UNIVERSIDAD DE TARAPACA

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD CATEDRA HEMATOLOGIA I

AÑO 2020
DEPARTAMENTO DE TECNOLOGIA MEDICA ERITROPOYESIS

ERITROPOYESIS

Conjunto de mecanismos celulares que permiten la producción de eritrocitos en la medula osea y que se
encuentra regulada por la eritropoyetina principalmente. La eritropoyesis constituye el 10-30 % de las
células hematopoyéticas de la medula ósea.
Presenta dos propiedades:
 Es un fenómeno permanente: cada día el 1% de los GR llegan al final de su vida y son destruidos
(apoptosis); la eritropoyesis compensa esta destrucción y mantiene el equilibrio.
 Es un fenómeno adaptativo: en caso de necesidad puede por ej. multiplicar su actividad (x 7 u 8).

Progenitores eritroides
Conjunto de células hematopoyéticas morfológicamente indiferenciada, pero
comprometida en la maduración eritroide por medio de factores microambientales,
que derivan directamente de la stem cell.
La célula madre pluripotencial, Stem Cells hematopoyética o célula troncal hematopoyética
(CTH o CFU-ML) dará origen a las poblaciones linfocíticas (CFU-L) y mieloides. Las
células madre multipotentes mieloides se denominan CFU-GEMM (célula formadora
de colonias granulocíticas, eritroides, megacariocíticas y monocíticas). De ella
proceden las diversas células madre comprometidas o unipotenciales.
En la eritropoyesis medular se distinguen 2 compartimientos constituidos por células
progenitoras y precursoras de la serie respectivamente.

Las células progenitoras eritroides se desarrollan en dos fases:

Unidades formadoras de erupción
de eritroides (BFU-E (del inglés
burst forming uniterythroid)
seguida por unidades formadoras
de colonias de eritroides (CFU-E,
(del inglés colony forming unit-
erythroid). Las BFU-E se diferencian
en CFU-E mediante estimulación
por la ERITROPOYETINA, IL-3, CSF-
GM y continúan diferenciándose
hasta convertirse en
ERITROBLASTOS al ser estimuladas
por otros factores.
Las BFU-E son más indiferenciadas,
con mayor capacidad proliferativa y
con menor capacidad de
autorrenovación. En su membrana
tiene antígenos de superficie como el CD34, CD133, CD33 y receptores para la IL-3 y el CSF-GM.

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Constituyen los progenitores más próximos a la célula madre pluripotencial. En presencia de EPO (es
poco sensible) y otros factores de crecimiento (IL-3 y CSF-GM entre otros), la BFU-E se transforma en
CFU-E (progenitor más diferenciado) y posteriormente en eritroblasto que forman múltiples colonias
visibles mediante cultivos in vitro. Tanto el BFU-E como el CFU-E no pueden ser identificados por
microscopia.
La CFU-E es el antecesor inmediato del proeritroblasto, la membrana de la CFU-E expresa una gran
cantidad de receptores para la EPO, la transferrina (CD71) y la Glicoforina. Ante pequeñas cantidades de
EPO origina colonias de eritroblastos intensamente hemoglobinizados. La sensibilidad a EPO aumenta en
la diferenciación a eritroblasto (depende para su supervivencia de EPO). CFU-E es más sensible a la EPO.
Finalmente se transforma en el primer precursor identificable morfológicamente “el Proeritroblasto”. La
diferenciación a pronormoblastos y ulterior maduración se realiza bajo la influencia de la EPO.
Eritropoyesis ineficaz esta asociadas a trastornos en la maduración por lo que se producen células
progenitoras defectuosas que se destruyen antes o poco después de abandonar la médula. Esto origina
la producción disminuida de eritrocitos originado cierto tipo de Anemias (Sideroblásticas,
megaloblásticas, talasemias, etc)
Eritropoyesis acelerada. Aumento en la tasa de producción de eritrocitos debido a un mayor
requerimiento producto de perdidas importante de volumen, hemólisis, tratamiento con hematínicos en
anemias carenciales.
Precursores eritroides:
Son células propias de la línea eritroide en diferentes estados de maduración (desde proeritroblasto),
identificables morfológicamente mediante observación microscópica.

