TERAPIA PREVENTIVA CON ISONIAZIDA EN MUJERES EMBARAZADAS Y POSPARTO

INFECTADAS CON VIH

ANTECEDENTES

Se desconoce la seguridad, la eficacia y el momento adecuado de la terapia con isoniazida para

prevenir la tuberculosis en mujeres embarazadas con infección por el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral.

MÉTODOS

En este ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, sin inferioridad, asignamos
aleatoriamente a mujeres embarazadas con infección por VIH para recibir terapia preventiva con
isoniazida durante 28 semanas, iniciadas durante el embarazo (grupo inmediato) o en la semana
12 después del parto (grupo diferido). Las madres y los bebés fueron seguidos hasta la semana 48
después del parto. El resultado primario fue un compuesto de eventos adversos maternos
relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior o la interrupción permanente del régimen de
prueba debido a los efectos tóxicos. El margen de no inferioridad fue un límite superior del intervalo
de confianza del 95% para la diferencia entre grupos en la tasa del resultado primario de menos de
5 eventos por 100 años-persona.

RESULTADOS

Se inscribieron un total de 956 mujeres. Un evento de resultado primario ocurrió en 72 de 477

mujeres (15.1%) en el grupo inmediato y en 73 de 479 (15.2%) en el grupo diferido (tasa de
incidencia, 15.03 y 14.93 eventos por 100 años-persona, respectivamente; diferencia de tasas,
0,10; intervalo de confianza [IC] del 95%, −4,77 a 4,98, que cumplió el criterio de no inferioridad).
Dos mujeres en el grupo inmediato y 4 mujeres en el grupo diferido murieron (tasa de incidencia,
0.40 y 0.78 por 100 personas años, respectivamente; diferencia de tasa, -0.39; IC del 95%, -1.33 a
0.56); todas las muertes ocurrieron durante el período posparto, y 4 fueron por insuficiencia
hepática (2 de las mujeres que murieron por insuficiencia hepática habían recibido isoniazida [1 en
cada grupo]). La tuberculosis se desarrolló en 6 mujeres (3 en cada grupo); la tasa de incidencia
fue de 0,60 por 100 años-persona en el grupo inmediato y de 0,59 por 100 años-persona en el
grupo diferido (diferencia de tasas, 0,01; IC del 95%, -0,94 a 0,96). Hubo una mayor incidencia en
el grupo inmediato que en el grupo diferido de un evento incluido en el resultado compuesto
adverso del embarazo (muerte fetal o aborto espontáneo, bajo peso al nacer en un bebé, parto
prematuro o anomalías congénitas en un bebé) (23.6% vs. 17.0%; diferencia, 6.7 puntos
porcentuales; IC 95%, 0.8 a 11.9).

CONCLUSIONES

Los riesgos asociados con el inicio de la terapia preventiva con isoniazida durante el embarazo
parecen ser mayores que los asociados con el inicio de la terapia durante el período posparto.
(Financiado por los Institutos Nacionales de Salud; IMPAACT P1078 TB APPRISE
ClinicalTrials.gov número, NCT01494038.)

La tuberculosis es la principal causa de complicaciones de salud y muerte entre las personas con
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que residen en países de bajos y
medianos ingresos con una alta carga de tuberculosis. Entre las mujeres, la tuberculosis afecta
predominantemente a las personas en edad reproductiva. Cuando la tuberculosis se desarrolla
durante el embarazo o el período posparto temprano, se asocia con resultados adversos maternos,
del embarazo y del lactante.Existe consenso sobre el beneficio neto de tratar la tuberculosis activa
durante el embarazo y proporcionar isoniazida para prevenir la tuberculosis activa en personas con
VIH, particularmente en personas que tienen infección tuberculosa latente. Sin embargo, faltan
datos de seguridad y eficacia con respecto a la terapia preventiva con isoniazida en mujeres
embarazadas que están recibiendo terapia antirretroviral (TAR), porque las mujeres embarazadas
han sido sistemáticamente excluidas de los ensayos de terapia preventiva con isoniazida.

