suministra sugerencias generales de las
formas como los fabricantes pueden
prepararse para y realizar las validaciones
de proceso.

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 14

Definiciones
Definiciones

Calificación de Instalación (IQ):

Establecer por evidencia objetiva que
todos los aspectos claves del equipo
de proceso y la instalación de sistemas
auxiliares cumplen con las
especificaciones aprobadas del
fabricante, y las recomendaciones del
abastecedor del equipo son
consideradas de manera apropiada.^
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Definiciones

Calificación Operacional (OQ):

Establecer por medio de evidencia
objetiva los límites de control de
proceso y los niveles de acción que
resultan en un producto que cumpla
con todos los requerimientos
predeterminados.^

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Definiciones

Calificación de Desempeño
Desempeño (PQ):
Establecer por medio de evidencia
objetiva que los procesos, bajo
condiciones anticipadas, producen de
manera consistente un producto que
cumple con todos los requerimientos
predeterminados.^

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Definiciones

Validación: Establecer evidencia

Validación:
documentada que proporciona un alto
grado de aseguramiento de que un
proceso específico
específico producirá
consistentemente un producto que
cumpla con sus especificaciones y
atributos de calidad
predeterminados.*
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Definiciones

Validación de Procesos: Establecer

Validación
por medio de evidencia objetiva que
un proceso produce de manera
consistente un resultado o que un
producto cumple con los
requerimientos predeterminados.^

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 20

Definiciones

Validación Prospectiva: Validaci

Validación Validación
ón
conducida antes de la distribució
distribución de
un producto nuevo, o producto hecho
bajo un proceso de fabricación
fabricación
revisado, donde las revisiones pueden
afectar las características
características del
producto.*

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 21

Definiciones

Validación Retrospectiva:
Validación
Validació
Validación de un proceso para un
producto ya en distribución
distribución basada en
datos acumulados de producción, de
prueba y de control.*

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 22

Definiciones

Protocolo de Validación:
Validación: Un plan
escrito que indica cómo
cómo la validación
será conducida, incluyendo los
parámetros de prueba, las
características del producto, equipo de
fabricación, y puntos de decisión en lo
que constituye un resultado de prueba
aceptable.*
aceptable .*
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 23
Definiciones

Protocolo de validación de
proceso: Un documento que indica
como se realizará la validación,
incluyendo parámetros de prueba,
características de producto, equipo de
fabricación, y puntos de decisión en lo
que constituye un resultado de prueba
aceptable.^
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 24
Definiciones

El “peor caso”: Un conjunto de

condiciones que abarcan
circunstancias y límites de proceso
superiores e inferiores, incluyendo
aquellos dentro de procedimientos
operacionales estándar, que plantean
la mayor oportunidad de fallo de
proceso o producto en comparación
con condiciones ideales.*
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 25
Definiciones

ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos

Farmacéuticos
Activos)
– Calificación de Diseño (DQ): verificación
documentada de que el diseño propuesto
para las facilidades, equipo o sistemas es
adecuado para el propósito intencionado

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 26

Definiciones

ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos

Farmacéuticos
Activos)
– Calificación de Instalación (IQ):
verificación documentada de que el
equipo o sistemas, como instalados o
modificados, cumplen con el diseño
aprobado, las recomendaciones del
fabricante y/o los requerimientos del
usuario

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 27

Definiciones

ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos

Farmacéuticos
Activos)
– Calificación Operacional (OQ): verificación
documentada de que el equipo o
sistemas, como instalados o modificados,
ejecutan como intencionado a través de
los rangos de operación anticipados

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 28

Definiciones

ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos

Farmacéuticos
Activos)
– Calificación de Desempeño (PQ):
verificación documentada de que el
equipo y los sistemas auxiliares, al
conectarlos, pueden ejecutar efectiva y
reproduciblemente basado en las
especificaciones y método de proceso
aprobado

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 29

Elementos de Validación
Validación
Elementos de Validación
Validación

Validación: Establecer evidencia

Validación:
documentada que proporciona un alto
grado de aseguramiento de que un
proceso específico
específico producirá
consistentemente un producto que
cumpla con sus especificaciones y
atributos de calidad
predeterminados.*
predeterminados .*
*Pauta de Validación de FDA
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 31
Elementos de Validación
Validación

Los tres componentes de ésta

definición incluyen:
– Evidencia documentada
– Reproducibilidad
– Especificaciones y atributos de calidad
predeterminados

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 32

Elementos de Validación
Validación

Evidencia documentada
– Incluye los experimentos, datos y
resultados analíticos que apoyan la
fórmula maestra, las especificaciones de
producto en-
en-proceso y terminado, y el
proceso de fabricación aprobado.