MORFOLOGIA DE LA ERITROPOYESIS
La masa global de células progenitoras eritropoyéticas y los GR adultos circulantes recibe el nombre de
ERITRON.
El eritrón se puede dividir en:
 Porción fija de normoblastos y reticulocitos residentes dentro de la MO.
 Porción circulante de reticulocitos y GR adultos .
El tamaño del eritrón puede alterarse grandemente en caso de enfermedad. Así:
 Cuando disminuye el estímulo, la actividad medular disminuye a menos de un tercio con una
correspondiente caída en el número de eritrocitos.
 En desórdenes de maduración o aumento en la destrucción, los precursores eritropoyéticos aumentan
(bajo el estímulo de la eritropoyetina) y la masa de GR se reduce por la rápida destrucción o maduración
anormal.

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La unidad anatómica de la eritropoyesis en el adulto normal la constituye el islote eritroblástico de la

MO.
Está constituido por una o dos células reticulares centrales rodeadas
por normoblastos, en diversos estados de maduración, que
permanecen en contacto con su citoplasma o sus prolongaciones
hasta un total desarrollo.
El islote es una estructura frágil y se desintegra habitualmente al
obtener la muestra por aspiración. Se puede observar por técnicas
biópsicas. La célula reticular (macrófago) contiene depósito de hierro
en forma de ferritina.
Sus funciones:
 Ingesta y destrucción del núcleo que expulsan los eritroblastos.
 Fagocitosis de los GR envejecidos o lesionados con conservación de su hierro.
 Juega un rol activo en la maduración de los elementos eritroides, proveyendo durante 3,5 días
(85hrs) un microambiente adecuado; en este tiempo cada eritroblasto se divide mitóticamente 4
veces y sintetizan el 65% de la Hb. Cada mitosis va seguida de cambios madurativos progresivos.

REQUERIMIENTOS (factores madurativos):

1.- Aminoácidos: se requiere la mayor parte de los Aminoácido esenciales.
2.- Vitaminas:
 B12 y ácido fólico: participan en la síntesis de ácidos nucleicos y por ende en la maduración
del núcleo.
 B6 (piridoxina): necesaria para la síntesis del HEM (maduración citoplasmática). Actúa como
cofactor en la formación del ácido aminolevulínico.
 Riboflavina o vitamina B2: necesaria para síntesis proteica y al parecer en la incorporación del
Hierro al eritrocito.
 Acido pantoténico: necesario para la síntesis del HEM
 Vitamina C: participa en varias etapas del metabolismo del hierro. También aumenta la
conversión del ácido fólico en folínico.
 Vitamina E: antioxidante a nivel celular. Protege la membrana del GR de la peroxidación de
los lípidos que la llevaría a su destrucción. Por lo tanto participa en el mantenimiento de la
integridad de los glóbulos rojos.
3.- Minerales: Fe, cobre, cobalto.
 Hierro: factor esencial para la síntesis de hemoglobina
 Cobre: Interviene en el metabolismo del Fe. Al parecer es esencial para la movilización del Fe
desde sus sitios de depósito.
 Cobalto: Su función se produce como constituyente de la Vit B12. Está comprobado que su
administración estimula la eritropoyesis.
4.- Además se requiere, para la maduración nuclear: nucleótidos dATP, dGTP, dCTP y dUTP), y
enzimas (DNA-polimerasa, Timidilato-sintetasa)

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REGULACION:
La eritropoyesis está influida por hormonas, citoquinas, receptores y factores de transcripción.
El factor de transcripción hematopoyético específico de linaje GATA-1, juega un rol esencial en la
eritropoyesis normal y activa muchos genes específicos de proteínas de los GR (globina, citoesqueleto).
GATA-1 junto con EPO induce la expresión de la proteína antiapoptóticas Bcl-2 e interactúa con múltiples
proteínas esenciales para la maduración eritroide.

I.Factor plasmático: ERITROPOYETINA (EPO- regulador humoral).

