monografía

ciclo de
conferencias y debates en

ciencias
12.ª edición
FUNDACIÓN RAMÓN ARECES
SPRINGER NATURE

SENSORES
BIOMIMÉTICOS
Su uso y potencial en Medicina

BIOMIMETIC SENSORS
Their use and potential in Medicine
monografía
ciclo de
conferencias y debates en

ciencias
12.a edición
FUNDACIÓN RAMÓN ARECES
SPRINGER NATURE

SENSORES BIOMIMÉTICOS
Su uso y potencial en medicina

BIOMIMETIC SENSORS
Their use and potential in medicine

Madrid, 6 de febrero de 2020

FUNDACIÓN RAMÓN ARECES
Vitruvio, 5 • 28006 Madrid
© Fundación Ramón Areces
Vitruvio, 5 - 28006 Madrid (España)
www.fundacionareces.es

© 2020 Springer Healthcare Ibérica, part of Springer Nature group

Rosario Pino, 14 - 4ª planta
28020 Madrid (España)
Tel.: +34 91 555 40 62
www.springerhealthcare.com
www.springernature.com

Depósito legal: M-13404-2020

Impreso en España – Printed in Spain
ÍNDICE
SENSORES BIOMIMÉTICOS
Su uso y potencial en medicina
presentación
Federico Mayor Zaragoza___________________________________________________________________ 7
Soledad Santos___________________________________________________________________________ 8

introducción
Erika Pastrana ___________________________________________________________________________ 9

conferencias
Nuevos materiales y dispositivos de interacción cerebral
Prof. George Malliaras ____________________________________________________________________ 15

Creando un nuevo paradigma para tratar enfermedades neurológicas:

terapia cerebral personalizada
Ana Maiques ___________________________________________________________________________ 21

Sensores basados en el microbioma cutáneo

Dr. Marc Güell Cargol ____________________________________________________________________ 27

Sensores microbioelectrónicos ingeribles para el seguimiento y diagnóstico de enfermedades

Dra. Rabia Tugce Yazicigil _________________________________________________________________ 33

debate
Prof. George Malliaras, Ana Maiques, Dr. Marc Güell, Dra. Rabia Tugce Yazicigil __________________________ 39

BIOMIMETIC SENSORS
Their use and potential in medicine
presentation
Federico Mayor Zaragoza__________________________________________________________________ 47
Soledad Santos__________________________________________________________________________ 48

introduction
Erika Pastrana __________________________________________________________________________ 49

lectures
New materials and devices for interfacing with the brain
Prof. George Malliaras ____________________________________________________________________ 55

Creating a new paradigm for treating neurological diseases: personalized brain therapy
Ana Maiques ___________________________________________________________________________ 61

Sensors based on the skin microbiome

Dr. Marc Güell Cargol ____________________________________________________________________ 67

Ingestible microbioelectronic sensors for disease monitoring and diagnosis

Dr. Rabia Tugce Yazicigil___________________________________________________________________ 73

Debate
Prof. George Malliaras, Ana Maiques, Dr. Marc Güell, Dra. Rabia Tugce Yazicigil ___________________________ 79

3
presentación

Federico Mayor Zaragoza

Presidente del Consejo Científico
de la Fundación Ramón Areces, Madrid

Sensores biomiméticos. Su uso y potencial en medicina

Soledad Santos
Directora Editorial de España y Portugal,
Springer Healthcare, a Springer Nature Business

5
 Presentación
Las interfaces biomiméticas, como los sensores cutáneos o los que se pueden ingerir, han revolucionado la capacidad
para monitorizar tejidos humanos de forma mínimamente invasiva y continua, y ofrecen grandes oportunidades para
avanzar en el conocimiento y tratamiento de muchas enfermedades.
Hasta ahora, la medicina occidental se ha basado principalmente en estudios de la población enferma (pacientes) moni-
torizados en un ambiente hospitalario. Con el advenimiento de dispositivos electrónicos y materiales capaces de medir
parámetros fisiológicos de forma continuada y poco invasiva, se abren nuevas oportunidades para entender la salud,
además de la enfermedad, y para estudiar grupos más amplios y representativos de la población global. Estas herra-
mientas están inspiradas en el funcionamiento de los sistemas biológicos, son capaces de monitorizar los patrones fisio-
lógicos y responder de forma precisa a estímulos bio­físicos. Estos dispositivos ofrecen esperanza para muchos pacientes,
como aquellos que sufren enfermedades neurológicas, y representan una ventana para el avance en el conocimiento de la
mente y del cuerpo humanos.
En el marco del Ciclo de Conferencias y Debates en Ciencias de la Fundación Ramón Areces, se celebró, el 6 de febrero
de 2020, una sesión monográfica sobre el uso y potencial que ofrecen los sensores biomiméticos en el ámbito de la medi-
cina. Expertos españoles e internacionales, de referencia a nivel mundial en su ámbito de investigación, participan en este
foro, aportando sus experiencias y mostrando sus avances e inquietudes.