Muchos cambios fisiológicos que ocurren durante el embarazo y el período posparto afectan el
sistema inmune y la forma en que los medicamentos se absorben, distribuyen, metabolizan y
eliminan. Los datos de estudios retrospectivos pequeños sugieren que las mujeres que están
embarazadas o que han dado los nacimientos en los últimos 3 meses tienen un mayor riesgo de
eventos adversos y lesiones hepáticas inducidas por fármacos, incluso por isoniazida, que las
mujeres que no están embarazadas o que no han dado a luz recientemente. Las directrices de la
Organización Mundial de la Salud (OMS) recomiendan el inicio de la isoniazida terapia preventiva
en mujeres embarazadas con VIH sobre la base de datos de adultos no embarazadas. El objetivo
principal de la Red Internacional de Ensayos Clínicos de SIDA en Adolescentes, Pediátricos y
Adolescentes (IMPAACT) P1078 TB APPRISE (TB Ante vs. Preparto Prevención con INH en
madres seropositivas al VIH) y sus bebés expuestos) fue evaluar la seguridad de iniciar la terapia
preventiva con isoniazida durante el embarazo, en comparación con el inicio ng durante el período
posparto, en mujeres con VIH que viven en áreas con una alta carga de tuberculosis. Presumimos
que iniciar la terapia preventiva con isoniazida durante el embarazo sería tan seguro como
posponer la terapia hasta la semana 12 después del parto.

Métodos

Diseño de prueba y tratamiento

Realizamos un ensayo prospectivo, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, de no

inferioridad en 13 sitios en ocho países que tienen una alta prevalencia de tuberculosis (≥60 casos
por 100,000 habitantes). Las participantes fueron asignadas aleatoriamente para comenzar a tomar
isoniazida oral durante el embarazo (grupo inmediato) o en la semana 12 después del parto (grupo
diferido). El grupo inmediato recibió isoniazida (300 mg diarios) desde el momento del ingreso al
ensayo hasta 28 semanas después de la inscripción y luego recibió placebo hasta la semana 40
después del parto. El grupo diferido recibió placebo desde el momento del ingreso al ensayo hasta
la semana 12 después del parto y luego recibió isoniazida (300 mg diarios) durante 28 semanas.
Todas las mujeres recibieron piridoxina abierta de origen local (vitamina B6) y un multivitamínico
prenatal desde el momento del ingreso al ensayo hasta la semana 40 después del parto. La
aleatorización se estratificó de acuerdo con la duración de la gestación al ingreso al ensayo (≥14
semanas a <24 semanas o ≥24 semanas a ≤34 semanas) y se equilibró en cada sitio. Los detalles
completos del diseño y la conducta del ensayo se proporcionan en el protocolo y el plan de análisis
estadístico, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.

Participantes

Los participantes elegibles eran mujeres embarazadas, de 14 a 34 semanas de gestación, que

tenían infección por VIH y tenían 18 años de edad o más, pesaban al menos 35 kg y tenían un
recuento absoluto de neutrófilos de 750 células o más por milímetro cúbico, un nivel de
hemoglobina de 7.5 go más por decilitro, un recuento de plaquetas de 50,000 o más por milímetro
cúbico y niveles de aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y bilirrubina
total que no fueron más de 1.25 veces el límite superior de el rango normal dentro de los 30 días
antes de la entrada de prueba. Los criterios de exclusión fueron sospecha de tuberculosis activa,
exposición reciente conocida a la tuberculosis, tratamiento para la tuberculosis durante más de 30
días en el año anterior, evidencia de hepatitis aguda reciente o neuropatía periférica de grado 1 o
superior. No se requirió evidencia de infección tuberculosa latente para ingresar.

Supervisión de prueba

Todas las mujeres dieron su consentimiento informado por escrito. El ensayo fue aprobado por
juntas de revisión institucionales locales y colaboradoras y fue revisado cada 6 meses por una
junta de monitoreo de datos y seguridad independiente (consulte el Apéndice complementario,
disponible en NEJM.org). La isoniazida y el placebo fueron suministrados por el Centro de Gestión
de Productos de Investigación Clínica del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades
Infecciosas. La isoniazida, el placebo y los kits de prueba se compraron con fondos de prueba; no
hubo apoyo comercial para el juicio. En febrero de 2016, en respuesta a una solicitud de la junta de
monitoreo de datos y seguridad, se envió a todos los participantes una carta sobre los riesgos
potenciales de recibir terapia preventiva con isoniazida además de ART después de que dos
participantes en el ensayo murieran por insuficiencia hepática fulminante.

Los datos fueron recolectados en los sitios locales; El Centro de Análisis Estadístico y de Datos
IMPAACT analizó los datos de acuerdo con los planes de análisis estadístico. Todos los autores
avalan la exactitud e integridad de los datos y análisis y la fidelidad del ensayo al protocolo.

