La terapia génica

La terapéutica ha procurado incidir en la historia natural de las enfermedades desde un punto de vista sintomático,
fisiopatológico y etiológico, siendo probablemente esta última aproximación la más efectiva y la más deseada. En una
gran cantidad de enfermedades que poseen un factor genético involucrado, la etiología está en la presencia de uno o
varios genes dañados o mal funcionantes 1. Los genes están hechos de ADN y se encuentran en el núcleo de la célula a
un nivel de resolución molecular. Éstos controlan el medio interno de la célula, las interacciones con otras células y con el
medio ambiente en general por medio de proteínas que son transcritas en respuesta a estímulos. Mínimas alteraciones
en su estructura, a veces tan pequeñas como una mutación o cambio en uno sólo de los nucleótidos (moléculas que
forman el ADN) que los constituyen, pueden producir graves daños metabólicos o estructurales. Un tipo de terapia que
tratara de corregir estos problemas tendría que identificar cuál es el gen afectado causante de la patología y realizar
algún tipo de microcirugía molecular para corregir el defecto, no sólo en una, sino que en los millones de células que
constituyen un individuo, o a lo sumo en el órgano o sistema en que se expresa este gen. Todas estas consideraciones
hacían prácticamente imposible hasta hace poco un abordaje de estas patologías a ese nivel.  
Con el advenimiento del proyecto Genoma Humano, se espera secuenciar los 50.000 a 100.000 genes que se ha
estimado que existen2. Hasta ahora sólo se han secuenciado aproximadamente un 20% de los mismos. Sin embargo, los
que ya se tienen se encuentran disponibles en bibliotecas de genes fabricadas a partir de técnicas de la ingeniería
genética y se pueden obtener inclusive por medio de catálogos comerciales. Estas mismas técnicas de ingeniería
genética, que incluyen entre sus herramientas a las enzimas de restricción (enzimas que pueden cortar el ADN a modo
de microtijeras), están siendo utilizadas para realizar la reparación de defectos genéticos por medio de la sustitución de
los genes dañados o ausentes por genes normales. La terapia génica (TG) es el conjunto de procedimientos que
permiten la introducción de genes sanos o normales dentro de las células de un organismo, mediante las llamadas
Tecnologías de Transferencia de Genes3. 
Esta aproximación es completamente revolucionaria en la terapéutica, ya que hasta hace relativamente poco tiempo el
material genético de los seres humanos era inaccesible a algún tipo de corrección o tratamiento. 
Compañías farmacéuticas y centros de investigación de Europa, Estados Unidos y Japón ya han apostado a esta nueva
posibilidad. De hecho, a principios de los 90 se incluía a grandes compañías como Sandoz, Ciba Geigy y Rhone Poulenc
Rorer. En 1992, el mercado correspondiente fue estimado en 1,2 billones de dólares. Estimaciones más
recientes4 alcanzan los 45 billones de dólares para el año 20154.

Tipos de terapia génica 

Existen, en teoría, dos tipos de TG: la Terapia Génica de Células Somáticas y la Terapia Génica de Células Germinales 5,
aunque sólo la primera está siendo desarrollada actualmente. 
La TG somática busca introducir los genes a las células somáticas (esto es, todas las células del organismo que no son
gametos o sus precursores), y así eliminar las consecuencias clínicas de una enfermedad genética heredada o adquirida.
Las generaciones futuras no son afectadas porque el gen insertado no pasa a ellas. 
La TG germinal sólo existe como posibilidad, pues no se cuenta con la tecnología necesaria para llevarla a cabo.
Además ha sido proscrita por la comunidad científica y por organismos internacionales por sus implicaciones éticas, las
cuales discutiremos más adelante. La TG germinal trataría las células del embrión temprano, los óvulos, los
espermatozoides o sus precursores. Cualquier gen introducido en estas células estaría presente no sólo en el individuo,
sino que sería transmitido a su descendencia. 
  

Un gen es un fragmento de ADN. Los genes normales que se utilizan para reemplazar los genes defectuosos se pueden
obtener a partir de bibliotecas de genes en las cuales se encuentran almacenados, como ya hemos dicho. Estos genes
pueden ser llevados a la célula por medio de los llamados vehículos o "vectores", denominados así por su similitud con
los agentes biológicos que transmiten enfermedades. El término vector anteriormente se utilizaba sólo para designar a
los plasmidios o a los virus modificados que se utilizaban como vehículos que transportaban el gen deseado a una célula.
El mismo ha pasado a ser un término genérico que involucra los diversos medios, ya sean biológicos, químicos o físicos,
por medio de los cuales se puede hacer llegar el gen a la célula, y así se emplea en diversos textos y
publicaciones7, 8, aunque algunos prefieren reservar el término vector para los vehículos biológicos propiamente dichos.
Es por eso que hablamos de métodos de transferencia o vectores virales y no virales, los cuales pueden cumplir su
cometido tanto en células extraídas del paciente que se va a tratar, modificadas  in vitro y luego reimplantadas
(técnicas ex vivo), o directamente en el paciente (técnicas in vivo). 
Los vectores virales9 se basan en el principio de que los virus son fragmentos de ADN o ARN encapsulados que ingresan
a las células y dirigen la maquinaria celular para sus propósitos de reproducción. Estos virus están formados por varios
genes y pueden ser modificados por ingeniería genética, extrayéndoseles aquellos que les confieren sus características
dañinas e intercambiándose por el o los genes deseados, sin que pierdan la capacidad de encapsularse, pero sí la de
autorreproducirse en el individuo. Se cultivan y se purifican en medios celulares especiales hasta que se verifica su
inocuidad10. En el fondo, los vectores virales son virus modificados con los cuales literalmente se infecta al individuo.
Estos virus irán a una gran cantidad de células del organismo, depositando su material genético en el núcleo, el cual
posteriormente se expresará como proteínas. Los principales vectores virales son los retrovirus y los adenovirus. Fueron
los primeros en ser utilizados porque se conocía bastante bien su constitución y su comportamiento. Sin embargo, cada
tipo de virus podría constituirse, con las modificaciones pertinentes, en un vector viral, y hay muchos otros que están
siendo utilizados en los protocolos de experimentación11. 
Los métodos de transferencia no virales fueron desarrollados como alternativa 12, 13, debido a ciertos inconvenientes que
presentan los vectores virales (ver adelante). Entre los principales encontramos los liposomas y el DNA desnudo, entre
otros. Los liposomas son microesferas compuestas por una membrana lipídica que rodea un medio acuoso interno. Hay
dos tipos: los liposomas catiónicos, que están cargados positivamente y que interactúan con el ADN (de carga negativa)
para formar un complejo estable. Este complejo puede entrar a las células luego de su administración endovenosa. Entre
los más usados está la lipofectina. Por otro lado, los liposomas con carga negativa no forman complejos con el ADN, sino
que lo atrapan, formando una cápsula alrededor. Entre sus ventajas está que pueden llevar grandes fragmentos de ADN,
potencialmente tan largos como el tamaño de un cromosoma, a diferencia de los vectores virales, que sólo pueden llevar
un ADN de longitud más bien pequeña. 
El ADN desnudo consiste en inyectar directamente plásmidos de ADN, es decir, constructos de ADN confeccionados por
ingeniería genética, los cuales se ha visto presentan cierto grado de expresión en los diversos tejidos luego de su
administración. 
  