M
e complace acompañar a Soledad Santos, que hablará de las líneas generales de esta edición del ciclo de confe­
rencias y debates. Es la decimosegunda ocasión en la que contamos con la colaboración de Springer Nature
para realizar esta actividad, siendo un placer recibirles en la Fundación Ramón Areces.
En esta 12.ª conferencia hemos reunido a expertos en ingeniería, biomedicina y bioética para discutir las novedades en
el desarrollo de dispositivos biomiméticos avanzados, incluyendo dispositivos capaces de monitorizar fluidos humanos
a través de la piel (sudor, saliva o lágrimas) o que pueden ser ingeridos, así como para conocer su aplicación para moni­
torizar y tratar enfermedades.
Durante estos años de colaboración con Springer Nature hemos tratado diversos temas. Primero fueron las pruebas gené­
ticas: la era de los genomas personales. Después se abordó la revolución nanotecnológica, seguida de la medicina perso­
nalizada, un tema que se enlaza con el contenido de la presente edición. Posteriormente se trataron las enfermedades
autoinmunitarias, las enfermedades infecciosas emergentes, la diabetes mellitus tipo 2 y la medicina regenerativa, siendo
este último aspecto una promesa de futuro. Otro tema discutido en este ciclo de conferencias ha sido el síndrome de Down:
de los mecanismos moleculares a los ensayos clínicos; y posteriormente se ha debatido sobre las enfermedades neuro­
degenerativas, auténtico reto del siglo xxi, ya que es uno de nuestros grandes problemas derivado de la prolongación de la
longevidad. Células madre y organoides, junto con inteligencia artificial aplicada a la biomedicina, fueron los predecesores
del tema que nos ocupa en esta edición.
Ya hace años pensábamos en la importancia de la aplicación de todos los sistemas informáticos actuales en la bio­
medicina y este año, finalmente, nos centramos en los sensores biomiméticos. Personalmente opino que se trata de uno
de los temas más interesantes del momento, pues pretendemos acercarnos progresivamente a la personalización del
abordaje de las alteraciones patológicas. También se busca tener un diálogo directo con aquellos elementos (celulares,
de conexión, de señalización celular, genéticos o epigenéticos) que pueden orientarnos en la prevención de estas altera­
ciones, o bien, en la aminoración de sus efectos patológicos.
Finalmente, insistimos en la importancia que tienen para nosotros estos ciclos de conferencias, que esperamos se sigan
organizando en los próximos años. 

Federico Mayor Zaragoza

Presidente del Consejo Científico de la Fundación Ramón Areces, Madrid

7
 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina

B
ienvenidos a la duodécima conferencia-debate, fruto de la colaboración entre la Fundación Ramón
Areces y el grupo Springer Nature, dedicada a los sensores biomiméticos. Su uso y potencial en
medicina.
Para todo el equipo de Springer Nature España es una gran satisfacción continuar un año más nuestra colabo­
ración con la Fundación Ramón Areces. Es un honor contribuir con estas jornadas a la misión de la Fundación
Ramón Areces de difundir la vanguardia científica en nuestra comunidad científica nacional y también al
público en general.
En estos tiempos de noticias falsas y bulos de Internet, existe también un verdadero interés por la ciencia de
verdad, por la que se cuestiona, se plantea hipótesis y las demuestra mediante el rigor científico de sus experi­
mentos. Desde Springer Nature tenemos el compromiso no solo de difundir los avances científicos más punte­
ros, sino también aquellos que se realizan siguiendo los criterios de integridad científica por todos conocidos.
El año pasado, bajo el título “Inteligencia artificial: Lo que nos depara el futuro”, los ponentes de estas m
­ ismas
jornadas explicaron cómo la implementación de herramientas de inteligencia artificial en el campo de la medi­
cina y la automatización de muchos procesos planteaban cuestiones éticas sobre qué se puede y se debe hacer
dentro de este campo. No mucho después, tuvimos el privilegio de escuchar, en este mismo auditorio, al
­Profesor Rafael Yuste, retándonos a establecer los “neuroderechos”.
La simbiosis de pasión por la ciencia más puntera y por estar abierto a acercarse continuamente a nuevos retos
hacen que la relación entre la Fundación Ramón Areces y Springer Nature se perpetúe a lo largo del tiempo.
Un año más, agradecemos sinceramente a la Fundación Ramón Areces que nos brinde esta estupenda oportu­
nidad de colaborar en la organización de estas conferencias. Agradecemos especialmente al Comité Científico,
representado en esta mesa por los profesores Federico Mayor Zaragoza y José María Medina, que escogen cada
año un tema de gran relevancia científica e interés para el público en general; igualmente, al Director General
de la Fundación, el Sr. Raimundo Pérez-Hernández y Torra, y al Sr. Manuel Azcona, Director de Comuni­
cación, les agradecemos que cada año nos abran las puertas de esta casa para organizar las jornadas.
Este año, avanzando desde las nociones de inteligencia artificial que descubrimos el año pasado, nos aden­
tramos en el campo de la biomimética. Desde la antigüedad, el ser humano se ha fijado en las soluciones de
la  naturaleza para desarrollar técnicas y dispositivos que le permitan progresar. En las últimas décadas, la
biomimética ha diseñado nuevos materiales y tecnologías con aplicaciones tanto en la ingeniería de tejidos y
la medicina regenerativa, como en la administración de medicamentos y la nanomedicina.
De la mano de los ponentes, nos adentramos en el mundo de los dispositivos de interacción cerebral, capaces
de registrar la actividad de una sola neurona, y también sabremos algo más sobre cómo aplicar estos adelan­
tos en el desarrollo de terapias cerebrales individualizadas innovadoras. En un giro de tuerca aún más apa­
sionante, también se profundiza en cómo utilizar bacterias para detectar cambios en la piel o cómo evaluar
el tracto intestinal a través de un dispositivo ingerible que incorpora sensores bacterianos. En las manos de
­nuestros ponentes, las bacterias han pasado de ser nuestros enemigos a ser nuestros aliados. Quisiera agra­
decer a G
­ eorge, Ana, Marc y Rabia su disposición para participar en estas conferencias; es para nosotros un
honor contar con ellos.
Por último, nuestro agradecimiento a Erika Pastrana, directora editorial de las revistas Nature, por la modera­
ción de este evento; gracias por acercarnos cada año la mejor ciencia, así como por el entusiasmo y dedicación
en compartirlo. 
Soledad Santos
Directora Editorial España y Portugal, Springer Healthcare,
a Springer Nature Business

8
introducción
Erika Pastrana
Directora Editorial, Nature Journals, Applied and
Chemistry, Nature Research. Nueva York, EE.UU.