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 33

Elementos de Validación
Validación

Reproducibilidad
– Se deben fabricar múltiples lotes (por lo
menos tres) de tamaño comercial para
demostrar que el proceso es
reproducible.
– ¿Se demuestra reproducibilidad
solamente demostrando que los lotes de
validación cumplen con las
especificaciones del producto?

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 34

Ejemplo de Ensayo de
Tabletas
Ejemplo de Ensayo de
Tabletas
Ejemplo de Ensayo de
Tabletas
Ejemplo de Ensayo de
Tabletas
Ejemplo de Ensayo de
Tabletas
Elementos de Validación
Validación

Especificaciones y atributos de calidad

predeterminados
– Los controles para producto en-
en-proceso y
las especificaciones para el producto
farmacéutico deben haber sido
establecidas durante el desarrollo del
proceso y del producto.

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Elementos de Validación
Validación

Especificaciones y atributos de calidad

predeterminados
– Especificaciones, tales como dureza y
tamaño de partícula, deben establecerse
previo a la validación del proceso y deben
incluirse en el protocolo de validación.
– El uso de corridas de desarrollo para
establecer especificaciones y validar el
proceso a menudo causa problemas.

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 41

Elementos de Validación
Validación

La validación de un proceso es el
mecanismo o sistema usado por el
fabricante para planear, obtener
datos, registrar datos, e interpretar
datos.

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 42

Elementos de Validación
Validación

Esas actividades caen en tres fases:

1) una calificación inicial del equipo usado
y la disposición de los servicios necesarios
-también conocida como calificación de
instalación (IQ);

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 43

Elementos de Validación
Validación

Esas actividades caen en tres fases:

2) una demostración de que el proceso
producirá resultados aceptables y
establecerá limites (en el peor de los
casos) de los parámetros del proceso -
también conocida como calificación
operacional (OQ); y

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 44

Elementos de Validación
Validación

Esas actividades caen en tres fases:

3) establecimiento de la estabilidad del
proceso a largo plazo - también
conocida como calificación de desempeño
(PQ).

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 45

Elementos de Validación
Validación

Formar equipo multi-

multi-funcional
– Aseguramiento de calidad
– Ingeniería
– Fabricación
– Laboratorio
– Servicios técnicos

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 46

Elementos de Validación
Validación

Formar equipo multi-

multi-funcional
– Investigación y desarrollo
– Asuntos regulatorios
– Ingeniería clínica
– Compras / planeación

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 47

Elementos de Validación
Validación

Planear el enfoque y definir los

requerimientos
– Plan de Validación
Validación Maestro

procesos que se van a validar

el programa de las validaciones

las interrelaciones entre los procesos que se

van a validar

el tiempo para las revalidaciones

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 48

Elementos de Validación
Validación

Desarrollar el protocolo de validación

validación
– Identificación
Identificación del proceso que se va a
validar
– Identificación de el (los) producto(s) que
se van a fabricar usando este proceso
– Criterios objetivos y que se pueden medir
para una validación exitosa
– Longitud y duración de la validación
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 49
Elementos de Validación
Validación

Desarrollar el protocolo de validación

validación
– Turnos, operadores, equipo que se va a
usar en el proceso
– Identificación de servicios para el equipo
de proceso y la calidad de los servicios
– Identificación de los operadores y
calificación del operador requerido
– Descripción completa del proceso

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 50

Elementos de Validación
Validación

Desarrollar el protocolo de validación

validación
– Especificaciones relevantes que se
relacionan con el producto, componentes,
materiales de fabricación, etc.
– Cualquier control o condición especial que
se coloque en los procesos precedentes
durante la validación

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 51

Elementos de Validación
Validación

Desarrollar el protocolo de validación

validación
– Parámetros de proceso que se van a
monitorear, y métodos para controlar y
monitorear
– Características de producto que se van a
monitorear y métodos para monitorear
– Cualquier criterio subjetivo usado para
evaluar el producto

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 52

Elementos de Validación
Validación

Desarrollar el protocolo de validación

validación
– Definición de lo que constituye no-
no-
cumplimiento para los criterios que se
pueden medir y los criterios subjetivos
– Métodos estadísticos para recolección y
análisis de datos
– Consideración del mantenimiento y
reparaciones de equipo de fabricación
– Criterios para revalidación
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 53
Elementos de Validación
Validación

Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:

– Determinar qué
qué se debe verificar / medir
– Determinar cómo se debe verificar /
medir
– Determinar cuanto se debe verificar /
medir, es decir significancia estadística
– Determinar cuando verificar / medir

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 54

Elementos de Validación
Validación

Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:

– Definir los criterios de aceptación /
rechazo
– Definir la documentación requerida
– Resolución
Resolución de discrepancias

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 55

Elementos de Validación
Validación

Calificación
Calificación de Instalación (IQ)
– ¿Está instalado de manera correcta?
(Considerando los requerimientos del
suplidor del equipo)
– ¿Tiene el equipo los sistemas auxiliares
necesarios para operar correctamente?
– ¿Son estables los sistemas auxiliares?