Procedimientos de prueba

Pruebas serológicas de referencia para anticuerpos contra el VIH, una evaluación del recuento de
CD4, un análisis cuantitativo de ARN de tipo 1 del VIH, pruebas para el anticuerpo del virus de la
hepatitis C y el antígeno de superficie de la hepatitis B, una evaluación de los niveles de creatinina
y glucosa y un ensayo de liberación de interferón gamma (IGRA) para la tuberculosis (con el uso
de la prueba QuantiFERON-TB Gold test) se realizaron en la entrada. Las visitas de seguimiento
ocurrieron cada 4 semanas durante el embarazo y durante el parto y el parto; El seguimiento de las
madres y los bebés se produjo cada 4 semanas después del parto durante 48 semanas. Las
evaluaciones incluyeron un historial médico, examen físico, hemograma completo, medición del
nivel de ALT (los niveles de AST y bilirrubina total también se evaluaron si hubo una elevación en
el nivel de ALT de grado 1 o superior), evaluación de la exposición a la tuberculosis o la
enfermedad (con Frotis de bacilo ácido-ácido y cultivo de Mycobacterium tuberculosis realizado si
se sospecha tuberculosis), detección de neuropatía periférica materna, y prueba de VIH del bebé.
La adherencia al régimen de prueba se evaluó mensualmente sobre la base de la adherencia
informada por el paciente y el conteo de pastillas.

Resultado primario

El resultado primario fue un resultado compuesto de seguridad de los eventos adversos maternos
de grado 3 o superior que posiblemente, probablemente, o estén definitivamente relacionados con
isoniazida o placebo o la interrupción permanente del régimen de prueba debido a los efectos
tóxicos, lo que ocurriera primero, hasta la semana 48 después entrega. Los miembros de un comité
de revisión independiente de punto final, que desconocían las asignaciones del grupo de prueba,
determinaron si los eventos adversos estaban relacionados con la isoniacida o el placebo. La
hepatotoxicidad y la neuropatía periférica se clasificaron con el uso de criterios definidos por el
protocolo. Todos los demás eventos adversos se clasificaron con el uso de la Tabla para calificar la
gravedad de los eventos adversos pediátricos y de adultos de la División del SIDA.
Resultados secundarios

Los resultados maternos secundarios clave fueron eventos adversos de cualquier causa de grado 3
o superior, hepatotoxicidad, muerte y tuberculosis, evaluados hasta la semana 48 después del
parto. La hepatotoxicidad se definió como una elevación de grado 3 o superior en los niveles de
enzimas hepáticas (ALT, AST o bilirrubina total); una elevación de grado 2 o superior en los niveles
totales de bilirrubina y ALT; o una elevación de grado 2 o superior en el nivel de ALT con hepatitis
clínica sintomática. Los resultados clave del lactante fueron eventos adversos de grado 3 o
superior, tuberculosis y muerte, evaluados hasta la semana 48 después del nacimiento. El
resultado de eficacia compuesto fue tuberculosis materna, tuberculosis infantil, muerte materna,
muerte infantil o muerte fetal o aborto espontáneo. El diagnóstico de tuberculosis se clasificó como
probable o confirmado según los criterios estandarizados, y los casos fueron revisados por un
comité de revisión independiente compuesto por cinco expertos en tuberculosis materna y
pediátrica que desconocían las asignaciones del grupo de ensayo.

El resultado compuesto adverso del embarazo, un resultado secundario clave, muerte fetal (muerte
fetal a las 20 semanas de gestación o más tarde) o aborto espontaneo (pérdida del embarazo
antes de las 20 semanas de gestación), bajo peso al nacer (<2500 g) en un bebé, parto prematuro
(parto antes de las 37 semanas de gestación, con la duración de la gestación determinada con el
uso del examen de Ballard cuando esté disponible o por estimación obstétrica), o anomalías
congénitas mayores en un bebé (definido de acuerdo con el Programa Metropolitano de Defectos
Congénitos de Atlanta de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades); los
resultados adversos del embarazo también se evaluaron individualmente. El resultado adverso
grave del embarazo fue muerte fetal o aborto espontáneo, muy bajo peso al nacer (<1500 g) en un
bebé, parto muy prematuro (parto antes de las 34 semanas de gestación) o anomalías congénitas
importantes en un bebé.