Aplicaciones de la terapia génica 
La TG involucra la manipulación genética del organismo humano, y por lo tanto podría ser utilizada, en principio, en
cualquier enfermedad que haya surgido por la modificación de un factor genético, ya sea de tipo heredado, como las
enfermedades monogénicas con patrón de herencia mendeliano (vg deficiencia en adenosín deaminasa [ADA],
hipercolesterolemia familiar, fibrosis quística, hemofilia A), como las enfermedades con herencia multifactorial (en las que
hay una influencia de los genes y el ambiente, como en la hipertensión, la diabetes y la enfermedad coronaria) o de tipo
adquirido (cáncer, SIDA, artritis). También podría utilizarse en el mejoramiento de los procesos de curación y
regeneración tisular, y en el tratamiento de enfermedades neurológicas degenerativas como la enfermedad de Parkinson
y de Alzheimer14. 
Aunque esta lista a primera vista parece excesiva, lo cual podría hacer parecer a la terapia génica como sospechosa
panacea, en cada uno de los grupos que hemos mencionado hay numerosos experimentos en animales (fase preclínica)
y estudios clínicos que arrojan resultados prometedores, anunciando así una verdadera era de la terapéutica. La mayoría
de los protocolos clínicos son de fase I. Éstos consisten en determinar cuál es la máxima dosis de un nuevo
medicamento tolerada por los pacientes15. 
El primer protocolo clínico aprobado por la FDA para el uso de la TG fue el utilizado en el tratamiento de la deficiencia en
adenosín deaminasa (ADA)16, la que provoca un trastorno de la inmunidad, en 1990. En estos pacientes no se ha podido
retirar el tratamiento enzimático exógeno necesario para su supervivencia, sino sólo disminuirlo a la mitad 17, y se ha
detectado la persistencia en la expresión del gen aún después de cuatro años de iniciado el protocolo 18. Aunque no se
haya logrado la completa curación  de los pacientes  (que consistiría en retirar todo el aporte enzimático exógeno) este
constituye un  hecho inédito en la historia terapéutica. 
Con respecto a la terapia génica de otras enfermedades monogénicas tenemos que en protocolos de tratamiento para la
fibrosis quística, utilizando adenovirus administrados al tracto respiratorio en forma de aerosol, ha habido también
mejoría parcial de los pacientes, presentándose la respuesta inmune del huésped y una baja eficiencia de los vectores
como el principal impedimento en estos tipos de terapia 19. 
En casos de hemofilia B ha habido corrección completa en perros durante 5 meses 20, y de la hemofilia A también en
animales de experimentación durante 2 semanas, tiempo que dura la expresión de los genes transducidos que
posteriormente se apagan21. 
Un paciente de 29 años con hipercolesterolemia familiar, sin receptores funcionantes para lipoproteínas de baja densidad
(LDL), fue tratado con transfusión en la vena cava inferior de hepatocitos modificados por medio de vectores ex vivo. En
este caso la hipercolesterolemia fue parcialmente corregida durante los 18 meses siguientes, con una disminución de la
relación LDL/HDL, la cual descendió de 10 a 5. Además, no hubo progresión de su enfermedad coronaria durante ese
lapso22. 
En las enfermedades genéticas con herencia multifactorial, las interacciones entre genes y ambiente son muy complejas,
como lo demuestra el caso de la hipertensión arterial23, lo que podría dificultar aún más los esfuerzos para desarrollar una
TG efectiva. Sin embargo, varios experimentos demuestran que sería posible incidir en uno o varios puntos del
mecanismo fisiopatológico de estas enfermedades complejas. En la enfermedad coronaria, por ejemplo, luego de un
infarto agudo al miocardio tratado con angioplastia puede haber un 30 a 40% de reestenosis, condicionada por la
proliferación de la íntima de los vasos sanguíneos y la migración de plaquetas. Se ha visto que el óxido nítrico disminuye
la proliferación de la íntima, pero por aterosclerosis o por efectos mecánicos se pierden las células endoteliales que
poseen sintetasa del óxido nítrico. Ahora bien, se ha visto que en modelos de ratas con injurias a la carótida en las
cuales se transfecta este gen, disminuye la proliferación de la íntima luego de un incremento en la producción de óxido
nítrico24. 
Asimismo, en experimentos de diabetes en ratones ob/ob deficientes en leptina y que exhiben obesidad y DMNID, al ser
infectados con adenovirus modificados con el gen normal presentan disminución de la ingesta y en el peso, así como de
la glicemia, mientras dura la expresión25.
Terapia génica en el tratamiento del cáncer26, 27 
Tradicionalmente las aproximaciones al tratamiento del cáncer involucraban la destrucción de las células cancerosas con
agentes quimioterapéuticos, radiación o cirugía. La TG es una cuarta estrategia que en algunos casos ha logrado
disminuciones en el tamaño de los tumores sólidos que alcanzan entre un 50% y un 100% 28,29. Más de la mitad de los
estudios clínicos para la TG están dirigidos al cáncer, en casi todos los sistemas. 
Los principales métodos que utiliza la TG del cáncer son: 
1. Aumento de la respuesta inmune celular antitumoral (terapia inmunogénica). Está basada en la habilidad del sistema
inmune para montar un ataque contra el cáncer. Consiste en "educar"a las células del sistema inmune que han sido
removidas del paciente, para que "adopten"características que les permitan destruir a las células cancerosas del paciente
cuando le son posteriormente reinyectadas. 
2. Introducción de genes activadores de drogas dentro de las células tumorales o terapia de genes suicidas. Consiste en
la introducción selectiva de genes que codifican para la susceptibilidad a drogas que de otra manera no serían tóxicas.
Esto lleva a la producción de enzimas (como por ejemplo la HSV-tk [Herpex simplex virus timidina kinasa]) que
convierten prodrogas (vg ganciclovir, 5-fluorocitocina) en metabolitos citotóxicos que destruyen a las células tumorales en
proliferación. 
3. Normalización del ciclo celular. Consiste en la inactivación de oncogenes mutados, como el ras, o en la reexpresión de
antioncogenes o genes supresores de tumor inactivos como el p53. 
4. Manipulación de las células de la médula ósea. Es utilizada principalmente en la terapia génica de desórdenes
hematológicos, y consiste en transferir a las células progenitoras hematopoyéticas genes de quimioprotección (genes de
multirresistencia a drogas, los cuales permiten administrar dosis más altas de quimioterápicos) o de
quimiosensibilización, entre otros. 
5. Incremento del efecto circundante o "bystander effect". Este efecto se ha observado en la terapia de genes suicidas,
en que, aunque sólo se infectan con los vectores 1 de 10 células, las células tumorales que no son infectadas también
mueren. Se piensa que por procesos de comunicación intercelular (gap junctions), las células con la información letal
transmitirían señales a sus vecinas que desencadenan el fenómeno de apoptosis o muerte celular programada. Se están
investigando en detalle los mecanismos por medio de los cuales se produce este efecto, y la manera de incrementarlo.  
6. Uso de ribozimas y tecnología antisentido o "antisense". Las ribozimas son ARN con actividad catalítica 30 que
actuarían incrementando la degradación del ARN recién traducido, disminuyendo proteínas específicas no deseadas,
factor que a veces se asocia a alteraciones tumorales. La tecnología antisentido se refiere a oligonucleótidos de ARN que
no tienen actividad catalítica, sino que son complementarios a una secuencia génica 31. Estos oligonucleótidos podrían
actuar por diferentes mecanismos: 
a. Bloqueo del procesamiento (splicing) del ARN. El ARN que ha sido transcrito del DNA, antes de ser traducido a
proteína muchas veces debe sufrir modificaciones para originar un RNA maduro. Bloqueando este procesamiento
podemos impedir que se produzca una proteína nociva. 
b. Impedimento del transporte del complejo RNA-antisense al citoplasma. 
c. Bloqueo del inicio de la traducción.

Hay numerosos protocolos de aplicación de estas técnicas a la práctica clínica. Entre ellos tenemos un estudio clínico
fase I de un grupo de pacientes con melanoma maligno, en el cual se modificaron células del melanoma con gen
interferón-gamma, inactivadas y criopreservadas para utilizarse en forma de vacuna. Se administraron dosis crecientes
de células una vez cada dos semanas a 13 pacientes para observar su respuesta inmune y los beneficios de la misma.
Ocho de ellos presentaron algún tipo de respuesta inmune. En 2 pacientes que lograron una respuesta inmune
significativa hubo regresión tumoral, y otros 2, con menor respuesta, presentaron resolución transitoria de nódulos 32.

Terapia génica en el tratamiento del SIDA18, 33 

El HIV, causante de esta enfermedad, trastorna el dogma central de la biología debido a la transcripción reversa de su
RNA genómico y su integración al azar del ADN viral producido en el ADN del huésped, haciendo al provirus un rasgo
heredable de la célula, que se mantiene mientras ésta exista. Esto, aunado al hecho de la excepcional plasticidad
genética del HIV, proporciona un gran reto para la terapia génica, siendo, despúes del cáncer, el tópico que agrupa el
mayor número de ensayos. 
Objetivos: 
1. Detener la replicación del HIV dentro de las células infectadas. 
2. Impedir que el virus infecte a las células sanas. 
Varias de las estrategias que se han utilizado involucran la manipulación de los monocitos y de las células CD4 o
linfocitos T ayudadores, que son los más afectados por el virus. Como vectores se han utilizado frecuentemente los virus
del HIV modificados que tienen un trofismo natural por las células CD4, pero que no se multiplican en ellas. 
Estrategias: 
1. Producción de vacunas anti HIV por medio de la introducción de moléculas del virus para entrenar al sistema inmune a
que reconozca los virus y los elimine. Esto tendría que ser realizado antes de que el paciente cayera en el estado de
inmunosupresión. 
2. La utilización de anticuerpos que actúan intracelularmente y que impiden el ensamblaje de las partículas virales. 
3. La terapia con genes suicidas, similar a la utilizada en la terapia del cáncer (ver arriba). 
4. La introducción de genes que produzcan ribozimas que degraden el RNA viral. 
5. La introducción de genes con mutaciones dominantes negativas, es decir, genes que produzcan proteínas similares a
las virales, pero defectuosas, de manera que al involucrarse en la estructura y en las reacciones malogren el mecanismo
viral de producir daño.