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 56

Elementos de Validación
Validación

Calificación
Calificación de Instalación (IQ)
– ¿Se afecta el desempeño del proceso por
variaciones en los sistemas auxiliares?
– ¿Debe estar nivelado el equipo?
– ¿Se afecta el desempeño del proceso por
vibración del equipo?
– ¿Afectan las condiciones ambientales el
desempeño del proceso?
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 57
Elementos de Validación
Validación

Calificación
Calificación de Instalación (IQ)
– Consideraciones importantes

Características de diseño del equipo (por
ejemplo, facilidad de limpieza de los
materiales de construcción, etc.)

Condiciones de instalación (cableado,
servicios auxiliares, funcionalidad, etc..)

Calibración, mantenimiento preventivo,
programa de limpieza

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 58

Elementos de Validación
Validación

Calificación
Calificación de Instalación (IQ)
– Consideraciones importantes

Características de seguridad

Documentación del suplidor, dibujos y
manuales

Documentación del “software”

Lista de repuestos

Condiciones ambientales (tales como
requerimientos para cuartos limpios,
temperatura, humedad)
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 59
Elementos de Validación
Validación

Calificación
Calificación Operacional (OQ)
– En esta fase los parámetros de proceso
deben ser retados para asegurarse de
que resultarán en un producto que
cumpla todos los requerimientos deifnidos
bajo todas las condiciones de fabricación
anticipadas, incluyendo “el peor de los
casos”.

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 60

Elementos de Validación
Validación

Calificación
Calificación Operacional (OQ)
– Durante la producción de rutina y el
control de proceso, es deseable medir los
parámetros de proceso y/o características
de productos para permitir el ajuste del
proceso de fabricación en varios niveles
de acción y mantener un estado de
control.

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 61

Elementos de Validación
Validación

Calificación
Calificación Operacional (OQ)
– Esos niveles de acción deben ser
evaluados, establecidos y documentados
durante la validación del proceso para
determinar la capacidad del proceso y la
habilidad para evitar acercarse a las
"condiciones del peor de los casos“.

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 62

Elementos de Validación
Validación

Calificación
Calificación Operacional (OQ)
– Cuando se comienza el proceso, ¿opera el
equipo como se requiere?
– ¿Conectan y desconectan los relevadores
(“relays”) cuando se alcanzan los valores
establecidos?
– ¿Abren y cierran las válvulas a los valores
especificados?

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 63

Elementos de Validación
Validación

Calificación
Calificación Operacional (OQ)
– ¿Están el agua de enfriamiento u otros
fluídos necesarios para el proceso
fluyendo a la velocidad requerida para el
desempeño especificado?
– ¿Suenan las alarmas a los valores
establecidos?
– ¿Se conocen los parámetros de control?

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 64

Elementos de Validación
Validación

Calificación
Calificación Operacional (OQ)
– ¿Están los instrumentos que miden los
parámetros calibrados?
– ¿Es el desempeño del equipo estable?
– ¿Se han determinado itinerario y
actividades de mantenimiento del equipo
para el desempeño adecuado a largo
plazo?

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 65

Elementos de Validación
Validación

Calificación
Calificación Operacional (OQ)
– En resumen: ¿Opera el proceso dentro de
los límites establecidos?

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 66

Elementos de Validación
Validación

Calificación
Calificación Operacional (OQ)
– Consideraciones importantes

Límites de control de proceso (tiempo,
temperatura, presión, condiciones de
configuración, etc..)

Parámetros de software

Especificaciones de materia prima

Procedimientos de operación de proce

Requerimientos de manejo de material

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 67

Elementos de Validación
Validación

Calificación
Calificación Operacional (OQ)
– Consideraciones importantes

Control de cambios de proceso

Estabilidad y capacidad a corto plazo del
proceso (estudios de latitud y tablas de
control)

Modos de falla potencial, niveles de acción y
condiciones en el peor de los casos (modo de
falla y análisis de efectos (FMEA), análisis de
árbol de fallas (FTA))

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 68

Elementos de Validación
Validación

Calificación
Calificación Operacional (OQ)
– Consideraciones importantes

Entrenamiento

El uso de técnicas estadísticamente válidas
tales como experimentos de muestreo para
establecer parámetros claves del proceso y
experimentos diseñados estadísticamente
para optimizar el proceso se pueden usar
durante esta fase.