Análisis estadístico

Sobre la base de estudios previos de terapia preventiva con isoniazida en personas con infección
por VIH, 10-12 supusimos que la tasa de incidencia del resultado primario sería de 5 eventos por
100 años-persona en el grupo diferido. La no inferioridad de la terapia preventiva de isoniazida
inmediata con respecto a la terapia diferida con respecto al resultado primario se mostraría si el
límite superior del intervalo de confianza del 95% para la diferencia entre grupos en la tasa de
incidencia fuera inferior a 5 eventos por 100 años-persona. Calculamos que 950 mujeres (475 por
grupo) tendrían que ser inscritas para proporcionar al ensayo un poder de al menos 90% para
mostrar la no inferioridad de la terapia inmediata a la terapia diferida, a un nivel alfa de dos lados
de 0.05 (ver el Apéndice complementario).

Todos los análisis fueron especificados previamente a menos que se indique lo contrario. El
análisis primario se realizó por intención de tratar e incluyó a todas las mujeres que se sometieron
a asignación al azar, con datos censurados en la última visita del ensayo. Realizamos un análisis
de sensibilidad post hoc en el peor de los casos, en el que se consideró que los participantes que
no completaron el seguimiento habían tenido un evento de resultado primario, y un análisis de
sensibilidad post hoc en el caso completo, que incluyó solo a los participantes que tenían datos
disponibles a través de semana 48 después del parto. También realizamos un análisis por
protocolo, que incluyó a todas las mujeres inscritas elegibles que completaron el régimen de
prueba según el protocolo, todas las mujeres en quienes se desarrolló tuberculosis o que murieron
durante el período de tratamiento, y todas las mujeres que interrumpieron permanentemente el
régimen de prueba porque cumplió con los criterios de interrupción según lo especificado en el
protocolo. la diferencia absoluta entre los grupos en la tasa de resultado primario se calculó con el
uso de las estimaciones de Mantel-Haenszel, estratificadas según la duración de la gestación al
ingreso al ensayo; los intervalos de confianza se calcularon de acuerdo con el método de
Groenlandia y Robins, y el nivel de significancia se estableció en 5%, dado que el monitoreo
secuencial con un límite de función de uso de Haybittle-Peto para el nivel alfa se usó para análisis
intermedios. El porcentaje de También se calcularon los participantes con eventos de resultado y
las diferencias entre los grupos en el porcentaje, con intervalos de confianza del 95%. Los
resultados de eficacia de la tuberculosis materna y la tuberculosis infantil y el resultado de eficacia
compuesto se evaluaron en todas las madres que se sometieron a la asignación al azar y sus
bebés, a excepción de las madres que se sometieron a la asignación al azar, pero luego se
descubrió que tenían tuberculosis al momento de la inscripción. El análisis del resultado compuesto
de eficacia se estratificó de acuerdo con la duración de la gestación al ingreso al ensayo.

Las tasas de incidencia dentro del grupo y los intervalos de confianza del 95% para las diferencias
de tasas entre los grupos se calcularon para los resultados secundarios, a excepción de los
resultados del embarazo compuesto e individual, que se compararon con el uso de la prueba
exacta de Fisher con ajuste medio P; Se consideró un valor de P bilateral de 0.05 o menos para
indicar significación estadística. No hubo ajustes para las pruebas múltiples en los análisis de
resultados secundarios.

Resultados

Población de prueba

Desde agosto de 2014 hasta abril de 2016, se inscribieron un total de 956 participantes; Se
asignaron 477 mujeres al grupo inmediato y 479 al grupo diferido (Fig. 1). Las características
basales estaban bien equilibradas entre los dos grupos (Tabla 1). La mediana de edad fue de 29
años, el 90.5% eran negros africanos, el 33.6% tuvo una duración de la gestación de 14 semanas a
menos de 24 semanas, y el 30.0% tuvo resultados positivos de IGRA para la tuberculosis latente al
momento de la inscripción. La mediana del recuento de CD4 fue de 493 células por milímetro
cúbico, y todos los participantes, excepto uno, recibieron ART altamente activo; En el 85,1% de
todos los participantes, el régimen incluía efavirenz. Un total de 171 mujeres (17,9%)
interrumpieron el ensayo prematuramente: 6 mujeres (0,6%) murieron (2 mujeres en el grupo
inmediato y 4 en el grupo diferido); 78 mujeres (8,2%) retiraron el consentimiento (44 mujeres en el
grupo inmediato y 34 en el grupo diferido); 1 mujer (0.1%), en el grupo diferido, no era elegible; 1
mujer (0.1%), en el grupo inmediato, inscrita en otro estudio; y 85 mujeres (8,9%) se perdieron
durante el seguimiento (41 mujeres en el grupo inmediato y 44 en el grupo diferido). El tiempo
hasta la última visita clínica fue equilibrado entre los dos grupos (Fig. S1 en el Apéndice
Complementario). Los datos sobre la adherencia al tratamiento con isoniazida estaban disponibles
para 466 participantes en el grupo inmediato y 413 participantes en el grupo diferido. Según los
datos de adherencia informados por el paciente, 400 mujeres (85.8%) en el grupo inmediato y 363
(87.9%) en el grupo diferido completaron al menos el 90% del tratamiento (P = 0.43 por la prueba
exacta de Fisher); Según la evaluación del recuento de píldoras, 408 de 463 mujeres (88,1%) en el
grupo inmediato y 376 de 413 (91,0%) en el grupo diferido completaron al menos el 90% del
tratamiento (P = 0,19 por la prueba exacta de Fisher).