Erika es licenciada en Bioquímica y Biología Molecu-

lar por la Universidad Autónoma de Madrid y obtuvo
su doctorado en la misma Universidad, de la mano
del Dr. Javier Díaz-Nido, investigando los mecanis-
mos celulares y moleculares responsables de promo-
ver la regeneración de axones dañados en el sistema
nervioso central de los mamíferos. Posteriormente

Sensores biomiméticos. Su uso y potencial en medicina

se trasladó a Nueva York, donde realizó estudios
posdoctorales en la Universidad de Columbia, en el
Laboratorio de la Dra. Fiona Doetsch, donde estudió
la forma en la que se crean nuevas neuronas y se
­incorporan a los circuitos de ciertas áreas del cere-
bro de los mamíferos adultos.

Se unió a la revista Nature Methods en 2010 como

Editora responsable de Neurociencias y en 2014 se
trasladó a Nature Communications como Editora jefe
de la sección de Neurociencias.

En la actualidad, Erika es la Directora Editorial de

las revistas Nature en el área de las ciencias aplica-
das y químicas, como Nature Biotechnology, Nature
Methods y Nature Chemistry, entre otras.

9
 Introducción
Los sensores biomiméticos:
¿qué son? ¿por qué vamos a hablar de ellos?
Los sensores biomiméticos son una manera de medir
registros específicos en medicina de los parámetros fisio­
lógicos de un paciente, tales como la extracción de sangre
o una endoscopia, determinando así el estado de salud o
enfermedad y estableciendo un tratamiento. Sin embargo,
los sensores biomiméticos también prometen convivir
con nosotros en el día a día. Pensando en factores como
el sudor, la glucosa excre­tada a través de la piel, el sistema
gastrointestinal o el cerebro, se pretende diseñar maneras
en las que podamos medir esos marcadores y diferenciar la
enfermedad de la salud de modo no invasivo.
Por definición, estos sensores son poco invasivos o no inva­
sivos y se integran en el cuerpo, conviviendo con nosotros,
a la vez que permiten monitorizar al paciente a lo largo de
su vida. Ese es el reto.
¿Por qué los estamos presentando ahora?
¿Por qué creemos que son muy prometedores?
El desarrollo de la electrónica en los últimos años ha sido
extraordinario, permitiendo una gran capacidad de minia­
turización y de comunicación inalámbrica, lo que ha facili­
tado que esos sensores sean capaces de comunicarse con el
exterior. Por otro lado, hemos asistido al desarrollo de mate­
riales que permiten actualmente a los microelectrodos, por
ejemplo, ser flexibles, intercalarse o superponerse en la piel
y ser wearables; es decir, son elementos que se pueden poner y
llevar con uno mismo a todas partes sin ser una molestia.
Algunos de los ejemplos que se exponen en estas conferen­
cias son bastante impresionantes todavía, y pueden parecer
ciencia ficción; sin embargo, la promesa de estas tecnolo­
gías está ya muy cerca de los pacientes y de todos nosotros.
Así lo pone de manifiesto el excelente plantel de ponentes
participantes en esta jornada, los cuales forman un grupo
que se complementa, haciendo posible que este tema tan
diverso sea abordado desde diferentes perspectivas.
George Malliaras es profesor de tecnología en la División
de Ingeniería Eléctrica de la Universidad de Cambridge. En
su conferencia expone algunas de las aportaciones de estas
tecnologías para el avance del conocimiento del cerebro y del
tratamiento de enfermedades neurológicas. En p ­ articular,
cuenta con una gran experiencia en dispositivos flexibles
desarrollados por su grupo de investigación, recursos
­
que se superponen en la superficie del propio cerebro y que
permiten recibir señales eléctricas de neuronas individuales
e, incluso, se están desarrollando también como efectores
de terapias.
El aspecto más interesante de estas tecnologías llegará
cuando no solamente permitan la recogida de información
de los pacientes de manera diaria, sino cuando los sensores
sean inteligentes respondiendo ante una determinada situa­
ción fisiológica con la aplicación del tratamiento adecuado
en el momento de la detección de la misma. El doctor
George ­Malliaras y su equipo han hecho una serie de inte­
resantes avances en este campo.
Ana Maiques es socia fundadora y directora ejecutiva de
Neuroelectrics ®. Esta empresa española ha desarrollado
una técnica innovadora para monitorizar y actuar sobre
la actividad cerebral. Esta tecnología, a diferencia de la
­desarrollada por el equipo de Malliaras, es completamente
no invasiva, ya que se superpone encima del cráneo de los
pacientes. En los últimos años se han cumplido algunas
de las promesas ofrecidas por este tipo de recursos y se ha
podido comprobar la capacidad de esta tecnología para
tratamientos de enfermedades como la epilepsia.
Una de las facetas más interesantes del campo de la
bio­mimética es que los científicos están usando la ingeniería
para poner la naturaleza al servicio de la medicina. Uno de
los ejemplos más impactantes son las bacterias, principal
campo de especialización de Marc Güell, miembro del
11
 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina
Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud de
la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona. Este experto
ha trabajado durante un largo período de tiempo en el uso
de técnicas de ingeniería genética para la modificación de
células, con métodos como el CRISPR. Marc Güell conoce
bien el papel que estas tecnologías han adquirido en el
contexto de la alteración del microbioma y del tratamiento
de ciertas enfermedades. Sin embargo, en esta conferencia
se centra fundamentalmente en la aplicación de esas bacte­
rias modificadas por medio de técnicas de bioingeniería
para la detección de señales en la piel. Esto implica el uso
de bacterias que residen en nuestra piel como sensores de
metabolitos y marcadores fisiológicos que se pueden
detectar por vía cutánea.
Rabia Tugce Yazicigil es profesora adjunta del Departa­
mento de Ingeniería Eléctrica e Informática en la Univer­
sidad de Boston, con una amplia experiencia también en el
ámbito de la ingeniería en bacterias. La Dra. Yazicigil trabaja
12
con investigadores del Massachusetts Institute of Technology
(MIT), con los que está desarrollando de manera conjunta
cápsulas inteligentes.
El objetivo es que en unos años no sea necesario tomar un
fármaco concreto cuando se prescriba un tratamiento, sino
que se espera que estas cápsulas se integren en el cuerpo,
siendo capaces de detectar los valores fisiológicos del
biomarcador en seguimiento y entonces actuar, adminis­
trando el medicamento de manera inteligente y personali­
zada, en el momento adecuado y a la dosis precisa.
El grupo de investigadores de Yazicigil ha realizado
progresos muy importantes en el ámbito de la bioelectró­
nica, haciendo posible la transformación de esas cápsulas
en detectores que procesen información, especialmente
cuando existe inflamación del sistema gastrointestinal. Tras
exitosas experiencias en modelos animales, actualmente se
están desarrollando nuevas versiones de estas tecnologías
para la realización de pruebas en humanos.
conferencias • Nuevos materiales y dispositivos
de interacción cerebral
Prof. George Malliaras
Profesor de Tecnología Prince Philip. División de Ingeniería Eléctrica.
Universidad de Cambridge, Reino Unido