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 69

Elementos de Validación
Validación

Calificación
Calificación Operacional (OQ)
– Prueba en el peor de los casos

Los parámetros de proceso deben ser
estudiados para asegurar que darán como
resultado productos que cumplan todos los
requerimientos definidos bajo todas las
condiciones anticipadas de fabricación.

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 70

Elementos de Validación
Validación

Prueba en el peor de los casos

– ¿Cuáles son las condiciones que pueden
afectar el proceso negativamente?
– Analizar cómo se comporta el proceso
cuando esas condiciones ocurren
– Identificar señales cuando esas
condiciones ocurren

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 71

Elementos de Validación
Validación

Prueba en el peor de los casos

– Entender reacción del proceso cuando se
dan esas condiciones
– Incluir información acerca de “el peor de
los casos” en el plan y los métodos de
control del proceso
– No se ejecuta para determinar
reproduciblidad

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 72

Elementos de Validación
Validación

Prueba en el peor de los casos (Para

procesos dependiente del equipo)
– Diseño
Diseño de Experimentos

Límites operacionales

Límites ambientales

Cambios en lotes de material

Cambio de operadores

Movimiento de equipo de fabricación

Otros

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 73

Elementos de Validación
Validación

Prueba en el peor de los casos

(Procesos dependientes del personal)
– Fuentes de tensión

Límites ambientales (comodidad, factores
ergonómicos)

Fatiga

Tareas repetitivas

Otros

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 74

Elementos de Validación
Validación

Prueba en el peor de los casos (Para

sistemas auxiliares)
– Desempe
Desempeño
ño bajo condiciones de estrés

Carga máxima que se puede utilizar

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 75

Elementos de Validación
Validación

Calificación
Calificación de Desempeño (PQ)
– En esta fase el objetivo clave es
demostrar que el proceso producirá de
manera consistente un producto
aceptable bajo condiciones normales de
operación.

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 76

Elementos de Validación
Validación

Calificación
Calificación de Desempeño (PQ)
– Los estudios del proceso deben simular
las condiciones que se encontrarán
durante la fabricación real.
– Estos estudios deben incluir el rango de
condiciones tal como se define por los
diferentes niveles de acción permitidos en
procedimientos operativos tal como se
establece la fase OQ.

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 77

Elementos de Validación
Validación

Calificación
Calificación de Desempeño (PQ)
– Los estudios deben repetirse suficientes
veces para asegurar que los resultados
sean significativos y consistentes.
– Los datos de proceso y de producto se
deben analizar para determinar cual es el
rango normal de variación para el
proceso.

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 78

Elementos de Validación
Validación

Calificación
Calificación de Desempeño (PQ)
– Conocer la variación normal del proceso
es importante para determinar si está
operando en un estado de control y si es
capaz de producir el resultado específico
de manera consistente

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 79

Elementos de Validación
Validación

Calificación
Calificación de Desempeño (PQ)
– Consideraciones importantes

Parámetros de producto y proceso y
procedimientos establecidos en OQ

Aceptabilidad del producto

Aseguramiento de la capacidad de proceso tal

como se establece en OQ

Repetibilidad del proceso, estabilidad del
proceso a largo plazo
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 80
Elementos de Validación
Validación

Resultados de OQ y PQ
– Desarrollo de atributos para monitoreo y
mantenimiento continuos.
– Los datos de proceso y de producto
deben ser analizados para identificar y
eliminar o reducir cualquier variación
debida a causas controlables.

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 81

Elementos de Validación
Validación

Causas controlables de variación

variación
– Temperatura
– Humedad
– Variaciones de suministro eléctrico
– Vibración
– Contaminantes ambientales
– Pureza del agua usada en el proceso

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 82

Elementos de Validación
Validación

Causas controlables de variación

variación
– Luz
– Factores humanos (entrenamiento,
factores económicos, tensión, etc.)
– Variabilidad de los materiales
– Desgaste del equipo

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 83

Elementos de Validación
Validación

Informe final
– Resume y presenta todos los protocolos y
resultados
– Deriva conclusiones relacionadas con el
estado de validación del proceso
– Debe ser revisado y aprobado por el
equipo de validación y la administración