Limitaciones técnicas que confronta actualmente la terapia génica 

Quedan aún muchos detalles técnicos que perfeccionar en la TG, esto en parte debido a nuestro desconocimiento del
genoma y de sus mecanismos de regulación. Faltan por secuenciar la mayoría de los genes y también determinar cómo
estos genes interactúan entre sí. Este conocimiento es crítico si se desea intervenir apropiadamente en este
microambiente. Uno de los principales problemas de la técnica que resta por superar es el del perfeccionamiento de los
métodos de distribución de los genes terapéuticos a las células. A menudo, los genes introducidos en los pacientes no
alcanzan a las células apropiadas. Recordemos que los vectores virales son derivados de los virus que se encuentran en
la naturaleza, y por lo tanto muchos de ellos infectan a las células del cuerpo de manera inespecífica. Esto puede ser un
serio impedimento si se desea que el gen se exprese en una determinada proporción en un determinado órgano o tejido
específico. En muchos casos la transfección tiene una eficiencia muy baja, que no es la suficiente para alcanzar el
objetivo terapéutico (obtener una determinada cantidad del producto génico deseado). 
Al mismo tiempo, los virus presentan la dificultad de que depositan su carga de ADN al azar dentro del ADN, lo cual
puede ser nocivo si interfiere con un gen que esté funcionando normalmente, pues podría provocar la activación de
oncogenes, con la consiguiente transformación cancerosa de la célula. Habría que determinar también cuánto puede
tolerar la célula que se le aumente su cantidad de ADN (el cual se va incrementando cuando se introducen los nuevos
genes) para que, a pesar de este aumento, pueda seguir funcionando normalmente. 
Otro problema que se ha detectado es que muchas veces los genes introducidos funcionan pobremente o se apagan
después de un tiempo. Esto se ha relacionado con la respuesta inmulógica que desencadenan los vectores virales, que
haría que el sistema inmune eliminara las células que éstos han "infectado"con el gen normal. 
Un aspecto importante sobre el cual son muy estrictos los organismos responsables de dar las autorizaciones para los
estudios clínicos es el de garantizar la inocuidad de los virus utilizados. Este cuidado es absolutamente comprensible y
necesario, tomándose en cuenta que los virus utilizados provienen muchas veces de virus patógenos. Buscar los mejores
métodos para garantizar esta inocuidad es objeto de activa investigación. 
Una dificultad que también se ha planteado son los costos de los protocolos clínicos, pues hasta ahora éstos son
demasiado elevados para emplearlos como procedimientos de rutina 34. Se espera que, como ha ocurrido con otras áreas
de la tecnología, estos costos bajen al masificarse los productos. 
Varias de las dificultades que hemos mencionado implican que es necesario un mejor conocimiento sobre la regulación
de la expresión génica, y sobre cómo garantizar la estabilidad de los genes introducidos. Los cromosomas artificiales, los
cuales han sido recientemente desarrollados y que se encuentran en una fase de experimentación preliminar,
constituirán, en la medida en que puedan ser perfeccionados, como lo señalan sus propios creadores, una alternativa a
esta última dificultad35 ya que pueden mantener una muy buena estabilidad durante sucesivas divisiones celulares.

Limitaciones éticas de la TG 

Éstas están relacionadas en gran parte con la posibilidad del desarrollo de la terapia de células germinales, la cual ha
originado grandes controversias, ya que al transmitirse los cambios efectuados en ellas a las siguientes generaciones se
afecta el patrimonio genético de la especie humana, y un error de juicio y/o tecnológico pudiera tener muy malas e
imprevisibles consecuencias. Por este motivo, este tipo de terapia ha sido totalmente proscrita por diferentes organismos
internacionales (OMS, UNESCO y Consejo de Europa, entre otros) 36, 37. 
Como ante toda novedad, la terapia génica tiene partidarios entusiastas que, tal vez de una manera poco realista, ven en
ella poco menos que el control de las enfermedades, y, por otro lado, grandes detractores. En todo caso, si se llegan a
superar todos las dificultades técnicas, la TG puede redefinir la práctica de la medicina el próximo siglo, considerando
sobre todo que desde hace sólo unos 8 años es que se tienen los primeros protocolos. Aunque hasta la fecha no se haya
curado por completo a ningún paciente con este tipo de terapia, las perspectivas son atrayentes y vale la pena seguir
explorándola como posibilidad, pero dentro de límites éticos. 
Concebida en un principio para tratar enfermedades metabólicas raras, en la actualidad se espera que la terapia génica
pueda incidir en la cura de enfermedades como el cáncer, la enfermedad coronaria y otras que hemos mencionado. No
se puede dudar que es un nuevo y largo camino a recorrer, que seguramente traerá muchas satisfacciones a la práctica
de la medicina, probablemente en un futuro no muy lejano.

La terapia génica La enfermedad que amenazaba las vidas de David y Ashanti era incurable, pero dejaba un resquicio de
ataque: el hecho de ser causada por un defecto en un solo gen (los genes son fragmentos de ADN que contienen la
información para fabricar las proteínas). En vez de frustrarse porque una simple “falta de ortografía” genética tuviera que
resultar fatal, tres científicos vieron en esa sencillez la clave de una estrategia de tratamiento. ¿Y si fuera posible corregir
esa única “falta de ortografía”? En los hechos eso significaría “borrar” el gen defectuoso y sustituirlo con la versión normal
del gen, es decir, un gen sin faltas de ortografía. El problema, claro, es que no tenían ni “goma” ni “lápices” genéticos
para hacer la tarea. Pero sí tenían laboratorios bien equipados y conocimiento científico. Lo primero que hicieron fue
extraer del cuerpo de Ashanti células “mal escritas” y colocarlas en cultivo en el laboratorio, para estimular su
reproducción. Una vez que se tuvieron muchas células, se les introdujo la versión corregida del gen. Esto se hizo
combinando conocimiento e ingenio: con virus. Cierto tipo de virus pueden ser manipulados en el laboratorio para
insertarles genes, en concreto, la versión correcta del gen que estaba defectuoso en Ashanti. Poniendo millones de estos
virus en el cultivo de las células de la niña, los virus podrían penetrarlas actuando como vehículos de transporte
microscópicos, llevando el gen “sano” a las células. A estos vehículos microscópicos se les llamó “vectores”. Una vez
dentro, los vectores liberarían el gen corregido, que iría a parar al ADN celular. Las células así transformadas se
reintroducirían en el cuerpo de Ashanti. Éste fue el sueño inicial de un grupo pequeño de médicos que impulsaron una
nueva era en la medicina molecular: la de la terapia génica, que busca tratar y eliminar las causas de la enfermedad, en
lugar de tan sólo aminorar los síntomas.

El auge de la terapia génica Incluso entre quienes han sido sujetos de pruebas con terapia génica para enfermedades
tipo SCID, no todo ha resultado perfecto. Aunque en la mayoría de esos niños existe evidencia de que producen ADA,
aún requieren tratamientos de seguimiento, y nadie se ha sentido lo suficientemente confiado como para detener la
terapia estándar con la enzima bovina. Sin embargo, no hay duda de que la historia de Ashanti abrió las puertas a una
nueva era. Después de las primeras pruebas en enfermos con SCID se pusieron en marcha un gran número de
protocolos clínicos, es decir, experimentos médicos controlados en hospitales o clínicas. Los protocolos clínicos se
realizan siguiendo un programa muy detallado y con reglas precisas de admisión de los participantes. En junio de 1992,
un equipo de la Universidad de Michigan, comandado por James Wilson, reportó el tratamiento de una paciente de 29
años que había nacido con una forma severa de hipercolesterolemia causada por una completa disfunción de sus
receptores LDL, que son unas proteínas que se encuentran en la superficie de muchas células, principalmente las del
hígado, y se encargan de transportar el colesterol al interior de estas células. Cuando una persona tiene muy pocos
receptores LDL o éstos no funcionan (como era el caso de esta paciente), el colesterol se acumula en la sangre,
pegándose en las paredes de los vasos sanguíneos y formando placas en las paredes de las arterias, lo que
eventualmente ocasiona que el corazón sufra un ataque o infarto. Aun con los más completos tratamientos actuales —
dieta, fármacos para disminuir el colesterol y cirugía—, estos pacientes normalmente mueren por falla cardiaca en su
juventud. Los cirujanos extirparon a la paciente 10% de su hígado y los investigadores disgregaron el tejido en sus
componentes: las células hepáticas. Éstas fueron tratadas con un retrovirus (un tipo de virus que tiene como material
genético una molécula de ARN), al cual le habían introducido una copia normal del gen para hacer el receptor de LDL.
Tres días después regresaron estas células al hígado de la paciente a través de un catéter especial. Los resultados
fueron satisfactorios. El nivel de colesterol en la sangre cayó 30% sin utilizar ningún fármaco para disminuirlo.