• Creando un nuevo paradigma para tratar enfermedades

neurológicas: terapia cerebral personalizada
Ana Maiques
Socia Fundadora y Directora Ejecutiva. Neuroelectrics ®.
Barcelona, España y Massachusetts, EE.UU.

• Sensores basados en el microbioma cutáneo

Dr. Marc Güell Cargol
Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud.
Universitat Pompeu Fabra. Barcelona, España

• Sensores microbioelectrónicos ingeribles

para el seguimiento y diagnóstico de enfermedades
Dra. Rabia Tugce Yazicigil
Profesora adjunta. Departamento de Ingeniería Eléctrica e Informática.
Universidad de Boston. Boston, EE.UU.

Sensores biomiméticos. Su uso y potencial en medicina

13
Nuevos materiales y dispositivos
de interacción cerebral
Prof. George Malliaras
Profesor de Tecnología Prince Philip. División de Ingeniería Eléctrica.
Universidad de Cambridge, Reino Unido

L
os nuevos materiales que muestran una conducti­
vidad electrónica/iónica mixta permiten medir con
alta fidelidad.

Gracias a estos novedosos electrodos,

las señales débiles que emanan
de las neuronas se pueden medir
individualmente sin penetrar en el cerebro.

Además, se están desarrollando transistores capaces de

­aumentar aún más estas pequeñas señales, que permiten
­detectar la actividad neuronal de manera más eficaz.

El contexto en el que nos movemos es la bioelectrónica, que

es la interfaz entre la electrónica (la tecnología creada por el
ser humano más desarrollada) y su interacción con los seres
humanos. Nuestro propósito es conseguir un entendimien­ Prof. George Malliaras
to más profundo de la biología fundamental de los sistemas
humanos, así como intervenir en estos sistemas si hay tras­
pocos años y su cerebro podrá experimentar modificaciones
tornos o patologías.
importantes a lo largo de toda su vida; por el contrario, las
Un análisis detallado de esta interacción entre la electrónica piezas que conforman un sistema tecnológico se manten­
y la biología revela que ambos mundos tienen propiedades drán siempre en el estado en el que salieron de la fábrica.
muy diferentes. La biología consiste en su mayor parte en el
La bioelectrónica trata, por lo tanto, de poner en contacto
estudio de los tejidos blandos, mientras que la electrónica
estos mundos tan distintos, estableciendo una relación. Esto
tradicional se fundamenta en materiales mecánicos rígidos
requiere el desarrollo de sistemas electrónicos que se com­
y duros. La comunicación en el mundo de la biología, sea a
porten de manera muy similar a los tejidos y, por lo tanto, es
nivel celular, tisular u orgánico, es muy compleja, dinámica
preciso desarrollar componentes electrónicos que sean tan
y, a menudo, su comprensión es problemática. Sin embar­
flexibles como los tejidos blandos fisiológicos. Pero, además,
go, en el ámbito de la electrónica, sus componentes (duros
la electrónica también debe aprender “idiomas extranjeros”
y estáticos) se comunican entre sí, intercambiando un flujo
para poder comunicarse y debatir con la biología de una
eléctrico, que se entiende de forma cuantitativa.
manera efectiva. También se requiere que estos aparatos
Un sistema biológico evoluciona y cambia a lo largo de la electrónicos puedan cambiar su morfología para adaptarse
vida; así, por ejemplo, un niño multiplicará su tamaño en y seguir la evolución biológica de los pacientes.