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 84

Elementos de Validación
Validación

Mantenimiento de un estado de
validación
– Monitoreo y control

Investigar causa de tendencias negativas

Tomar acción correctiva/preventiva

Considerar revalidación

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 85

Elementos de Validación
Validación

Mantenimiento de un estado de
validación
– Cambios en los procesos y/o el producto
se deben evaluar para detectar efecto y
extensión de revalidación considerada

Procedimientos

Equipo

Personal

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 86

Elementos de Validación
Validación

Mantenimiento de un estado de
validación
– Cambios en materia prima

Ingrediente activo

Excipientes

– Referirse a guías “SUPAC” de FDA para

ver ejemplos de clasificación de cambios

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 87

Elementos de Validación
Validación

Mantenimiento de un estado de
validación
– Estado de control continuado

Cambios en la materia prima y/o procesos,
que pasen sin ser detectados, y considerados
en el momento como sin consecuencias (por
ejemplo, un proceso de esterilización).

La revalidación periódica se debe considerar
para ese tipo de proceso.

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 88

Elementos de Validación
Validación

Revalidación
– Evaluación documentada; debe incluir:

resultados históricos a partir de indicadores
de calidad

cambios en los productos

cambios en el proceso

cambios en el requerimiento externo

(regulaciones o normas)

otros

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 89

Elementos de Validación
Validación

Revalidación
– Puede no ser tan extensa como la
validación inicial
– Ejemplos para discusión

Una nueva pieza de equipo

Cambio en suplidor de materia prima

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 90

Elementos de Validación
Validación

Ejemplos de razones para revalidar

– Cambios en el proceso
– Cambios en el diseño de producto que
afectan el proceso
– Tendencias negativas en indicadores de
calidad
– Transferencia de procesos desde una
instalación a otra
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 91
Elementos de Validación
Productos APIs
farmacéuticos
Validar todos los Validar los pasos de
pasos de fabricación, fabricación críticos
tales como limpieza, que pueden afectar
pesadas, medidas, la calidad y pureza
mezclado, llenado, del API
empaque y
etiquetado
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 92
Elementos de Validación
Validación
Formas Sólidas Orales
Elementos de Validación
Validación

Formas Sólidas Orales

– 21 CFR 211.110(a)(3) – Adecuacidad de
la mezcla para asegurar uniformidad y
homogeneidad
– Guidance for Industry
Powder Blends and Finished Dosage Units
- Stratified In
In--Process Dosage Unit
Sampling and Assessment, DRAFT
GUIDANCE, FDA, October 2003

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 94

Elementos de Validación
Validación

Pauta de FDA para pruebas de

uniformidad y homogeneidad de
mezcla y unidades de formas sólidas
orales
– Describe los procedimientos para:

Evaluar la adecuacidad de la mezcla

Correlacionar los resultados para la mezcla y
las formas orales

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 95

Elementos de Validación
Validación

Pauta de FDA Formas Sólidas Orales

– Describe los procedimientos para:

Establecer los criterios iniciales para
procedimientos de control a utilizarse en la
fabricación de rutina
– No establece requisitos legales

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 96

Elementos de Validación
Validación

Pauta de FDA Formas Sólidas Orales

– Describe los procedimientos para:

Establecer los criterios iniciales para
procedimientos de control a utilizarse en la
fabricación de rutina
– No establece requisitos legales

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 97

Elementos de Validación
Validación

Pauta de FDA Formas Sólidas Orales

– Muestreo estratificado

Muestrear unidades de producto a intervalos
predeterminados y colectar muestras
representativas de puntos específicamente
determinados durante las operaciones de
compresión o llenado que tienen el mayor
potencial para producir resultados de análisis
extremadamente altos o bajos.

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 98

Elementos de Validación
Validación

Pauta de FDA Formas Sólidas Orales

– Los resultados de análisis del muestreo
estratificado se utilizan para:

Monitorear las partes del proceso que es
responsable por la mayor variabilidad en el
proceso

Desarrollar un procedimiento de control que
asegure una mezcla adecuada y uniformidad
de contenido en las unidades de producto
terminado

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 99

Elementos de Validación
Validación

Pauta de FDA Formas Sólidas Orales

– Provee recomendaciones sobre cómo:

Conducir muestreo y análisis de muestras

Establecer los criterios iniciales para el
muestreo estratificado de unidades de formas
sólidas orales en-
en-proceso y evaluación de
resultados

Analizar las muestras estratificadas y evaluar
los datos

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 100

Elementos de Validación
Validación

Pauta de FDA Formas Sólidas Orales

– Provee recomendaciones sobre cómo:

Correlacionar los resultados de la muestra
estratificada con los datos de la mezcla

Evaluar la uniformidad de la mezcla

Correlacionar los datos de la muestra

estratificada con los datos de las unidades
terminadas y evaluar la uniformidad de
contenido

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 101

Elementos de Validación
Validación

Pauta de FDA Formas Sólidas Orales

– Provee recomendaciones sobre cómo:

Probar los lotes de exhibición y de validación
para adecuacidad de la mezcla

Probar y evaluar los lotes de fabricación
rutinaria

Informar del uso de muestreo en la aplicación
de droga nueva (NDA, ANDA)

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 102

Tipos de Validación
Validación
Tipos de Validación
Validación

Prospectiva
– “Validación
“Validación conducida antes de la
distribució
distribución de un producto nuevo, o
producto hecho bajo un proceso de
fabricación
fabricación revisado, donde las revisiones
pueden afectar las características
características del
producto.”*

* Pauta de Validación de FDA

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 106
Tipos de Validación
Validación

Prospectiva
– “Validación
“Validación de procesos prospectiva es
requerida, particularmente para aquellos
productos que han sido introducidos en
los últimos 7 a 8 años, o para aquellos en
los cuales se han hecho cambios de
fabricación.”*
Pauta para Inspección de Formas
Sólidas Orales, Enero 1994

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 107

Tipos de Validación
Validación

Prospectiva
– “La validación de procesos para APIs se
debe completar antes de la distribución
comercial del producto final farmacéutico
fabricado con ese API.”*

ICH Q7A, Agosto 2001

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 108

Tipos de Validación
Validación

Prospectiva (ICH Q7A)

– En general, tres lotes consecutivos con
resultados aceptables (aplica también a la
validación concurrente)
– En algunos casos se pueden necesitar
corridas de proceso adicionales (por
ejemplo, procesos complejos o extensos)

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 109

Tipos de Validación
Validación

Retrospectiva
– “Validació
“Validación de un proceso para un
producto ya en distribución
distribución basada en
datos acumulados de producción, de
prueba y de control.”*
– Considerada por FDA de valor antes que
se desarrollaran métodos
métodos más científicos
para validar los procesos
* Pauta de Validación de FDA
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 110
Tipos de Validación
Validación

Retrospectiva
– Es posible su uso para validar, en cierta
medida, productos que han estado en el
mercado por varios años
años sin suficiente
validación prospectiva
– Puede también ser útil para aumentar la
validación prospectiva de productos
nuevos o procesos con cambios

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 111

Tipos de Validación
Validación

Retrospectiva
– No es meramente el repaso de resultados
de prueba de el producto final
– El proceso de fabricación
fabricación debe ser
específico y el mismo cada vez que se
fabrica un lote

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 112

Tipos de Validación
Validación

Retrospectiva
– Especificidad en:

Especificaciones de materia prima (incluyendo
tamaño de partícula cuando sea necesario)

Especificaciones de producto en-
en-proceso

Características operacionales del proceso
(tiempo, temperatura, humedad y parámetros
de equipo)

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 113

Tipos de Validación
Validación

Retrospectiva
– Especificidad en:

Instrucciones de fabricación

Resultados de prueba
– Deben ser resultados numéricos
– En caso de fallos de lotes atribuídos al
proceso, se debe concluir que el proceso
no está validado y no es adecuado.

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 114

Tipos de Validación
Validación

Retrospectiva (ICH Q7A)
– Excepción para procesos bien
establecidos utilizados sin cambios
significativos a la calidad del API debido a
cambios en:

Materia prima

Equipo

Sistemas

Facilidades

Proceso de fabricación

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 115

Tipos de Validación
Validación

Retrospectiva (ICH Q7A)

– Se puede usar cuando:

Los atributos críticos de calidad y los
parámetros críticos de proceso se han
identificado

Se han establecido criterios y controles de
aceptación de producto en-en-proceso
adecuados

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 116

Tipos de Validación
Validación

Retrospectiva (ICH Q7A)

– Se puede usar cuando:

Fallos de proceso/producto son atribuíbles
mayormente a errores de operador o fallos
esporádicos de equipo no relacionado a la
suficiencia del equipo

Los perfiles de impurezas se han establecido
para el API existente

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 117

Tipos de Validación
Validación

Retrospectiva (ICH Q7A)

– Los lotes de API deben ser:

Representativos de todos los lotes
producidos durante el período de revisión,
incluyendo aquellos que fallaron
especificaciones

Suficiente en número para demostrar la
reproducibilidad del proceso (10-
(10-30 lotes)