Es la hormona principal que regula de la eritropoyesis; Regula la proliferación de los precursores
eritroides y su diferenciación a eritrocitos. Es una alfa globulina fuertemente ‘glucosilada’ (glycosilated),
que se encuentra compuesta por 165 aminoácidos y 4 cadenas de carbohidratos; su peso molecular
aproximado es de 34.000 Da, que se fija a moléculas específicas de la superficie celular: “los receptores
de EPO”.
Proporciona el mecanismo con el que la Medula ósea produce más GR cuando se necesitan, como en la
anemia o cuando se precisa aumentar la capacidad de transporte de O2, como en la hipoxia.
El gen que codifica la eritropoyetina ha sido clonado (1985), está localizado en el cromosoma 7 y se ha
producido eritropoyetina humana sintética (Epoyetina) con técnicas de ingeniería genética de ADN
recombinante. Es un importante adelanto terapéutico para el tratamiento de la anemia en pacientes con
insuficiencia renal crónica.
Síntesis Eritropoyetina
Está a cargo del riñón (células intersticiales peritubulares). En menor cantidad es segregada por otros
tejidos (hepático, nervioso y hematopoyético).
Es excretada por la orina y circula en el plasma. Aumenta su nivel en anemias intensas y disminuye en
anemia por insuficiencia renal crónica.
Su producción es estimulada por la hipoxia celular y regulada por
un sensor renal en células peritubulares (HIF-1) sensible a la baja
de pO2. La hormona es muy sensible a los cambios en la
disponibilidad de oxígeno en los tejidos y sus niveles están
finamente mantenidos por los cambios en el nivel de oxigenación
mediante el clásico feedback: una disminución en la oxigenación
de los tejidos: se estimula la síntesis de EPO (puede aumentar
hasta 1000 veces). El mecanismo a través del cual la hipoxia
produce el aumento de expresión de eritropoyetina, actúa a nivel
de transcripción de genes. El promotor del gen de la eritropoyetina en el riñón, es inhibido por el factor
GATA-2 en condiciones de normóxia. La EPO pertenece a la familia de las citoquinas en las que se
encuentran los factores estimulantes de colonias (CSF-G, CSF-M y CSF-GM).
La eritropoyesis se ve estimulada por una disminución en la tensión de O 2 en el ambiente, por aumento
en la afinidad del O2 por la Hb y otros estímulos que disminuyen la liberación del O2 en los tejidos.

Forma de acción: es mediante la unión a un receptor específico (EpoR) desencadenando una cascada de
señales intracelulares.
Su lugar de acción: médula ósea, donde:

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 Ejerce acción mitogénica: controla la proliferación, diferenciación y supervivencia de las células

germinales comprometidas (BFU-E y CFU-E) en precursores de los GR. Estimula la formación de
colonias eritroides (BFU-E y CFU-E).
 Actúa sobre los precursores diferenciados
(eritroblasto basófilo) para acelerar su
maduración. Los lleva prematuramente a
reticulocitos (saltándose una de las
mitosis), disminuyendo así el tiempo de
maduración (acorta el ciclo mitótico).
 Aumenta la expresión de receptores de la
transferrina en los eritroblastos
 Aumenta la velocidad de síntesis de Hb
en los normoblastos ya existentes,
mediante la transferencia de hierro de la
transferrina a los precursores eritroides
en desarrollo.
 Produce liberación precoz de reticulocitos, que aparecen de mayor tamaño y terminan de madurar
en sangre periférica (disminuye el tiempo de “reposo” de los reticulocitos medulares).
 Actúa en las paredes de los senos de la MO, donde favorece la salida de células eritroides maduras,
mediante brechas pequeñas del endotelio hacia los sinusoides
 Previene la apoptosis de los progenitores eritroides
La EPO ha sido muy usada como droga prohibida en el dopaje de algunos deportes, sobre todo en el
ciclismo, debido a que aumenta el hematocrito y así el intercambio de oxígeno y la resistencia al ejercicio
físico.
Receptor de superficie celular de Eritropoyetina (EPOR)
Están presentes en las células eritroides (también se han encontrado receptores en células no
hematopoyéticas: SNC, vasos sanguíneos,
cerebro, retina, ovarios, útero y otros).
Media en la proliferación y diferenciación
de eritroblastos inducida por
eritropoyetina.
Están presentes en número mayor en la
BFU-E y CFU-E disminuyendo a medida que
las células eritroides se diferencian y
maduran. Los eritrocitos maduros no
tienen receptores.
Al unirse EPO a su receptor (este se
dimeriza y cambia de conformación) se
activan elementos que promueven la
eritropoyesis (JAK2 (janus kinasa2) y
STAT5: proteínas asociadas
constitutivamente) (estimulan la división

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celular de células eritroides y la diferenciación eritroide) y otros que la inhiben (CIS y HCP (fosfatasa de
células hematopoyéticas)) desfosforilando a JAK2. Además se activan proteínas (Bcl, vía IP3) que inhiben
la apoptosis de progenitores eritroides (la deprivación de un factor de crecimiento como la EPO puede
activar el proceso de apoptosis).
Al dimerizarse el receptor, JAK2 se fosforila y fosforila residuos tirosina del receptor, así como otras
proteínas tales como STAT5 y se inicia una cascada de señalizaciones eritroides específicas que regulan
la eritropoyesis. El factor STAT5 se une a un residuo tirosina y está relacionado con la proliferación.