15
 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina
Bioelectrónica y cerebro
Se están llevando a cabo algunas iniciativas en relación con
esta interacción que establece la bioelectrónica con el cere­
bro, un órgano especialmente complejo y que plantea algu­
nos de los problemas fundamentales de la humanidad. El
cerebro plantea problemas muy difíciles de resolver, dada la
existencia de billones de neuronas en él ­organizadas en redes,
cuya comunicación es la que guarda la clave para entender
su funcionamiento. Esto lo tenemos que entender para tratar
de ayudar a personas con trastornos que afectan a estas redes
cerebrales, como la enfermedad de Parkinson o la epilepsia,
y para comprender las implicaciones económicas que conlle­
van este tipo de trastornos, lo que supone un incentivo para
que la industria se implique en esta área de investigación.
El poder computacional del cerebro procede de las neuronas
y, específicamente, de la comunicación que se establece entre
ellas. Escuchar a una neurona es como tirar una piedra a un
estanque para tratar de conseguir que se produzcan ondas
y luego meter un palo para calcular hasta dónde llegan las
oscilaciones del agua. Esto lo hacemos usando electrodos,
que situamos cerca de las neuronas, siendo capaces de medir
las ‘oscilaciones’ de los iones que, siguiendo con el ejemplo
anterior, se corresponderían con el agua del estanque.
Tomando como base este planteamiento, actualmente se
están probando distintos abordajes en la práctica clínica:
empleo de electrodos cutáneos para monitorizar el cerebro
sin atravesar la piel, la electrocorticografía, donde se efectúa
una craneotomía para exponer una parte del cerebro en la
que se colocan electrodos. También se está investigando un
tipo de abordaje con electrodos implantables, que penetran
más profundamente en el cerebro. Cada tipo de abordaje y
configuración plantea ventajas e inconvenientes. La tercera
opción es la más invasiva, pues implica penetrar en el ce­
rebro, pero ofrece el mayor nivel de precisión en términos
de información y, además, se puede utilizar también para
administrar tratamientos locales; sin embargo, la primera
alternativa es la menos invasiva, siendo habitualmente la
preferible para el paciente.
Estas técnicas y herramientas se utilizan para diagnos­
ticar enfermedades y trastornos, como, por ejemplo, la
localización de zonas epileptógenas, que es donde se fo­
caliza el origen de las crisis epilépticas. La epilepsia del
lóbulo temporal es la forma más frecuente de epilepsia
entre los adultos.
16
Aunque en la mayor parte de los casos la epilepsia no es un
problema muy grave, en determinados pacientes el nivel de
gravedad de la enfermedad puede ser invalidante; en esta
situación, y en aquellos casos que muestran farmacorresis­
tencia, el tratamiento de elección actualmente es la resec­
ción quirúrgica. Básicamente, esto consiste en localizar y
extraer quirúrgicamente la parte cerebral relacionada con
los ataques epilépticos. Para localizar esa zona se insertan
electrodos en el cerebro, mientras el paciente debe estar
hospitalizado hasta que sufra un ataque; una vez este que­
da registrado por el electrodo, se localiza la zona para su
posterior escisión.
Los retos principales en el abordaje
quirúrgico de la epilepsia son la mejora
del rendimiento de los electrodos y la creación
de dispositivos que consigan registros
cerebrales de manera menos invasiva.
Recogiendo este reto, estamos desarrollando matrices de
microelectrodos ultraadaptables que registran señales
­
de una sola neurona sin penetrar en el cerebro; estas matri­
ces se utilizan para mapear el cerebro de los pacientes epi­
lépticos, con resultados muy interesantes. Además, hemos
desarrollado el primer transistor que registra la actividad
cerebral, con una relación señal/ruido récord, obteniendo
resultados mucho más precisos de la actividad cerebral.
Asimismo, se ha creado un dispositivo que, a través de una
técnica basada en la electroforesis, previene y detiene las
convulsiones en un modelo de epilepsia en roedores me­
diante la administración localizada de medicamentos.
Actualmente estamos fabricando aparatos electrónicos que
pueden cambiar de forma para ser implantados a través de
un pequeño agujero en la médula espinal o en el cerebro,
con un procedimiento mínimamente invasivo, con el obje­
tivo de que posteriormente se desplieguen y puedan cubrir
un área mayor.
La conductividad mixta conduce a dispositivos novedosos,
de última generación1. Estamos intentando comunicarnos
con las neuronas del cerebro y escuchar sus señales, pro­
curando conectar iones que oscilan en el líquido del cere­
bro (el líquido cerebroespinal) con electrones que existen
en la materia sólida, que sería nuestro electrodo. Para ello

­ tilizamos materiales que están basados en polímeros, que
u hacer un cartografiado de alta precisión del cerebro de los
son mullidos y esponjosos, de forma que los iones pueden
penetrar muy profundamente en la estructura y acoplarse
con los portadores electrónicos en todo el polímero. Esto
implica que la comunicación entre ambos portadores au­
mente de forma drástica1.
Hay un fenómeno que se asocia con esta entrada de iones en
el polímero. Partiendo de la base de que la capacitancia (­ razón
entre la magnitud de la carga en cualquiera de los conductores
y la magnitud de la diferencia de potencial ­entre ellos) refleja
el volumen electrónico, se puede conseguir una capacitancia
de doble capa 100 veces mayor de la que se l­ogra con mate­
riales más sólidos. Esto implica que se pueden construir elec­
trodos muy pequeños con los que poder ‘escuchar’ neuronas
individuales sin penetrar en el cerebro.
Hemos generado una nueva clase de transistor en la que
el rendimiento se puede ajustar independientemente de
la huella del dispositivo, proporcionando pautas para el
diseño de materiales que conducirán a un transistor de
última generación de alto rendimiento2. Se ha usado un
proceso fotolitográfico para integrar el polímero conduc­
tor ­PEDOT:PSS con parileno C, produciendo conjuntos de
electrodos altamente adaptables y de solo 4 μm de espesor3.
Este tipo de tecnología es muy flexible y se adapta a super­
ficies muy blandas. En modelos de ratas se ha confirmado
que se trata de una matriz de interfaz neuronal escalable,
biocompatible, ultraadaptable y basada en material orgánico
(NeuroGrid), que registra tanto potenciales de campo loca­
les como potenciales de acción de neuronas corticales super­
ficiales sin penetrar en la superficie del cerebro. A partir de
estos hallazgos, se considera que NeuroGrid constituye un
método eficaz para el registro estable a gran escala de im­
pulsos neuronales en consonancia con la actividad sinápti­
ca de la población local, mejorando la comprensión de los
procesos neuronales a través de escalas espaciotemporales y
facilitando potencialmente el diagnóstico y tratamiento de
algunos trastornos cerebrales4.
Implicaciones clínicas
Tras la evaluación in vivo en ratas, produciendo registros de
electrocorticografía de alta calidad y capaces de detectar pe­
queños picos en cada electrodo que se corresponden con la
actividad de neuronas aisladas, se ha validado su empleo en
humanos. Actualmente se utiliza en varios hospitales para
Nuevos materiales y dispositivos de interacción cerebral | Prof. George Malliaras
pacientes que están siendo operados, ya sea para localizar
las zonas de epilepsia o para extirparles tumores cerebrales.
Se dispone en estos momentos de un dispositivo extremada­
mente delgado, 10 veces menos grueso que un pelo humano
y es, además, muy flexible y muy poco invasivo.
Aplicando esta tecnología al tratamiento de la epilepsia, y
gracias a las posibilidades de localizar la zona epileptógena,
se está llevando a cabo un abordaje innovador en pacientes
resistentes a los fármacos de elección y que, por diferentes
motivos, no son tampoco candidatos a cirugía resectiva. En
estos casos, estamos a favor de implantar un dispositivo en
la zona epileptógena que va a suministrar cantidades dimi­
nutas de fármaco, deteniendo la convulsión antes siquiera de
que empiece. Esto es un enfoque interesante, debido a que si
lo acoplamos con el empleo de sensores seremos capaces de
administrar un fármaco únicamente cuando y donde se re­
quiera. Asimismo, con esta tecnología se atraviesa la barrera
hematoencefálica y nos situamos en una zona muy próxima
a la parte del cerebro que nos interesa. Esto implica que pa­
samos la membrana que protege al cerebro de los fármacos,
incrementando enormemente el abanico de fármacos que se
pueden emplear (Figura 1).
En los últimos años se han ideado diferentes métodos para
liberar fármacos que traspasen la barrera hematoencefálica5.
Sin embargo, estos procedimientos no funcionan en el caso
de la epilepsia por muchas razones. Pero hay margen para
la esperanza y estamos entusiasmados con la colaboración
con un grupo de investigadores suecos para desarrollar un
dispositivo específico y eficaz para la epilepsia.
La principal propiedad de este dispositivo es
que permite la introducción exclusivamente del
fármaco de elección en el cerebro, sin aplicar
ningún disolvente a nivel cerebral, lo que
implica que puede ser funcional sin aumentar
la presión en el punto de administración.
Partiendo de la idea de que los dispositivos implantables
ofrecen una alternativa al suministro sistémico de fárma­
cos para el tratamiento de trastornos neurológicos, se ha
diseñado una bomba de iones microfluídicos (µFIP) que,
gracias a su capacidad para bombear electroforéticamente­
17
 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina

OPCIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA

Administración
Fármacos antiepilépticos Cirugía resectiva
local de fármacos

• Resistencia al fármaco • No es posible siempre • Donde sea necesario

• Efectos secundarios • Cuando sea necesario
Origen de las
crisis epilépticas

FIGURA 1

iones a través de una membrana de intercambio iónico,
solo suministra el fármaco de interés y no el disolvente;
este suministro seco permite la liberación precisa de fár­
macos en la región del cerebro con un aumento insignifi­
cante de la presión local6.
El dispositivo se caracteriza in vitro por suministrar ácido
γ-amino butírico a una solución diana, y demuestra un fun­
cionamiento de bajo voltaje, alta capacidad de suministro de
fármacos y una alta relación on/off. También se ha logrado
demostrar que el dispositivo es adecuado para el sumi­nistro
cortical in vivo. Con este dispositivo se logra aumentar la
concentración de la terapia (cantidad de ácido γ-amino
butírico) en cuatro órdenes de magnitud, aplicando sola­
mente 0,5 voltios en este dispositivo. Las µFIP representan
un paso significativo hacia el desarrollo de sistemas implan­
tables de administración de fármacos6.
El potencial terapéutico de la sonda μFIP se ha probado
en un modelo de epilepsia en roedores, comprobando que
esta puede detectar actividad patológica y luego intervenir
­directamente en la fuente de las convulsiones para detener
las ­crisis epilépticas mediante la liberación de neurotrans­
misores inhibitorios7.
Fundamentalmente, se han comparado tres tipos de
­situaciones. En el primer caso, el dispositivo se coloca en
el cerebro del modelo animal, pero no se conecta; ­cuando
se induce una convulsión, se aprecia un incremento de la
actividad en la zona epileptógena, pero la presencia del
dispositivo en sí no modifica este escenario clínico. En el
segundo caso se induce una convulsión que se mani­fiesta
claramente y que procura la activación del dispositivo
­implantado, consiguiéndose de esta forma erradicar casi de
forma inmediata. En el último experimento, el dispositivo
está activo desde el inicio, y la convulsión que se induce
no llega siquiera a manifestarse, no materializándose en el
registro gráfico. Por tanto, este abor­daje puede prevenir e
interrumpir las convulsiones7.
Futuro prometedor
Con financiación del Engineering and Physical Sciences
­Research Council (EPSRC), en el Reino Unido, se está llevan­
do a cabo una investigación para la aplicación de este dispo­
sitivo en el ámbito de la quimioterapia. Se pretende ofrecer
quimioterapia desde dentro del tumor en el caso del glio­
blastoma, un cáncer que frecuentemente es muy resistente al

18
 Nuevos materiales y dispositivos de interacción cerebral | Prof. George Malliaras

tratamiento convencional, e impide el paso al cerebro de los
fármacos quimioterápicos.
Como otra línea de investigación de presente y futuro se en­
cuentran algunos dispositivos que cambian de forma y que
ayudan a hacer que las cirugías sean menos invasivas, espe­
cialmente en las complejas (craneotomías o intervenciones
en la médula espinal para la colocación de estimuladores).
Se han diseñado implantes expandibles que imitan estos
efectos, inspirándose en una clase pionera de robot loco­
motor (soft robotics)8, con sistemas que utilizan fluidos o
aire para procurar movimiento. Expertos en bioelectrónica
han trabajado conjuntamente con expertos en micro­fluidos
introduciendo estruc­turas en los electrodos en las que se
puede aplicar presión para que se expandan en diversas con­
figuraciones.
Está pendiente la publicación de un trabajo en el que se evi­
dencia el potencial de esta tecnología en el manejo del dolor
neuropático9. Tras insertar enrollado un minúsculo elec­
trodo en la médula espinal, con una sencilla punción lum­
bar, y la aplicación de un fluido que permite desenrollarlo,
se favorece el adormecimiento del dolor. También se puede
insertar en el cerebro, y expandirse en segundos para abar­
car una cierta distancia.