La terapia génica busca eliminar las causas de la enfermedad en lugar de aminorar los síntomas.

En la segunda mitad de la década de los noventa se aprobaron en los Estados Unidos protocolos clínicos para poco más
de 300 terapias génicas Casi dos tercios de los tratamientos son contra distintos tipos de cáncer, le siguen en
importancia enfermedades causadas por la falla en un solo gen (llamadas monogenéticas) como la fibrosis quística y las
SCID. Más de 4 000 padecimientos son causados por el daño a un solo gen. En tercer lugar se encuentran las terapias
dirigidas contra enfermedades infecciosas, principalmente el sida; en éstas lo que se inserta son genes que producen
proteínas que ayudan a combatir la enfermedad. Hasta ahora, en todos los protocolos clínicos se ha hecho la adición de
un gen, en lugar del reemplazo (“borrado” y “reescritura”) de genes defectuosos, debido a que esto último es
técnicamente mucho más difícil. De hecho, en los protocolos clínicos aprobados hasta la fecha sólo se transfieren genes
a células somáticas (terapia génica somática), es decir, todas las células del cuerpo excepto las reproductivas o
germinales. La preocupación ética en este tipo de ensayo se enfoca en la seguridad. ¿Cómo calcular el riesgo para el
paciente al infectar deliberadamente sus células con un gen extraño que puede incorporarse en cualquier sitio de su
genoma? ¿Podría esto crear el riesgo de cáncer? La transferencia de genes a células germinales (óvulo y esperma -
tozoide), que nunca ha sido intentada en humanos, es actualmente un tema controversial y sumamente discutido por sus
implicaciones éticas, ya que cualquier cambio hecho en estas células sería heredado a los descendientes de esos
pacientes, diseminándose gradualmente al banco de genes humanos. La transferencia de genes a células somáticas
puede hacerse en el laboratorio (ex vivo) o directamente a las células en el cuerpo (in vivo). En la forma ex vivo, se
extraen células del paciente para ser transformadas (proceso por el cual se transfiere exitosamente un gen a una cé-
lula) con el vector que contiene la versión normal del gen, como se hizo para tratar a Ashanti. Este método tiene la
ventaja de que la transferencia de genes es más eficiente y permite la propagación de las células transformadas para
generar grandes cantidades. La desventaja es que sólo es utilizable para el paciente específico del cual se extrajeron
esas células, además de ser costoso por la gran manipulación y control de calidad requeridos. En el mé- todo in vivo se
administra el vector (que contiene el gen normal) a los pacientes. Este método puede utilizarse con muchos pacientes, lo
que disminuye su costo y la infraestructura necesaria, pero resulta complicado de controlar y la eficiencia es mucho
menor. Sistemas para transferir genes Hemos dicho que los vectores son los vehículos microscópicos que se utilizan
para transferir genes a las células, pero nada hemos explicado acerca de sus características y su relevancia. Hay tres
principales tipos de vectores: virales, no virales y físicos. Virales: El método más eficaz para llevar genes “sanos” a las
células dañadas es por medio de virus que han sido adaptados como vectores. Los virus son útiles ya que pueden
penetrar naturalmente las células, insertando en ellas su material genético. Sin embargo, antes de poder usarlos como
vectores deben modificarse para eliminar los genes virales que les permiten replicarse y causar enfermedad. A estos
virus se les llama virus modificados o atenuados, y entre los más utilizados como vectores se encuentran los retrovirus,
adenovirus y virus adeno-asociados. También se han desarrollado poxvirus (especialmente el virus de la vaccinia) para
vacunas y terapias génicas. Actualmente, los vectores virales son los más eficientes para transformar células, aunque no
carecen de desventajas: son de manufactura costosa, hay límites a la cantidad de genes (es decir, la longitud de los
fragmentos de ADN) que pueden ser insertados en los vectores y que pueden llegar a desencadenar una respuesta
inmune (inmunogenicidad). No virales: Básicamente se trata de inyectar el fragmento de ADN que contiene el gen de
interés directamente a las células o empacado dentro de otras molé- culas como son los liposomas (pequeñas vesículas
de grasa que pueden transportar sustancias al interior de las células). Los vectores no virales son menos eficientes para
transformar células, pero no tienen limites para el tamaño del inserto (el tamaño del ADN que se va a inyectar), son
menos inmunogénicos y más fáciles de elaborar. Físicos: Involucran sobre todo inyectores sin aguja y electroporación.
Los inyectores sin aguja utilizan alta presión para insertar el ADN en células de la piel o en células en cultivo, mientras
que la electroporación utiliza pulsos eléctricos que abren temporalmente “agujeros”

A 10 años de distancia En septiembre de 2000 la terapia génica somática cumplió sus primeros 10 años de existencia,
habiéndose probado protocolos de terapia génica en poco menos de 1 500 personas. Aún existen varias limitantes que
requieren ser sorteadas, como el hecho de que sigue siendo difícil construir vectores virales que lleven el gen de interés
a los genomas de suficientes células del paciente como para observar un efecto clínico positivo, y aun cuando este
efecto se observe, usualmente es transitorio, porque las células se mueren o pierden el fragmento de ADN insertado. Sin
embargo, en los últimos dos años nuevas investigaciones han logrado avances importantes y promisorios. Unos meses
antes del tratamiento de Jesse, en el verano de 1999, una compañía estadounidense llamada Vical anunció que había
utilizado terapia génica para tratar cáncer de próstata, observando una reducción dramática en el tamaño de los tumores
de 12 hombres que recibieron el tratamiento. En octubre del mismo año, el Brigham and Women’s Hospital, de Boston,
reportó que había utilizado con éxito la terapia génica para tratar vasos sanguíneos obstruidos en las piernas de sus
pacientes y que era factible tratar obstrucciones cardiacas. En diciembre del año pasado, científicos del Instituto
Tecnológico de Massachussets (MIT) lograron restaurar los eritrocitos (células de la sangre que llevan oxígeno a los
tejidos) de ratones con anemia falciforme. En la anemia falciforme el gen que produce la proteína beta globina, que a su
vez forma parte de una proteína más grande llamada hemoglobina, está afectado, y como consecuencia los eritrocitos se
deforman y son incapaces de llevar oxígeno adecuadamente a los tejidos. Los investigadores fueron capaces de
restaurar la copia da- ñada de este gen utilizando como vector un lentivirus (un tipo de retrovirus que se caracteriza
porque tiene un largo tiempo de incubación; el HIV es un lentivirus), que se inserta en las células que dan origen a los
eritrocitos. Diez meses después del tratamiento, más del 99% de los eritrocitos del ratón contienen la nueva (y correcta)
versión del gen, un éxito inusitado que abre nuevas alternativas en el tratamiento. Y como éste, muchos otros reportes
muestran nuevas posibilidades para tratar padecimientos como la diabetes, enfermedades cardiacas, cáncer y
enfermedades degenerativas como el Alzheimer, Parkinson y la distrofia muscular. Lamentablemente, hace un par de
meses, el campo de la terapia génica sufrió de nuevo un duro golpe con el anuncio de que dos de nueve niños aquejados
de SCID, que recibían tratamiento en Francia, desarrollaron una forma de cáncer en la sangre parecida a la leucemia.
Son numerosas las voces que se alzan a favor y en contra de que se continúe la investigación en este campo. Por ello,
para concluir, cabe aquí citar al Dr. French AnPara nuestros suscriptores La presente edición va acompañada por una
guía didáctica, en forma de separata, para abordar en el salón de clases el tema de este artículo. dersen, considerado el
padre de la terapia génica: “El campo de la terapia génica ha sido criticado por prometer mucho y dar poco en sus
primeros 10 años de existencia. Pero la terapia génica, como toda nueva tecnología, tarda en desarrollarse y madurar. Y
cada nueva tecnología, en distintos campos del conocimiento, tiene sus fallas y decepciones. Las esperanzas iniciales se
ven frustradas por todos los ajustes y cambios necesarios que se requieren para alcanzar el éxito. La terapia génica
alcanzará el éxito con el tiempo. Y es importante que lo haga, ya que ninguna otra área de la medicina promete tanto
como alternativa para el tratamiento de muchas de las devastadoras enfermedades que aquejan actualmente a la
humanidad”

Casi a la edad de tres años, mientras veía dibujos en la televisión, Jesse Gelsinger cayó en coma. Fue diagnosticado
de deficiencia de ornitina decarboxilasa (OTC), una enfermedad genética hereditaria que afecta al ciclo de la urea. La
falta o el bajo nivel de esta enzima provoca que se acumule amonio en la sangre, que cuando llega a ciertos niveles
puede producir coma, daño cerebal y consecuentemente la muerte. El gen cuya mutación provoca esta enfermedad se
encuentra en el cromosoma X, por lo que es mucho más común en hombres que en mujeres, afectando a 1 de cada
40.000 nacimientos en la población. Los bebés afectados por la carencia de OTC mueren a los pocos meses de nacer, y
lo que sobreviven raramente sobrepasan la edad de cinco años.