Resultado primario

En la población por intención de tratar, se produjo un evento de resultado primario en 72 mujeres

(15,1%) en el grupo inmediato y en 73 (15,2%) en el grupo diferido (tasa de incidencia, 15,03 y
14,93 eventos por 100 años-persona) respectivamente; diferencia de tasa, 0.10; IC 95%, −4.77 a
4.98) (Tabla 2). Estos resultados cumplieron el criterio de no inferioridad del tratamiento inmediato
al tratamiento diferido.

Los resultados del análisis por protocolo fueron consistentes con estos hallazgos y también
mostraron no inferioridad. Los eventos adversos maternos relacionados con el tratamiento de
grado 3 o superior y los números y porcentajes de participantes que interrumpieron el régimen de
prueba debido a los efectos tóxicos se muestran en la Tabla 3. Los datos adicionales sobre las
tasas de incidencia en las poblaciones de intención de tratar y perprotocolo según la duración de la
gestación, los motivos para la interrupción del régimen de prueba y los porcentajes estimados de
participantes con eventos de resultado primarios y secundarios se proporcionan en las Tablas S1 a
S3 en el Apéndice complementario.

Los resultados de los análisis de sensibilidad para los datos faltantes no mostraron la no
inferioridad del tratamiento inmediato al tratamiento diferido. En el análisis del caso más
desfavorable, la diferencia entre grupos en la tasa de incidencia fue de 1,45 eventos por 100
personas por año (intervalo de confianza [IC] del 95%, −5,49 a 8,4), y en el análisis de caso
completo, la diferencia entre grupos en la tasa de incidencia fue de 0.21 eventos por 100 personas-
año (IC 95%, -5.34 a 5.75) (Tabla S4 en el Apéndice Complementario).

Fig 1: Inscripción, aleatorización y análisis. Las participantes fueron asignadas para recibir 28
semanas de terapia preventiva con isoniazida iniciada durante el embarazo (grupo inmediato) o a
las 12 semanas después del parto (grupo diferido). Los participantes fueron excluidos del análisis
de perprotocolo por una o más de las siguientes razones: retiraron el consentimiento, se perdieron
durante el seguimiento, no completaron el régimen de prueba de acuerdo con el protocolo, o se
descubrió que después de la aleatorización no eran elegibles.

Resultados secundarios de seguridad materna

Los análisis por intención de tratar no mostraron diferencias significativas en la incidencia de

eventos adversos de cualquier causa (relacionados con el tratamiento o no) de grado 3 o superior
(tablas 2 a 4). La tasa de incidencia de cualquier evento adverso de grado 3 o 4 relacionado con
isoniazida o placebo fue de 34.95 por 100 años-persona en el grupo inmediato y 31.26 por 100
años / persona en el grupo diferido (diferencia de tasas, 3.69; IC del 95%, −4.07 a 11.45 ) La tasa
de incidencia de hepatotoxicidad fue de 5,80 y 6,69 por 100 personas / año, respectivamente
(diferencia de tasas, -0,89; IC del 95%, -3,98 a 2,19). Seis mujeres murieron: 2 mujeres en el grupo
inmediato y 4 en el grupo diferido (tasa de incidencia, 0,40 y 0,78 por 100 personas años,
respectivamente; diferencia de tasas, −0,39; IC del 95%, −1,33 a 0,56) (Tabla 2 y Tabla S5 en el
Apéndice Complementario). La causa principal de muerte en 4 de las mujeres (1 en el grupo
inmediato y 3 en el grupo diferido) fue insuficiencia hepática, y todas las muertes ocurrieron
durante el período posparto; 2 mujeres habían recibido isoniazida (1 mujer en cada grupo), y las 4
estaban recibiendo efavirenz-tenofovir-emtricitabina al momento de la muerte.