» La electrónica implantable es una tecnología muy prometedora para el entendimiento del cerebro y sus
patologías.
CONCLUSIONES

» Los microelectrodos de polímero pueden medir las neuronas individualmente sin penetrar en el cerebro,
algo que ya se está empleando en la práctica clínica.
» Los dispositivos electroforéticos pueden liberar el fármaco dentro del cerebro de una forma ‘seca’, sin el
disolvente, con una excelente resolución espaciotemporal. Solo se ha probado en modelos animales, pero
hay muchas expectativas puestas en su futura aplicación en humanos.
» Utilizando la tecnología de microfluidos es posible conseguir implantes expandibles, lo que permite
minimizar la invasividad de la cirugía cerebral y de la médula espinal.

Referencias bibliográficas:
1. Rivnay J, Owens RM, Malliaras GG. The rise of organic bioelectronics. Chem Mater. 2014;26(1):679-85.
2. Rivnay J, Leleux P, Ferro M, et al. High-performance transistors for bioelectronics through tuning of channel thickness. Sci Adv. 2015;1(4):e1400251.
3. Khodagholy D, Doublet T, Gurfinkel M, et al. Highly conformable conducting polymer electrodes for in vivo recordings. Adv Mater. 2011;23(36):H268-72.
4. Khodagholy D, Gelinas JN, Thesen T, et al. NeuroGrid: recording action potentials from the surface of the brain. Nat Neurosci. 2015;18(2):310-5.
5. Woodworth GF, Dunn GP, Nance EA, et al. Emerging insights into barriers to effective brain tumor therapeutics. Front Oncol. 2014;4:126.
6. Uguz I, Proctor CM, Curto VF, et al. A microfluidic ion pump for in vivo drug delivery. Adv Mater. 2017;29(27).
7. Proctor CM, Slézia A, Kaszas A, et al. Electrophoretic drug delivery for seizure control. Sci Adv. 2018;4(8):eaau1291.
8. Shepherd RF, Ilievski F, Choi W, et al. Multigait soft robot. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:20400-3.
9. Proctor C, Curto V, Woodington B, et al. unpublished.

19
Creando un nuevo paradigma
para tratar enfermedades neurológicas:
terapia cerebral personalizada
Ana Maiques
Socia Fundadora y Directora Ejecutiva. Neuroelectrics ®.
Barcelona, España y Massachusetts, EE.UU.

N
euroelectrics ® es una compañía creativa y de
alta tecnología que ofrece recursos tecnológicos
de estimulación cerebral eléctrica no invasiva
y de alta definición para neuromodulación personalizada.
Al medir y modificar la función cerebral, el objetivo es
restaurar la salud del cerebro, minimizar las discapacidades
y crear una vida mejor para los pacientes.

Nuestra trayectoria se inició hace más de 15 años, en

el ­ Observatorio Fabra (Barcelona). Nuestro sueño era
poder hacer buena ciencia y trasladarla al mercado, y
hemos comprobado que es posible lograr este objetivo.
­Neuroelectrics ® está actualmente conformado por un
equipo integrado fundamentalmente por matemáticos y
físicos. Se empezó analizando y procesando datos de saté­
lites enfocados al ámbito del medioambiente, en un trabajo
específico realizado para la Agencia Espacial Europea.

Casualmente, un médico nos planteó la posibilidad de

analizar, como matemáticos, dos electroencefalogramas
de una persona alcohólica y de un no alcohólico; en defini­
tiva, pretendía hallar posibles diferencias entre las pruebas
de sendos pacientes sobre la base de un mero trabajo de
procesamiento y análisis de datos. A partir de ahí, nos
fascinó el estudio del cerebro y optamos por volcarnos en
las neurociencias, incorporando nociones de matemáticas
y de física.
De esta forma comenzó una aventura científica encami­
nada a aportar ayuda a pacientes con epilepsia, Alzheimer,
Parkinson, depresión o con trastorno por déficit de aten­
ción e hiperactividad. Para estas personas era necesaria una
nueva medicina: personalizada, dirigida a regiones o redes
cerebrales específicas y actualizada de forma dinámica. Y
Ana Maiques
es que aproximadamente una de cada cinco personas va a
desarrollar una enfermedad neurológica, y para algunas de
ellas aún no disponemos de curación.
El cerebro es un órgano muy complejo y resulta todavía
extremadamente complicado disponer de tecnologías
adecuadas para escrutar y evaluar ciertas regiones cere­
brales. Superar este obstáculo ha sido, y sigue siendo, el
principal objetivo de Neuroelectrics®.