Sin embargo, a pesar de ser una enfermedad hereditaria, ningún miembro de la familia Gelsinger fue diagnosticado
previamente de la enfermedad. El caso de Jesse parecía ser el resultado de una mutación somática durante el
desarrollo, no por herencia de uno de los cromosomas de su madre. Además, no todas las células de su cuerpo
contenían el gen mutado. Por ese motivo la enfermedad que sufría no era mortal, y si se sometía a una dieta baja en
proteínas y a un tratamiento framacológico apropiado, podría sobrellevarla y llevar una vida normal. Excepto otra caída
en coma a la edad de 10 años, tras una ingesta inapropiada de proteínas, Jesse creció y se desarrolló sin apenas
síntomas.

 En 1998, cuando Jesse tenía 17 años, su padre oyó hablar del desarrollo de una prueba clínica de terapia génica en el
Instituto de Terapia Génica de la Universidad de Pennsylvania. Paul y Jeese estuvieron de acuerdo en probar el
tratamiento, que aunque no pudiera curar completamente la enfermedad, si podría paliar sus devastadores efectos en
niños recién nacidos. Las pruebas clínicas se realizarían en adultos que sufrían la enfermedad de forma atenuada.

El 13 de septiembre de 1999, Jesse fue el último paciente, el número 18, en ser tratado. Se le inyectaron 30 mililitros de
una suspensión de un virus genéticamente modificado en la arteria hepática, siendo la mayor dosis empleada en todo el
estudio. A la mañana siguiente, Jesse sufría ya una cuadro muy severo de ictericia. Su nivel de amonio en sangre subió y
le hizo entrar en coma. Tras un fallo multiorgánico, y posterior daño cerebal severo, Jesse falleció el 17 de septiembre.

Tras un gran revuelo donde se mezclaron conflictos de intereses entre los investigadores de la Universidad de
Pennsylvania y una empresa de biotecnología, deficiencias en la comunicación de los riesgos del tratamiento, ocultación
de datos del tratamiento en animales (tres de los monos empleados murieron) y del tratamiento anterior en otros
pacientes (sufrieron daño hepático), e irregularidades del comité de bioética que llevó el caso, las autoridades médicas
cerraron temporalmente todas las intervenciones de terapia génica. Paul Gelsinger y la Universidad cerraron un acuerdo
de indemnización que no se ha hecho público.

La muerte de Jesse provocó reacciones que influyeron en las políticas de bioética, informe al paciente y pruebas clínicas
en los Estados Unidos. Aún así, el problema ético de las pruebas clínicas en general, y de la terapia génica en particular,
continúa.

Glosario

ADN: Molécula muy larga que almacena la información genética de la célula.

Cromosoma: Estructura compuesta por una molécula de ADN muy larga que junto con algunas proteínas
asociadas porta toda o parte de la información hereditaria de un organismo. Las células humanas tienen 23 pares
de cromosomas (46 en total).

Enzima: Poteína que cataliza (favorece o acelera) una reacción química específica.

Gen: Segmento de ADN que contiene la información para fabricar una proteína en particular.

Genoma: Toda la información genética de una célula o de un organismo en particular.

Mutación: Cambio en la secuencia del ADN que forma parte de un gen. Como resultado, el gen mutado produce
una proteína anormal.

Proteína: La principal macromolécula(pesan mas 10.000 dalton de masa atomica, cadena larga) que constituye a
las células. Es un polímero de aminoácidos unidos entre sí y en una secuencia específica. Lleva a cabo las
principales funciones de la célula.

Protocolo clínico: Experimento biomédico con pacientes voluntarios que sigue reglas muy precisas de tal manera
que pueda evaluarse si un fármaco o tratamiento en particular es seguro y tiene potencial curativo.

Terapia génica: El tratamiento de una enfermedad mediante el reemplazo de genes dañados o anormales por
genes normales.

Transformación: La introducción de cualquier molécula de ADN en cualquier célula viva.

Vector: Vehículo que lleva genes a las células.

Virus: Parásitos celulares microscópicos compuestos de proteínas y genes, envueltos en una capa protectora de
proteínas

Condiciones de aplicabilidad de la terapia génica

Aunque, como acabamos de ver, la terapia génica teóricamente podría ser aplicable a enfermedades muy distintas,
existen varios factores que condicionan su aplicabilidad y que han reducido enormemente las posibilidades
concretas de actuación.

El primero de estos factores hace referencia al tipo de herencia. En general, las enfermedades mendelianas,
determinadas por la acción de un único gen, son mejores candidatas que las enfermedades multifactoriales que,
además de depender de la acción conjunta de varios genes, están influidas por factores ambientales. Una
excepción a este criterio general lo constituye el cáncer que, pese a que puede ser catalogado como una
enfermedad típicamente multifactorial, ha sido objeto en los últimos años del mayor número de protocolos de
terapia génica.

El segundo factor a considerar es el patrón de herencia. Las enfermedades recesivas son mejores candidatas a ser
tratadas mediante terapia génica que las dominantes. En las primeras, debido a su carácter recesivo, podría ser
suficiente añadir una copia del gen sano para recuperar el fenotipo normal, mientras que en las segundas esto no
es suficiente en la mayoría de los casos y sería necesario recurrir a algún tipo de modificación dirigida del gen
dañado, lo que complica enormemente las posibilidades de intervención.

El tercer factor se refiere más específicamente a la naturaleza de la mutación causante de la enfermedad. Por
ejemplo, cuando la mutación es de pérdida de función, es decir, el gen afectado deja de producir la proteína
codificada por él o ésta no es funcional, como es el caso de la mayoría de enfermedades recesivas, el defecto
podría ser corregido por terapia de aumento génico, la más sencilla de todas pues, en principio, bastaría con la
introducción de una copia normal del gen que produjese la proteína funcional para que la corrección se llevase a
efecto. Por el contrario, las mutaciones de ganancia de función, como la aparición de una nueva proteína mutante o
de un producto tóxico, que son características de algunas dolencias dominantes, no pueden ser tratadas añadiendo
genes normales y necesitarían de otras estrategias más difíciles de llevar a cabo, como el bloqueo específico del
gen mutado o la corrección dirigida de la mutación.

El cuarto factor a tener en cuenta es el control de la expresión génica. Aquellos genes que no necesitan un
excesivo control de su expresión, manteniendo un fenotipo funcional con niveles variables de producto génico, son
los más fáciles de tratar. Por el contrario, cuando la expresión génica requiere un control estricto los problemas que
se presentan son mucho mayores. Este ha sido el caso, por ejemplo, del tratamiento mediante terapia génica de la
enfermedad de los glóbulos rojos β-talasemia. La expresión del gen de la β-globina insertado requiere, para curar la
enfermedad, un control exacto de su producción, que debe ser igual al de la α-globina. Esto es necesario para que
las moléculas de hemoglobina resultantes, formadas por dos cadenas proteicas de α-globina y otras dos de β-
globina, desempeñen su función con normalidad. Esta necesidad de control de la expresión génica ha impedido
hasta el momento la consecución de progresos significativos en la aplicación de la terapia génica a esta
enfermedad sanguínea.

El quinto factor de importancia en la aplicabilidad de la terapia génica es el tamaño del ADN codificante del gen a
insertar. Los genes con secuencias de pequeño tamaño son siempre mejores candidatos, mientras que los genes
con un ADN codificante de gran tamaño pueden ser difíciles de transferir al interior de las células debido a la
dificultad de encontrar vectores adecuados.