II. Actividad promotora Burst (BPA): puede proceder de los LT activados o de células del SMF.
Corresponde a SCF, IL-3, IL-4, CSF-GM. Estimula a los BFU-E (unidad formadora de ramilletes de
colonias de eritroblastos).
III.Glándulas endocrinas: En general su acción la realizan reforzando el efecto de la eritropoyetina.
 Hipófisis: Una hipofunción produce anemia. El mecanismo parece relacionarse con la hormona de
crecimiento, las hormonas estimulantes de la tiroides, suprarrenales y gónadas.
 Gónadas: es bien conocido el efecto estimulante eritropoyético de los andrógenos. Explicaría la
diferencia de valores entre hombre y mujer. Según algunos autores aumenta el tamaño del pool de
células germinales con capacidad de respuesta a la eritropoyetina (BFU-E). También se ha
demostrado que incrementa la producción de eritropoyetina o refuerzan la respuesta a la misma.
 Corteza suprarrenal: el ACTH de la hipófisis estimula la corteza suprarrenal y se liberan hormonas
que tienen diversos efectos sobre los tejidos hematopoyéticos (aumento de G rojos, neutrófilos y
plaquetas y disminución de linfocitos, eosinófilos y monocitos).
 Tiroides: la hormona tiroidea: la estimula. En hipotiroidismo se presenta anemia. Actúa por
mediación de la eritropoyetina ya que no produce efecto cuando se administra antisuero
antieritropoyetina.
 Bazo: Se sugiere que este órgano determina la edad en que los GR jóvenes se liberan a partir de la
MO.

FACTORES INHIBIDORES DE LA ERITROPOYESIS:

 TGF- : inhibe la proliferación de las stem cell
 TNF- : inhibe los progenitores eritroides
 INF-  : inhibe la entrada de BFU-E a la fase S del ciclo celular.

Estos factores previenen la pérdida de células madres y progenitores hematopoyéticos a través de

apoptosis, inhibiendo la mitosis celular.

En condiciones normales, con aporte adecuado de proteínas, vitaminas y minerales, la destrucción diaria
se compensa con la liberación de un número igual de GR por la MO.
En caso de aumento de pérdidas de GR, por hemorragia o aumento en la destrucción, la cantidad total de
oxígeno que alcanza las células de los tejidos disminuye por la disminución del Nº de GR circulante. Esto
estimularía la producción de eritropoyetina y aumenta la eritropoyesis para compensar la pérdida.

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2.

MADURACION Y DIFERENCIACION CELULAR

Toda célula de SP deriva de la maduración de un precursor medular comprometido.
En cualquier serie celular existe una gradación, casi infinita, de células entre los "blastos" más inmaduros
y los elementos definitivos maduros.
Las células se identifican por determinadas características que aparecen gradualmente y las han situado
en distintos estadios de maduración. Estos estadios son sólo puntos de referencia dentro de una serie
continua, por esto no todas las células se ajustan exactamente a la descripción de las células típicas.
Como las células están formadas por varios componentes, cada uno experimenta transformaciones.
Normalmente los cambios son simultáneos y paralelos y se denomina a esta situación "sincronismo
evolutivo".
Cuando el ritmo de maduración para el núcleo y citoplasma es diferente se habla de "asincronismo" lo
que origina células atípicas o raras.

SIGNOS DE MADURACION CELULAR:

1. Pérdida de basofilia citoplasmática
2. Formación de un componente citoplasmático específico, la Hb: aumento de acidofilia.
3. Reducción del tamaño nuclear
4. Desaparición del nucleólo
5. Desaparición del Núcleo.
6. Disminución del tamaño celular
7. Condensación de la cromatina
8. Desaparición de todas las organelas citoplasmáticas

Basofilia citoplasmática
La basofilia se debe a la afinidad por colorantes básicos, tales como el azul de metileno.
Es proporcional al contenido citoplasmático de ácido ribonucleico (RNA). El citoplasma de las células
inmaduras suele ser intensamente basófilo por lo que, cuanto más basófilo menos madura es la célula.
Elaboración de Hemoglobina