No se observaron desequilibrios entre los grupos en la prevalencia de neuropatía periférica o

hepatotoxicidad (Tabla 2 y Fig. 2A). La hepatitis sintomática se desarrolló en 11 mujeres (1,2%): 3
mujeres en el grupo inmediato y 8 en el grupo diferido. Todos los casos de hepatitis sintomática
ocurrieron durante el período posparto; En el momento del evento, 4 mujeres estaban recibiendo
isoniazida y 4 mujeres habían descontinuado la isoniazida a las 2.4 semanas, 4.9 semanas, 14.7
semanas y 15.7 semanas antes del inicio de los síntomas. Un total de 63 mujeres tuvieron
elevaciones en los niveles de enzimas hepáticas de grado 3 o superior o hepatitis sintomática (o
ambas); en el momento del primer evento, 32 mujeres recibían isoniazida además de TAR basada
en efavirenz, 22 recibían TAR únicamente basada en efavirenz y 6 recibían isoniacida además de
TAR no basada en efavirenz.

Resultados adversos del embarazo y resultados en lactantes

Hubo 926 entregas. Un mayor porcentaje de mujeres en el grupo inmediato que en el grupo
diferido tuvo un evento compuesto de resultado adverso del embarazo (23.6% vs. 17.0%;
diferencia, 6.7 puntos porcentuales; IC 95%, 0.8 a 11.9; P = 0.01) (Fig. 2B). Hubo una mayor
frecuencia de cada uno de los resultados adversos individuales del embarazo en el grupo
inmediato que en el grupo diferido, pero ninguna de las diferencias entre los grupos fue
significativa. Con respecto al resultado compuesto del embarazo adverso severo, no se observaron
diferencias significativas entre el grupo inmediato y el grupo diferido (6.3% vs. 4.6%; diferencia, 1.7
puntos porcentuales; IC 95%, -1.3 a 4.8; P = 0.27) . Los resultados de un análisis post hoc de los
resultados adversos del embarazo según la duración de la gestación se proporcionan en la Figura
S3 en el Apéndice complementario; el análisis no se ajustó para comparaciones múltiples. Entre los
909 bebés nacidos vivos, no se observaron desequilibrios entre los grupos en eventos adversos de
grado 3 o superior, infección por VIH o muerte evaluada hasta la semana 48 después del
nacimiento (Tabla 2).

Tuberculosis y análisis de eficacia compuesta

Una mujer con tuberculosis confirmada al ingreso fue excluida del análisis de los resultados de
eficacia. La tuberculosis se desarrolló en 6 mujeres (3 en cada grupo), y todos los casos ocurrieron
durante el período posparto (Tabla 2 y Tabla S6 en el Apéndice Complementario). La tasa de
incidencia de tuberculosis materna fue de 0,60 y 0,59 por 100 años-persona, respectivamente
(diferencia de tasas, 0,01; IC del 95%, -0,94 a 0,96). Se confirmaron cuatro casos (uno fue un caso
de tuberculosis monorresistente [es decir, resistente a la isoniazida]), y dos casos fueron
probables. No hubo casos de tuberculosis en lactantes del grupo inmediato, y se desarrolló un caso
probable de tuberculosis en un lactante del grupo diferido a los 12 meses de edad. En un análisis
estratificado según la duración de la gestación al inicio del ensayo, no hubo diferencias entre los
grupos en el tiempo hasta el resultado de eficacia compuesto (Fig. S2B en el Apéndice
complementario). Se hicieron intentos para contactar a las 85 mujeres que se perdieron durante el
seguimiento; pudimos determinar el estado vital de 74 de estas mujeres (87.1%). No se informaron
muertes maternas, hospitalizaciones ni casos de tuberculosis.

Fig 2. Hepatotoxicidad y resultados adversos del embarazo. La hepatotoxicidad (Panel A) se