Por último, la enfermedad será más fácilmente tratable si se manifiesta en un tejido cuyas células puedan ser
extraídas, cultivadas con facilidad in vitro, resistentes a la manipulación y reintroducidas sin dificultad en el
organismo. Además, sería deseable que fuesen células de larga vida, a ser posible que permaneciesen durante
toda la vida del paciente. Las células que más se aproximan a estas condiciones tisulares son, sobre todo, las de la
médula ósea, la piel y el hígado por lo que, en principio serían las mejores candidatas.

El procedimiento estándar más utilizado de terapia génica sigue, de modo muy esquemático, los siguientes
pasos[15]: 1) Identificación, aislamiento y amplificación del gen que va a ser utilizado para el tratamiento; 2)
Extracción y cultivo in vitro de las células del tejido del paciente a tratar; 3) Transferencia del gen terapéutico al
interior de las células mediante un vector. El gen transferido debe llevar alguna secuencia promotora que permita
su expresión y debe ir acompañado también de algún marcador que permita identificar las células a las que se ha
incorporado el gen, por ejemplo, un gen de resistencia a algún fármaco. De esta manera al ser expuesto el cultivo
al fármaco en cuestión, únicamente sobrevivirán aquellas células resistentes, es decir, las que hayan incorporado
el gen de resistencia y el gen terapéutico asociado al mismo. A continuación se transfieren las células
seleccionadas con el gen incorporado al paciente a la espera de que ejerzan su función fisiológica normal lo que
conllevaría la eliminación de la patología.

Uno de los pasos cruciales y que mayores problemas ha planteado hasta ahora ha sido el de seleccionar el vector
adecuado para la transferencia génica. Los principales tipos de vectores son virus (retrovirus, adenovirus, virus
adeno-asociados, herpes virus y lentivirus, un familia particular de retrovirus), aunque también se han realizado
ensayos con liposomas, conjugados moleculares y con ADN desnudo [16]. El uso de virus como vectores en terapia
génica para introducir genes en células se realiza destruyendo la actividad patogénica del virus y su capacidad de
multiplicación dentro de las células. Para ello, se eliminan de su ADN los genes responsables de estas funciones,
que son sustituidos por los fragmentos de ADN terapéutico que se desean transferir. Cada tipo de vector presenta
ventajas e inconvenientes distintos y hasta el momento no se ha encontrado ninguno que resulte idóneo [17]. Los
retrovirus y los adenovirus son los vectores que más se han utilizado hasta ahora y, debido al carácter no técnico
de esta exposición, serán los únicos sobre los que realizaremos un breve comentario.

Los retrovirus presentan una eficacia alta de trasferencia génica y tienen la ventaja de que integran el ADN
transferido en los cromosomas de la célula tratada por lo que ofrecen estabilidad a largo plazo. Sin embargo,
presentan algunos inconvenientes de importancia. Los más destacados son que la integración del ADN trasferido
en los cromosomas de la célula se realiza al azar por lo que podría interferir el funcionamiento de un gen sano.
Incluso podría llegar a transformar una célula en cancerosa si la inserción se realiza en un protooncogen o en un
gen supresor de tumores. En segundo lugar, solamente pueden transferir ADN a células que se dividan
activamente por lo que no son aptos para aquellos tejidos en los cuales las células habitualmente no se dividen,
como el tejido nervioso o el muscular. En tercer lugar, no pueden ser utilizados para terapia in vivo ya que,
normalmente, son eliminados por el sistema inmune del complemento. Y, finalmente, el ADN transferido no puede
superar el tamaño de 8 kb (8.000 nucleótidos) por lo que no sirven para transferir genes demasiado grandes.

Por su parte los adenovirus, virus que en estado natural provocan resfriados comunes, tienen como principales
ventajas que también presentan una eficacia alta de transferencia génica, pueden transportar genes grandes, de
hasta 35 kb, y pueden infectar células que no se dividan. Además, son aptos para realizar terapia in vivo, ya que
pueden transferirse directamente a los tejidos del paciente. Los principales inconvenientes radican en que no
integran el ADN en los cromosomas por lo que su efecto no es duradero, ya que los genes se pierden cuando las
células se dividen. En algunos casos este problema podría convertirse en una ventaja si el efecto que se pretende
conseguir es transitorio, como en el caso de algunos protocolos de terapia génica contra ciertos tipos de cánceres.
Otro problema que presentan es que suelen provocar una importante respuesta inflamatoria e inmunológica, que
puede provocar complicaciones en el paciente. Además, esta respuesta inmunitaria reduce la eficacia de la terapia,
al eliminar una buena parte de los virus que se usan para la transfección.

Actualmente la cuestión de los vectores de transferencia de genes es uno de los problemas técnicos más
importantes que presenta la terapia génica y que hasta ahora más ha limitado la obtención de resultados
satisfactorios, hasta el punto de que hay investigadores que creen que las estrategias futuras tendrán que cambiar
sustancialmente: “Casi con toda seguridad, las herramientas del futuro no van a ser los prototipos que se están
ensayando hoy en los laboratorios. Y no habrá una técnica ideal para cada enfermedad, sino que existirán muchas
opciones”[18]

4.    Pasado y presente de la terapia génica

El primer ensayo de terapia génica realizado en humanos se remonta a 1980, cuando Martin Cline realizó un
intento de curación mediante este técnica, sin autorización previa, de dos enfermos de talasemia [19]. El intento no
tuvo éxito y se saldó con la pérdida del puesto de trabajo de Cline.

La aprobación del primer protocolo clínico para un ensayo que implicaba la inserción de un gen en un ser humano
fue realizada en enero de 1989. La solicitud fue presentada por los Dres. Anderson, Blaese y Rosenberg y no era
propiamente una terapia génica[20]. En septiembre de 1990, los mismos Blaese, Anderson y sus colaboradores
realizaron el primer ensayo clínico de terapia génica con resultado exitoso. La paciente era una niña de 4 años con
deficiencia en adenosina desaminasa, una enfermedad recesiva muy rara que provoca una inmunodeficiencia
combinada grave[21]. El tratamiento consistió en introducir el gen ADA en linfocitos T cultivados, extraídos de la
paciente y reintegrarlos posteriormente a su organismo. Dado que los linfocitos no son células madre y tienen una
duración temporal limitada se sabía que, aún en el caso de que el ensayo tuviese éxito, la curación no sería
definitiva por lo que tendría que ser repetida a intervalos regulares. Aunque los resultados fueron positivos y la niña
pudo llevar desde entonces una vida normal, el tratamiento hubo de ser repetido, primero cada 1-2 meses y
posteriormente cada 3-6 meses. Sin embargo, es difícil hacer una evaluación precisa del mismo ya que la paciente
fue tratada simultáneamente con PEG-ADA, un fármaco que incluye la proteína ADA normal y que es utilizado en
los tratamientos convencionales de esta enfermedad[22]. Desde entonces más de 3.000 pacientes han recibido
terapia génica para diversas afecciones en todo el mundo.

En 1992, los ensayos aprobados incluían, además de la transferencia del gen ADA a linfocitos, las transferencias
para seis genes distintos más, algunos de ellos relacionados con tumores [23]. En los últimos años se han realizado
ensayos para algunos trastornos hereditarios como la fibrosis quística, hipercolesterolemia familiar, enfermedad de
Gaucher y la distrofia muscular de Duchenne. Hasta agosto de 2000, había registrados en los Institutos Nacionales
de la Salud de los Estados Unidos 431 ensayos de terapia génica, de los cuales 393 (91 por ciento) correspondían
a los propios Estados Unidos y 38 (9 por ciento) al resto del mundo [24]. De todos ellos, 271 (64 por ciento) estaban
dedicados al cáncer, 33 (9 por ciento) al sida, 28 (7 por ciento) a enfermedades cardiovasculares, 25 (6 por ciento)
a fibrosis quística y los 52 restantes a otras enfermedades, ninguna de las cuales superaba por separado el 2 por
ciento del total de ensayos[25].

Se observa en estos datos un predominio muy grande de los ensayos dirigidos a tratar el cáncer y, en bastante
menor proporción, al sida. Diversos autores [26] coinciden en afirmar que las razones de esta preponderancia de
ensayos de terapia génica sobre el cáncer tienen relación con varios factores entre los que se cuentan, además de
la gravedad del mismo, la mayor facilidad de tratamiento que otras enfermedades mediante terapia génica –ya que
siempre es más fácil programar una estrategia destructiva dirigida a la eliminación de células que otra constructiva
encaminada a restaurar su correcto funcionamiento–, la gran experiencia existente en investigaciones sobre
tumores desde el punto de vista clínico, la elevada financiación que recibe la investigación sobre el cáncer y el
interés de la industria farmacéutica sobre un problema que afecta a un gran número de enfermos. Sin embargo, “a
pesar de todos estos esfuerzos, y como se preveía debido a su complejidad, el cáncer está revelándose como una
enfermedad difícil de corregir y los progresos han sido modestos” [27].