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Al principio la célula inmadura (eritroblasto basófilo) no contiene Hb visible pues queda oculta por la
basofilia y sólo se hace visible cuando el contenido de RNA se reduce. A medida que la célula madura
elabora cada vez más Hb hasta el estadío ortocromático que contiene gran cantidad de élla teñida de
naranja. Su síntesis se intensifica a partir de eritroblasto policromático hasta reticulocito.
Maduración nuclear
Consiste en la reducción del tamaño nuclear, condensación de la cromatina y desaparición de nucleólos.
Tamaño nuclear
Su reducción es una indicación de maduración.
Estadios madurativos
 Proeritroblasto: es el primer antecesor reconocible
morfológicamente. Teóricamente cada uno puede dar origen a 16 GR
a través de 4 a 5 divisiones mitóticas. Esto casi nunca sucede en la
realidad, debido a la existencia de un cierto grado de eritropoyesis
ineficaz fisiológica o aborto medular (1/8 de la eritropoyesis total)
(no todos los GR son viables y cierto porcentaje se destruye dentro
de la médula). La eritropoyesis eficaz refleja el Nº de GR viables y
funcionales de que se dispone para las necesidades fisiológicas. Su
diferenciación se produce mediante divisiones mitóticas y
maduración celular.

 Eritroblasto Basófilo: caracterizado por menor tamaño, mayor grado de madurez y intensa basofilia
citoplasmática. En esta etapa experimenta dos multiplicaciones.

 Eritroblasto Policromático: se incrementa la cantidad de Hb y aparece policromatófilo (entre acidófilo y

basófilo).En esta etapa sufre mitosis. En anemias severas pueden producirse dos divisiones.

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 Eritroblasto ortocromático (o eritroblasto tardío): Su citoplasma tiene el color del GR aunque algo menor pues
tiene un 20 a 35% menos de Hb. Esta célula no es capaz de multiplicarse. Su maduración consiste en la pérdida
del núcleo.

 Reticulocito:
Cuando el eritroblasto madura lo suficiente para la expulsión del núcleo, se separa de la extensión
citoplasmática de la célula reticular, establece contacto con la superficie de la célula endotelial y la
atraviesa, dejando atrás el núcleo (para la fagocitosis y destrucción). Así nace el reticulocito por
diapédesis a partir del islote hacia el interior del capilar de la médula. Al pasar a la circulación se
deforma de modo muy patente, pero rápidamente adopta su forma característica.
El citoplasma de la célula anucleada presenta un precipitado azulado de RNA (retículo) con tinción de
colorantes supravitales, pues aún conserva algunos organelos (como mitocondrias, retículo
endoplasmático y ribosomas) y posee aún capacidad de sintetizar Hb, RNA y proteínas. A medida que
madura va perdiendo el retículo gránulofilamentoso hasta transformarse en hematíe maduro.

El tiempo de permanencia del reticulocito medular es 3,5

días (sufre un proceso de maduración) y del reticulocito
en sangre circulante es de 24 hrs. Durante la etapa de
reticulocito sintetiza el 35% restante de Hb y elimina los
organelos innecesarios (por autofagia) para transformarse
en GR maduro que desde ese momento asume todas sus
funciones.
Para que el proeritroblasto se transforme en reticulocito
se requieren 3 a 5 días, y los reticulocitos tardan 1 a 2 días
en abandonar la MO. En conjunto, el tiempo necesario para la formación de un eritrocito maduro es
de 5 a 7 días.

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 El eritrocito es el elemento más maduro de la eritropoyesis. Son

elementos anucleados, de color rosado y de forma redondeada u
oval, con una depresión o zona más clara en el centro. Al cortarlos
transversalmente se observa que tienen forma de disco bicóncavo,
de unos 2 μm de espesor, con un diámetro que oscila entre 7 μm y 9
μm.

Se puede alterar el rendimiento de la eritropoyesis en ciertas circunstancias:

 Aborto medular o eritropoyesis ineficaz: cuando aumenta por encima de determinado valor
(diseritropoyesis) puede constituir una causa de anemia.
 Acortamiento del intervalo intermitótico: se produce cuando aumenta el Nº de mitosis a consecuencia
de un estado de hiperregeneración eritroblástica (a), aunque también puede darse en casos de
insuficiencia medular (b).
 En ambas ocurre una salida precoz de reticulocitos a la circulación, pero mientras en la primera (a) hay
una reticulocitosis periférica, en la segunda generalmente disminuye su Número.

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