definió como una elevación de grado 3 o superior en los niveles de enzimas hepáticas (alanina
aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa o bilirrubina total), una elevación de grado 2 o
superior en los niveles de bilirrubina total y ALT, o un grado Elevación de 2 o más en el nivel de
ALT con hepatitis clínica sintomática. La clasificación de la hepatotoxicidad se determinó según los
criterios especificados en el protocolo. El resultado adverso del embarazo adverso (Panel B) fue
muerte fetal (muerte fetal a las 20 semanas de gestación o más tarde) o aborto espontáneo
(pérdida del embarazo antes de las 20 semanas de gestación), bajo peso al nacer (<2500 g) en un
bebé, parto prematuro (parto antes de las 37 semanas de gestación, con la duración de la
gestación determinada con el uso del examen Ballard cuando esté disponible o por estimación
obstétrica), o anomalías congénitas importantes en un bebé (definido de acuerdo con los criterios
del Programa Metropolitano de Defectos Congénitos de Atlanta del Centros para el Control y
Prevención de Enfermedades24). El resultado adverso grave del embarazo fue muerte fetal o
aborto espontáneo, muy bajo peso al nacer (<1500 g) en un bebé, parto muy prematuro (parto
antes de las 34 semanas de gestación) o anomalías congénitas importantes en un bebé. La
diferencia de riesgo (RD) es la diferencia entre grupos en puntos porcentuales.

Discusión

La isoniazida además de ART se recomienda para la prevención de la tuberculosis en pacientes

con infección por VIH. Sobre la base de los datos de adultos no embarazados y la ausencia de
daños observados en pequeños estudios de terapia preventiva con isoniazida en el embarazo, la
OMS recomienda la terapia preventiva con isoniazida y el TAR durante el embarazo, pero ha
reconocido la necesidad de datos específicos sobre el embarazo. Este ensayo mostró que la
terapia preventiva con isoniazida iniciada durante el embarazo no fue inferior al inicio a los 3 meses
después del parto con respecto a los eventos adversos maternos, y hubo una baja incidencia de
tuberculosis en ambos grupos. Sin embargo, con un cuidadoso monitoreo clínico y monitoreo de la
función hepática, observamos una mayor incidencia de eventos adversos graves relacionados con
el tratamiento materno durante el período posparto de lo esperado tanto en el grupo inmediato
como en el grupo diferido. También observamos una mayor incidencia de resultados adversos del
embarazo en el grupo inmediato que en el grupo diferido cuando se analizó a priori como un
resultado compuesto. No se observaron otras diferencias en los resultados secundarios maternos o
infantiles entre los grupos.

Los factores de riesgo para la hepatotoxicidad (incluida la hepatotoxicidad inducida por fármacos)
incluyen el sexo femenino, el embarazo, el parto dentro de los 3 meses anteriores y la obesidad.
Los datos retrospectivos de la década de 1980 han sugerido un mayor riesgo de efectos tóxicos
relacionados con el tratamiento con isoniazida durante el embarazo y el período posparto, y esto
formó la base de la recomendación de los Centros para el Control y la Prevención de
Enfermedades de diferir la terapia preventiva con isoniazida al período posparto en mujeres sin
infección por VIH. Sin embargo, estudios pequeños más recientes que incluyeron mujeres que
quedaron embarazadas mientras recibían terapia preventiva con isoniazida o que comenzaron a
recibir terapia preventiva con isoniazida durante el embarazo no mostraron un aumento de los
eventos adversos. Revisamos siete ensayos de terapia preventiva con isoniazida en adultos no
embarazadas en los que se monitorizó la función hepática, aunque con algoritmos variables y con
proporciones variables de participantes que recibían TAR (tabla S7 en el apéndice
complementario). Mientras que en nuestro ensayo en mujeres embarazadas, el 6.6% de las
participantes tenía una hepatotoxicidad de grado 3 o superior (incluidos cuatro eventos de hepatitis
sintomática y dos muertes [0.2%] debido a insuficiencia hepática) mientras recibían isoniazida, los
estudios en mujeres no embarazadas mostraron porcentajes más bajos de participantes con
hepatotoxicidad de grado 3 o superior, que van del 1,1 al 2,9% en cinco ensayos con un total de
8084 participantes y del 4,0 al 5,5% en ensayos más pequeños con menos de 400 participantes.
Además, en cinco ensayos, no se informaron muertes o un pequeño número de muertes debido a
insuficiencia hepática en los grupos que recibieron isoniacida (0 a 0.05%); en dos ensayos, se
informaron muertes, pero fueron de causa desconocida, y la relación con el fármaco del ensayo no
estaba clara.