Hasta el día de hoy el único caso registrado de curación (provisionalmente) definitiva mediante terapia génica ha
sido el conseguido por Marina Cavazzana-Calvo y Alain Fischer en el hospital Necker de París [28] al tratar a cinco
niños aquejados de una inmunodeficiencia combinada severa. A diferencia de otros casos anteriores, en éste
fueron cultivadas células madre extraídas de su médula ósea a las que se les insertó, mediante un retrovirus, el
gen funcional. Las células fueron reinyectadas en el torrente sanguíneo de los pacientes cinco días después. A los
tres meses los niños tratados habían recuperados sus defensas y cuatro de ellos pudieron volver a vivir con sus
familias sin ningún tratamiento adicional [29]. El hecho novedoso de haber realizado el tratamiento sobre células
madre hematopoyéticas y no sobre células ya diferenciadas ha permitido que el efecto terapéutico sea permanente,
ya que la renovación celular se realiza a partir de las células madre corregidas mediante la terapia génica.

5.    Problemas de la terapia génica y de sus aplicaciones

Pese a este logro, los avances en los ensayos de terapia génica realizados hasta ahora han sido limitados y los
resultados bastante modestos. Además, en los últimos tres años se ha generado una cierta sospecha sobre la
seguridad de los ensayos realizados a raíz de que en 1999 se hiciese pública la noticia de la muerte de un paciente
(Jesse Gelsinger, de 18 años), como consecuencia del tratamiento de terapia génica al que estaba sometido para
intentar curar la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa que padecía [30]. Según la investigación oficial realizada
“los investigadores ocultaron información crucial que hubiera evitado el incidente [...]. Además los científicos habían
ocultado a la FDA que otros dos voluntarios sometidos previamente al mismo ensayo habían sufrido unos efectos
secundarios tan graves que, de haber sido notificados, hubieran supuesto la inmediata suspensión del ensayo,
según las normas acordadas con anterioridad por los científicos de la FDA” [31].

Con posterioridad a este caso, y como consecuencia de la alarma desatada por el mismo, fueron haciéndose
públicas otras noticias de ocultamientos de problemas y de hasta nueve fallecimientos no notificados [32]. La
directora de la Oficina de Política Científica de EE.UU. comunicó que “en 1999 se produjeron 1.070 sucesos
adversos en los ensayos, de los cuales sólo se notificaron 39 a los NIH” [33]. Parece ser que en la mayoría de estos
casos de ocultamientos hay “motivos puramente económicos. Los científicos callan para no perder la financiación
de las empresas farmacéuticas, y éstas a su vez exigen silencio sobre sus productos” [34]. De ser cierta esta relación
causal entre el ocultamiento de resultados adversos (incluyendo riesgos graves para las personas) e intereses
empresariales estaríamos en presencia de una las consecuencias más negativas que se pueden derivar de la
presión de los intereses económicos privados sobre algunas investigaciones biosanitarias potencialmente
beneficiosas para la población pero que, en la práctica, se pueden convertir no solamente en perjudiciales por sus
consecuencias directas sobre los afectados, sino también por el descrédito que ejercen sobre el conjunto de la
investigación en genética molecular humana. En este sentido la Sociedad Americana de Terapia Génica ha
propuesto que los científicos no deberían tener responsabilidad en proyectos en los que tengan intereses
económicos[35].

Es por estos motivos que resulta necesario abordar los problemas de la terapia génica con transparencia y un
estricto control sobre los protocolos a ensayar, dejando a un lado el exceso de propaganda triunfalista que, de
forma interesada, ha caracterizado la información pública relacionada con la terapia génica. Existe un amplio
acuerdo sobre que, si se toman las precauciones exigidas a todo nuevo tratamiento terapéutico en fase
experimental, la terapia génica somática no plantea problemas éticos distintos a otros tratamientos más
convencionales[36], como pueden ser los trasplantes de órganos. Miguel Moreno resume esta valoración
ampliamente compartida:

La terapia por transferencia génica en tejidos somáticos plantea cuestiones éticas muy limitadas, puesto que el
éxito o el fracaso en el intento afectará sólo al paciente enfermo. El asunto entra dentro de las preocupaciones
típicas en torno a cualquier tipo de experimentación con humanos, exactamente dentro del cálculo de beneficios y
riesgos para el individuo. Existe unanimidad en exigir una evaluación cuidadosa del riesgo que implica el uso de
vectores virales, incluyendo su capacidad para infectar las líneas celulares del progenitor y el potencial daño
colateral de la inserción.[37]

Los problemas denunciados hasta ahora, que han puesto en entredicho la fiabilidad de la terapia génica, están
relacionados precisamente con la exigencia de evaluación cuidadosa del riesgo apuntada en la cita precedente,
con la transparencia en la notificación de los resultados y con el necesario control por parte de las comisiones
científicas y éticas de evaluación. Siguiendo parcialmente a Lacadena [38], podemos resumir las exigencias éticas
actuales de la terapia génica somática en los siguientes puntos: 1) La terapia génica sólo debería ser aplicada para
tratar pacientes con enfermedades graves; 2) Debería intentarse solamente cuando no haya otras alternativas
terapéuticas o cuando, habiéndolas, suponen un mayor riesgo o una menor acción beneficiosa; 3) Su aplicación a
una enfermedad humana debería requerir la evidencia de que es segura, beneficiosa, técnicamente posible y
éticamente aceptable; 4) Con las condiciones precedentes, la terapia génica somática para el tratamiento de
enfermedades graves puede considerarse aceptable éticamente porque puede ser apoyada por los principios
fundamentales de autonomía, beneficencia y justicia.

En mi opinión es positivo que, pese a los problemas apuntados y con las salvaguardas necesarias, la investigación
sobre la terapia génica y sus potencialidades terapéuticas siga desarrollándose porque en el futuro se pueden
obtener resultados beneficiosos desde el punto de vista sanitario para un cierto número de enfermedades,
difícilmente alcanzables por otras vías. Sin embargo, aún aceptando plenamente esa necesidad de desarrollo de la
terapia génica somática, no está de más que nos preguntemos por qué se han exagerado sus posibilidades a corto
plazo y se han depositado en ella esperanzas excesivas o simplemente infundadas. Este exceso de confianza no
consiste solamente en una creencia popular procedente de un desconocimiento de la verdadera problemática de la
terapia génica. La propia comunidad científica se ha encargado de cultivar esa confianza en su capacidad
terapéutica inminente. Ya hemos apuntado que uno de los motivos subyacentes podría ser la necesidad de
financiación de los equipos de investigación y los intereses económicos de las empresas que los sostienen. Pero
también existen razones de tipo ideológico que refuerzan esta tendencia a volcarse en la búsqueda de tratamientos
genéticos, en algunos casos de dudosa utilidad, menospreciando o relegando al olvido otras líneas de investigación
importantes.

En este sentido, hemos comentado en otro sitio cómo el peso de la ideología del determinismo biológico
predominante se ponía de manifiesto en las aplicaciones de los tests de diagnóstico genético y en las estrategias
de lucha contra el cáncer, por ejemplo, en la poca importancia relativa de los fondos dedicados a estudios
epidemiológicos en comparación con los destinados a estudios genéticos [39]. Esta misma tendencia a dar una
importancia predominante a las investigaciones que se orienten directamente a la acción sobre los genes se pone
de manifiesto en las expectativas depositadas en la terapia génica, como si siempre y en todo tipo de
enfermedades esa acción terapéutica fuese más eficaz que cualquier otra estrategia alternativa. De esta manera el
estudio de las causas no solamente genéticas que propician la aparición de muchas enfermedades, y que podrían
contribuir a reducir su incidencia es, en la práctica, menospreciada.