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 118

Tipos de Validación
Validación

Retrospectiva (ICH Q7A)

– Se pueden analizar muestras de retención
para obtener datos para validar
retrospectivamente el proceso.
proceso

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 119

Tipos de Validación
Validación

Concurrente
– Distribución comercial de producto
concurrente con la aprobación de cada
lote de validación
– Puede ser aceptable para:

Medicamentos “huérfanos”

Productos con vida útil muy breve

Productos de uso limitado (por ejemplo,
algunos radiofarmacéuticos)

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 120

Tipos de Validación
Validación

Concurrente
– FDA evaluará:

La justificación de la compañía para distribuir
lotes individuales antes de completar los lotes
de validación (incluyendo el desarrollo del
producto y del proceso)

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 121

Tipos de Validación
Validación

Concurrente
– FDA evaluará:

El protocolo/plan y datos disponibles para
verificar que existen controles y pruebas
adecuadas antes de aprobar cada lote para
distribución, y que proveen para la evaluación
adecuada y oportuna de la validez del
proceso una vez se hayan completado los
lotes de validación

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 122

Tipos de Validación
Validación

Concurrente
– FDA evaluará:

El programa de la compañía para monitorear
los lotes distribuídos y provisiones para una
respuesta rápida a información que sugiera
que el proceso no está bajo control (fallos de
lotes subsiguientes, problemas de producción
relacionados al diseño o desempeño de
equipo, querellas, etc.)

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 123

Tipos de Validación
Validación

Concurrente (ICH Q7A)

– Se utiliza cuando no hay datos
disponibles de corridas de producción
replicadas

Número limitado de lotes de API producidos

Lotes de API producidos con poca frecuencia

Lotes de API producidos usando un proceso

validado que ha sido modificado

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 124

Tipos de Validación
Validación

Concurrente (ICH Q7A)

– Los lotes de API se pueden aprobar y
utilizar en la fabricación de productos
farmacéuticos para distribución comercial
basándose en el monitoreo y prueba
cabal de los lotes de API

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 125

Tipos de Validación
Validación

Monitoreo, evaluación
evaluación y ajuste
continuo
– Utilizando ciencias farmacéuticas
avanzadas, principios de ingeniería y
tecnologías de control de fabricación
(Tecnologías Analíticas de Proceso,
conocidas por sus siglas en inglés “PAT”)

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 126

Tipos de Validación
Validación

Monitoreo, evaluación
evaluación y ajuste
continuo
– Para procesos desarrollados y controlados
de esta manera podría no ser necesario
fabricar múltiples lotes de validación
antes de distribuir comercialmente el
producto

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 127

Métodos Estadísticos y
Herramientas para
Validación
Métodos Estadísticos y
Herramientas para
Validación

Diseño
Dise ño de Experimentos (DOE)
– Un experimento diseñado involucra
cambiar a propósito una o más entradas
(inputs) y medir el efecto resultante en
una o más salidas (outputs)
– Se pueden usar para obtener un
entendimiento de los parámetros críticos
de control

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 129

Métodos Estadísticos y
Herramientas para
Validación

Pruebas de Hipótesis
– Se pueden utilizar para determinar si hay
diferencias significativas en los atributos
críticos de calidad (por ejemplo, potencia)
entre múltiples lotes de producto (por
ejemplo, los lotes de validación) por
medio de comparar estadísticamente los
promedios y las desviaciones estándar del
(los) atributo(s) bajo evaluación
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 130
Métodos Estadísticos y
Herramientas para
Validación

Estudio de Capacidad
– Mide la habilidad del proceso para cumplir
consistentemente con las especificaciones
– Es apropiado para características
medibles en donde los fallos se deben a
las variaciones y a condiciones fuera de
objetivo

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 131

Métodos Estadísticos y
Herramientas para
Validación

Refiérase al documento “Orientaci
Refiérase “Orientación
ón
de Validación de Proceso” de la GHTF
para ejemplos adicionales
– Los métodos discutidos son comúnmente
usados por la industria de dispositivos
médicos, pero pueden ser utilizados a
mayor o menor grado por la industria
farmacéutica.