En el ensayo actual, la mayoría de las elevaciones en los niveles de enzimas hepáticas de grado 3
o superior y todos los casos de hepatitis sintomática y muerte ocurrieron durante el período
posparto; Esto pone de relieve la importancia de la vigilancia y el seguimiento posparto. Algunos de
estos eventos no se consideraron asociados con la isoniazida, y todos estos eventos ocurrieron en
participantes que recibían TAR basada en efavirenz. No se pudo identificar ninguna otra causa de
muerte materna por insuficiencia hepática (p. Ej., Hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C o uso de
acetaminofén). Es posible que efavirenz, el tratamiento antirretrovírico de primera línea en el 85%
de nuestros participantes y un fármaco que se ha asociado con hepatotoxicidad de grado 3 o
superior o la interrupción del fármaco en el 2,3% de los pacientes39 y la insuficiencia hepática
fulminante en las mujeres, contribuyó a la insuficiencia hepática y muerte Una interacción entre
efavirenz e isoniazida puede ser un factor contribuyente, porque la isoniazida parece inhibir una vía
accesoria del metabolismo de efavirenz, lo que resulta en niveles más altos de efavirenz,
particularmente en mujeres que tienen genotipos de metabolización lenta para ambos fármacos (p.
Ej., N-acetiltransferasa 2 lenta) acetilador y CYP2B6 TT).

La mayor incidencia de los resultados adversos compuestos del embarazo entre las mujeres en el
grupo inmediato que en el grupo diferido fue un nuevo hallazgo. Cuando se examinó por separado,
no hubo diferencias significativas entre los grupos en ninguno de los resultados adversos del
embarazo, aunque las frecuencias de muerte fetal o aborto espontáneo y bajo peso al nacer en un
bebé fueron numéricamente más altas en el grupo inmediato que en el grupo diferido. Los estudios
en animales han demostrado que los animales que reciben al menos el doble de la dosis
terapéutica de isoniacida tienen tamaños de camada más pequeños y descendencia con un peso
al nacer más bajo que los de los grupos de comparación. Aunque los resultados adversos del
embarazo en este ensayo podrían deberse al azar , dada la gran cantidad de resultados
secundarios que se analizaron, nuestros resultados destacan una preocupación de seguridad que
merece un examen más detallado.

Esta prueba tenía limitaciones. Excluimos a las mujeres que estaban en el primer trimestre del
embarazo y no evaluamos el efecto de la isoniazida en la organogénesis. También excluimos a las
mujeres con exposición reciente a la tuberculosis, un grupo en el que existe un mayor riesgo de
tuberculosis. Se acaba de alcanzar nuestro margen de no inferioridad, y los resultados del análisis
primario no fueron sólidos para los supuestos sobre los datos faltantes. La mayoría de los
participantes estaban recibiendo efavirenz, y otros agentes antirretrovirales pueden tener un perfil
diferente de riesgo-beneficio. Observamos tasas bajas de tuberculosis, muy probablemente porque
todos los participantes recibieron ART e isoniazida, porque utilizamos una detección sistemática de
referencia para la tuberculosis y porque no todos los participantes tenían infección tuberculosa
latente (solo el 30% tenía infección latente al ingreso). Finalmente, el ensayo incluyó el monitoreo
mensual de los niveles de enzimas hepáticas y otras medidas de seguridad, en lugar de solo el
monitoreo de los síntomas, que es el estándar de atención en los programas actuales de VIH y
tuberculosis debido a las limitaciones de recursos, así como a la controversia sobre la importancia
clínica de los síntomas. niveles elevados de enzimas hepáticas. Es posible que hayamos
clasificado erróneamente la adaptación hepática transitoria (una lesión no progresiva a las
estructuras celulares de los hepatocitos) como daño hepático debido a nuestro monitoreo más
intensivo de los valores de laboratorio. Por el contrario, nuestro monitoreo y manejo frecuentes de
los niveles elevados de enzimas hepáticas pueden haber evitado la hepatotoxicidad severa.

La combinación de la terapia preventiva con isoniazida y el tratamiento antirretroviral es eficaz para

reducir el riesgo de tuberculosis asociada al VIH. En las mujeres con infección por VIH que estaban
recibiendo tratamiento antirretroviral, el inicio de la terapia preventiva con isoniazida durante el
embarazo no fue inferior al inicio durante el posparto. período con respecto a los eventos adversos
relacionados con el tratamiento materno. Sin embargo, nuestro hallazgo de una mayor incidencia
de resultados adversos del embarazo en el grupo inmediato que en el grupo diferido sin ningún
beneficio adicional con respecto al riesgo de tuberculosis o muerte materna o infantil es motivo de
preocupación. Los regímenes de corta duración (como la isoniazida y la rifapentina administrados
durante 1 mes o 3 meses) iniciados durante el embarazo pueden tener diferentes perfiles de
riesgo-beneficio, y se justifica un estudio adicional. Nuestro ensayo destaca la necesidad de incluir
mujeres embarazadas en ensayos clínicos para informar la política de salud global.