No debemos olvidar que cuando nos referimos a las causas de las enfermedades, en la mayoría de ellas los genes
constituyen uno de los elementos causales, pero rara vez son el único. El caso de las enfermedades
multifactoriales, como el cáncer, en el que interaccionan de forma compleja genes y ambiente es el más notorio.
Pero incluso en algunas enfermedades metabólicas provocadas por la mutación en un único gen los factores que
influyen para que la enfermedad se manifieste pueden ser variados. El caso de la fenilcetonuria es, sin duda, el
más conocido. Esta dolencia es producida por un gen recesivo que se expresa en los individuos homocigóticos,
que reciben ambos genes de sus padres portadores sanos. Los individuos fenilcetonúricos son incapaces de
metabolizar el aminoácido fenilalanina y convertirlo en tirosina. La fenilalanina se acumula en las células
provocando alteraciones, entre ellas retraso mental. Pero si desde el momento mismo del nacimiento hasta el final
del período de crecimiento se les suministra una dieta casi carente en fenilalanina [40] y suplementada con tirosina, el
desarrollo puede ser normal.

Este caso ilustra cómo los factores internos (genes) y externos (la dieta en esta ocasión) contribuyen a determinar
el desarrollo o la ausencia de la enfermedad. Existen otras dolencias genéticas en las que la acción de los genes
resulta mucho más influyente o, incluso, completamente determinante. En la distrofia muscular de Duchenne o en
la enfermedad de Huntington, por citar dos casos bien conocidos, la acción de los genes deletéreos no puede ser
contrarrestada mediante otros tratamientos y la terapia génica, en la medida en que llegue a ser posible en el
futuro, puede representar la única esperanza de curación de las personas que las padezcan. Sin embargo, en otros
casos la terapia génica, aunque llegase a ser posible, no tendría por qué ser siempre la mejor estrategia a emplear,
sobre todo si se trata de enfermedades multifactoriales.

En primer lugar, porque la actuación sobre los factores ambientales, además de eficaz, puede contribuir a una
acción preventiva importante, lo que reduciría los casos en los que la enfermedad llegase a desarrollarse. En
segundo lugar, porque una vez manifestada la enfermedad puede ser que otros tratamientos distintos de la terapia
génica sean más recomendables, aunque la enfermedad tenga una base genética bien establecida. Pero hoy en
día, a pesar de su escaso potencial terapéutico actual, es habitual que los investigadores en genética humana se
dirijan hacia la terapia génica, incluso antes de evaluar otras vías esperanzadoras más convencionales. Este hecho
fue puesto de manifiesto en el informe encargado por Harold Varmus, director de los NIH, a un comité ad hoc de
catorce expertos en el que se decía que “los investigadores saltan inmediatamente, en algunos casos, del
descubrimiento del gen de una enfermedad a intentar una terapia génica, sin utilizar previamente el hallazgo como
base de trabajo para tratamientos más convencionales” [41].

Este estado de cosas en relación con las ilusiones despertadas por la terapia génica sería una manifestación de lo
que algunos autores han llamado la “genetización” de la sociedad o la “mistificación de lo genético”. Jacques
Testart, uno de los más críticos en este sentido, considera que “la terapia génica aparece tal vez como
un bluff gigantesco, alimentado por el apetito económico de los industriales, por el orgullo de los investigadores, por
la infelicidad de las familias afectadas y, sobre todo, por el inmenso deseo de vencer al destino por parte de todos
los humanos”[42]. La valoración precedente, pese a su dureza, contiene, a mi entender, elementos justos que
inciden en la orientación de la que es deudora la investigación en genética molecular humana en sus distintas
áreas de desarrollo, como son el proyecto genoma humano que analizamos en el capítulo anterior y la terapia
génica que comentamos en éste. A pesar de esto, como ya he apuntado, la terapia génica somática contiene
potencialidades terapéuticas para combatir muchas causas de padecimiento humano en forma de enfermedades
de momento incurables, que sería absurdo negar. Por ello, la investigación en este campo y su aplicación prudente
en ensayos clínicos bien controlados debe ser aceptada.

No ocurre lo mismo con la terapia génica germinal. Aunque no es posible en la extensión de este capítulo que
desarrollemos una discusión sobre la misma, conviene que hagamos notar que presenta muchos más problemas
que la terapia somática y casi ninguna de sus ventajas potenciales. Para las personas interesadas remito a mi
ensayo O pensamento euxenésico na actualidade [43], en el que realizo un análisis crítico de la terapia génica
germinal y de la llamada ingeniería genética de mejoramiento. Me limitaré pues a resumir muy brevemente mi
punto de vista sobre esta modalidad de terapia génica.

Muchas de las críticas dirigidas a la terapia génica germinal se centran en que produce la modificación permanente
del patrimonio genético hereditario del linaje de las personas sometidas a la misma. Aunque esto es cierto no me
parece una razón suficiente para rechazar la intervención germinal desde un punto de vista moral, siempre y
cuando tenga una clara finalidad terapéutica. Desde mi punto de vista, la terapia germinal es rechazable porque los
objetivos terapéuticos que pretende cubrir pueden ser logrados por otros medios, sin los peligros que
acompañarían al uso de esta técnica. Entre estos otros medios podría incluirse la terapia génica somática que ya
hemos comentado.

Frente a esta última, los defensores de la terapia germinal suelen argumentar que los efectos terapéuticos de la
terapia somática no pueden ser transmitidos a los descendientes de la persona tratada, objetivo que sí podría
lograrse con la terapia germinal, si ésta funcionase correctamente. Pero, incluso en este último supuesto, la
selección de embriones obtenidos mediante fecundación in vitro, previo diagnóstico preimplantatorio de los
mismos, cubre prácticamente todos los supuestos (salvo algunas excepciones muy raras) en los que sería de
aplicación la terapia germinal, sin las dificultades técnicas y los riesgos iatrogénicos asociados al uso de la misma.
Téngase en cuenta que la aplicación de la terapia germinal también haría necesario el diagnóstico preimplantatorio
de los embriones (o en su caso de los óvulos), para detectar aquéllos portadores del gen deletéreo que debe ser
corregido mediante la terapia. Siempre será más sencillo seleccionar los embriones sanos que intentar modificar
los genes de los embriones portadores de la enfermedad. No existen, pues, justificaciones terapéuticas para optar
por la terapia germinal, aceptando los peligros asociados a la misma, ya que no aporta ninguna ventaja
suplementaria a las posibilidades de las técnicas que ya existen.

Si el objetivo fuese realizar ingeniería genética de mejoramiento, introduciendo alguna característica genética
nueva antes no presente, como la resistencia genética a algún agente infeccioso (como el VIH), la intervención
germinal sí sería la única forma de lograrlo. Pero en este caso ya no estamos en presencia de una intervención
terapéutica y, aunque no forma parte de los objetivos de esta discusión, los problemas éticos y sociales asociados
a este tipo de intervención, que podríamos etiquetar como propiamente eugenésica, en mi opinión hacen
rechazable el recurso a la misma[44].

6.    Conclusión

La terapia génica somática comenzó a principios de los años 90 del siglo que acaba de terminar con unas enormes
expectativas, que en el trascurso de los años siguientes se vieron parcialmente defraudadas debido a las
dificultades y problemas que impidieron el logro de avances significativos. Parte de estas expectativas fueron
potenciadas por los intereses de los propios grupos de investigación, necesitados de encontrar fuentes de
financiación para sus ensayos. Esas mismas necesidades llevaron en algunas ocasiones a realizar protocolos de
investigación con pocas garantías, en los que se ocultaron a los organismos responsables de su control algunos de
los resultados adversos que se produjeron. Esta situación llegó a provocar una crisis de confianza en los ensayos
de terapia génica cuando se dio a conocer que se había ocultado la muerte de una persona como consecuencia del
tratamiento al que había sido sometida.

Pese a estos problemas las técnicas de terapia génica somática se han ido desarrollando y siguen siendo una vía
muy prometedora, aunque no tan inminente como en un principio se pensaba, para la lucha contra un buen número
de enfermedades genéticas.

Existe un amplio acuerdo sobre la idea de que la terapia génica somática no plantea problemas éticos distintos de
los de cualquier otro tratamiento terapéutico nuevo en fase experimental. Pero se considera muy necesario, sobre
todo a la luz de las experiencias negativas ocurridas, que los protocolos que se pongan en práctica se desarrollen
con mucha prudencia y con un control estricto por parte de las comisiones científicas y éticas destinadas a tal fin.
Asimismo, es necesario que los intereses económicos de las empresas privadas con inversiones en este campo no
interfieran negativamente en lo que debe ser una buena y segura práctica de experimentación clínica.

Por lo que se refiere a la terapia germinal, resulta rechazable porque sus supuestas ventajas no compensan los
peligros asociados a la misma, toda vez que existen alternativas terapéuticas con el mismo potencial y que no
comportan los mismos riesgos. Únicamente en la perspectiva de una ingeniería genética de mejoramiento humano,
que nosotros rechazamos, tendría sentido la modificación genética de las células germinales.