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 132

Resumen
Resumen

Actividades de Validación
– Formar un equipo multi-
multi-funcional para
validación
– Planear el enfoque y definir los
requerimientos
– Identificar y describir los procesos
– Especificar los parámetros de proceso y el
resultado deseado
– Crear un plan maestro de validación
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 134
Resumen

Actividades de Validación
– Seleccionar los métodos y herramientas
para validación
– Crear protocolos de validación
– Llevar a cabo IQ, OQ, PQ y documentar
los resultados
– Determinar controles de procesos
continuos
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 135
Resumen

Actividades de Validación
– Preparar el informe final y asegurar la
aprobación de la administración
– Controlar el proceso de manera continua

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 136

Resumen

Mantener un estado de validación

– Monitorear y controlar el proceso de
manera continua
– Revalidar según sea apropiado

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 137

Acró
Acrónimos
Acró
Acrónimos

FDA – siglas en inglés

inglés para la
Administración de Alimentos y Drogas
(Food and Drug Administration)

CFR – siglas en inglés
inglés para el Código
Federal de Regulaciones (Code
(Code of
Federal Regulations)

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 139

Acró
Acrónimos

API – siglas en inglés

inglés para
ingredientes farmacéuticos activos
(“Active Pharmaceutical Ingredients”)

GHTF – siglas en ingl
inglés
és para el Grupo
de Trabajo para la Harmonización
Global (Global Harmonization Task
Force)

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 140

Acró
Acrónimos

DQ – siglas en inglés
inglés para Calificación
de Diseño (“Design Qualification”)

IQ - siglas en inglés
inglés para Calificación
de Instalación (“Installation
Qualification”)

OQ - siglas en inglés
inglés para Calificación
Operacional (“Operational
Qualification”)
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 141
Acró
Acrónimos

PQ - siglas en inglés
inglés para Calificación
de Desempeño (“Performance
Qualification”)

FMEA - siglas en inglés
inglés para Modo de
Falla y Análisis de Efectos (“Failure
Mode and Effects Analysis”)

FTA - siglas en ingl
inglés
és para Análisis de
Arbol de Fallas (“Fault Tree Analysis”)
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 142
Acró
Acrónimos

PAT - siglas en inglés

inglés para Tecnologías
Analíticas de Proceso (“Process
Analytical Technologies)

FD&C Act – Acta de Alimentos, Drogas
y Cosméticos del FDA (“Food, Drug
and Cosmetic Act”)

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 143

Acró
Acrónimos

ICH – siglas en inglés para la

Conferencia Internacional de
Harmonización (“International
Conference of Harmonization”)

SUPAC – “Scale-
“Scale-Up and Post
Post--Approval
Changes”

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 144

Acró
Acrónimos

NDA – siglas en inglés para Aplicación

de Droga Nueva (“New Drug
Application”)

ANDA - siglas en inglés para Aplicación
Abreviada de Droga Nueva
(“Abbreviated New Drug Application”)

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 145

Acró
Acrónimos

DOE – siglas en inglés para Diseño de

Experimentos (“Design of
Experiments”)

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 146

Referencias
Referencias

GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES

OF PROCESS VALIDATION, FDA, MAY
1987
http://www.fda.gov/cder/guidance/pv.htm

Orientación de Validación de Proceso,
GHTF, Junio 29, 1999
http://www.ghtf.org

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 148

Referencias

Sec. 490.100 Process Validation

Requirements for Drug Products and
Active Pharmaceutical Ingredients
Subject to Pre-
Pre-Market Approval (CPG
7132c.08), FDA, Revised 3/12/04

http://www.fda.gov/ora/compliance_ref/
cpg/cpgdrg/cpg490--100.html
cpg/cpgdrg/cpg490
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 149
Referencias

Guidance for Industry

Powder Blends and Finished Dosage
Units - Stratified In-
In-Process Dosage
Unit Sampling and Assessment, DRAFT
GUIDANCE, October 2003

http://www.fda.gov/cder/guidance/5831
dft.htm
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 150
Referencias

GUIDE TO INSPECTIONS OF ORAL

SOLID DOSAGE FORMS PRE/POST
APPROVAL ISSUES FOR
DEVELOPMENT AND VALIDATION,
January 1994

http://www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/
solid.html
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 151
Referencias

GUÍA PARA LAS INSPECCIONES DE

FABRICANTES DE FÁRMACOS EN
FORMAS DE DOSIFICACIÓN – CGMPR,
FDA, Octubre 1993

http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/
dosage.htm

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 152

Referencias

Guidance for Industry Q7A Good

Manufacturing Practice Guidance for
Active Pharmaceutical Ingredients,
ICH, August 2001

http://www.fda.gov/cder/guidance/4286fnl.
pdf

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 153

Referencias

Pautas del Centro de Drogas, FDA (en

inglés)
inglés)
http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm

Pautas de FDA en Español
Español
http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/
iachome.htm#Spanish

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 154

Referencias

Página de Internet de PAT de FDA

http://www.fda.gov.cder/OPS/PAT.htm

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 155