21
 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina
Nuestra misión principal es ofrecer
terapia cerebral personalizada y ayudar
a los pacientes que sufren desórdenes
cerebrales, individualmente y en un momento
concreto. Tratamos de hacer esto midiendo
y modificando la función cerebral.
Buscando, y encontrando, soluciones
El cuerpo humano es un sistema bioeléctrico. En concreto,
el cerebro es una red eléctrica plástica compleja que genera
constantemente señales eléctricas (sinapsis de comunicación
entre las neuronas). Actualmente no solo es posible recoger
estas señalas neuronales en el momento de su activación,
sino que también se puede influir exógenamente sobre ellas
por medio de electricidad.
Esto plantea la posibilidad de abordar el cerebro, y las enfer­
medades que le aquejan, como si fuese un circuito eléc­
trico. Por ello, se ha considerado que si es posible detectar y
entender cuál es el fallo eléctrico que está tras un desorden
cerebral, quizás también sea posible interferir sobre él con
ayuda de la electricidad, modificándolo y curándolo.
EPILEPSIA
Actividad Crisis epilépticas:
cerebral normal
subred sobreexcitada
FIGURA 1
22
En el caso concreto de la epilepsia, se observa una
extraordinaria actividad cerebral en determinadas zonas
del cerebro,  con redes neuronales sobreexcitadas. Por el
contrario, en la enfermedad de Alzheimer se aprecia un claro
descenso y enlentecimiento de la actividad cerebral. Se trata,
por tanto, de patrones de actividad eléctrica cerebral muy
distintos y que, a la vista de las evidencias actuales, podrían
modificarse por medio de manipulaciones eléctricas.
En definitiva, muchos trastornos cerebrales tienen un
circuito eléctrico subyacente disfuncionante, de manera que,
si es posible identificarlo cabe la posibilidad de proporcionar
una terapia mejor dirigida (Figura 1).
El equipo de investigación de Neuroelectrics ®, partiendo de
esta hipótesis de trabajo, ha desarrollado un recurso alta­
mente innovador. Se trata de una plataforma capaz de medir,
optimizar y estimular la función cerebral. Se sustenta en
“Starstim”, un casco de lectura cerebral y electroestimulación
personalizada basado en modelos matemáticos y análisis de
datos (Figura 2).
El gorro cuenta con 32 electrodos, que recogen la acti­
vidad cerebral del usuario (como un electroencefalograma
[EEG]) y que permiten inyectar corrientes eléctricas en el
ALZHEIMER / DEMENCIA
Número de controles (NC)
DVa
EA Enfermedad de Alzheimer (EA)
Amplitud(μV)
Demencia vascular (DVa)
NC
Frecuencia (Hz)
NC
EA
Una actividad
DVa cerebral más lenta
 Creando un nuevo paradigma para tratar enfermedades neurológicas: terapia cerebral personalizada
FIGURA 2
cerebro. Así, con un mismo recurso es posible hacer un
diagnóstico terapéutico. Este casco es capaz de leer la acti­
vidad cerebral y aplicar corrientes de bajo voltaje para esti­
mularla o inhibirla en función de la dolencia. La diferencia
respecto a la electroestimulación tradicional no reside en
el aspecto del gorro, sino en la investigación y el análisis de
datos que sustenta el sistema.
La electroestimulación existe desde hace años, pero ahora
disponemos de un nuevo conocimiento para descifrar las
señales eléctricas del cerebro. Lo que hacemos es leer el
cerebro del paciente, personalizar la toma de decisiones en
base a los datos que recibimos y establecer la correspon­
diente electroestimulación.
Para ello, el equipo de científicos ‘dibuja’ el paso de las
señales electroencefalográficas por el mapa cerebral, es
decir, se modela el efecto que tiene una corriente en el
cerebro. Estos modelos biofísicos se obtienen mediante
matemáticas, algoritmos y técnicas de machine learning.
Se efectúan, además, simulaciones en 3D que permiten
diseñar un plan para combatir con mayor precisión una
lesión cerebral concreta.
| Ana Maiques
El casco ideado por Neuroelectrics ® ejerce la función de
estimulador de corriente transcraneal multicanal, con un
EEG y un sistema de grabación de acelerometría, todo inte­
grado en un solo paquete inalámbrico ligero. Aportando
exógenamente pequeñas dosis de electricidad en el cerebro,
de forma no invasiva, es posible modificar la capacidad de
las neuronas para generar ciertos impulsos.
Los tres pilares en los que se sustenta
el modelo de abordaje planteado por
Neuroelectrics® son:
1°. La monitorización del cerebro.
2°. La evaluación y la toma de decisiones
con el empleo de la plataforma
tecnológica para establecer un abordaje
personalizado.
3°. La intervención terapéutica.
En el desarrollo de nuestro dispositivo nos han sido de gran
ayuda los estudios clásicos de Ramón y Cajal y, especial­
mente, resultaron muy útiles sus dibujos de las neuronas
piramidales, para ayudarnos a decidir la orientación de las
corrientes eléctricas y obtener los efectos amplificadores
deseados.
Ejemplos de éxito
Aplicado a la epilepsia, el empleo continuado y sistemático
de pequeñas corrientes cerebrales, con la utilización diaria
del casco de Neuroelectrics®, podría permitir una signi­
ficativa reducción de la excitación neuronal en la parte
del cerebro afectada, pudiendo prevenirse la aparición de
las crisis epilépticas.
La epilepsia ha sido la primera enfermedad en la que se
está  tratando de validar este recurso tecnológico, aunque
se  está probando clínicamente en otras muchas enfer­me­
dades (como la demencia, la enfermedad de Alzheimer o el
dolor neuropático).
Se trata de implementar una estrategia personalizada.
Cuando un paciente con epilepsia acude a su especialista,
este deberá realizarle un EEG o una resonancia magnética
para tratar de entender dónde se encuentra su foco del
trastorno epiléptico; seguidamente, el especialista utilizará
la plataforma tecnológica de Neuroelectrics ® para ‘dibujar
23
 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina
y pintar’ qué zonas del cerebro están afectadas y, por tanto,
sobre las que hay que actuar (dependiendo de la necesidad,
se excitará o inhibirá la actividad neuronal).
Partiendo de esas indicaciones, y con la base de la imagen
por resonancia magnética, se construye un modelo en 3D
del  cerebro de ese paciente y se calculan los campos eléc­
tricos. A continuación, se procede a estudiar cómo se
comportan y propagan estos campos dentro del cerebro y
qué áreas se encuentran afectadas. Finalmente, se efectúa
una optimización de las señales eléctricas que se van a
aplicar y se inicia el tratamiento específico para cada caso.
Realmente lo importante es hacer todo esto de
forma personalizada para cada paciente y para
cada patología; la solución de estimulación
debe estar optimizada por paciente y dirigida
a la región diana del cerebro.
Aunque Neuroelectrics® se encuentra actualmente traba­
jando en diferentes ámbitos de las neurociencias, es en
epilepsia, demencia y enfermedad de Alzheimer donde
se tienen evidencias más avanzadas, aunque también
destacan trabajos incipientes en el ámbito del cáncer, la
depresión y el trastorno por déficit de atención e hiper­
actividad (TDAH).
REDUCCIÓN DE LAS CRISIS POR PACIENTE A LAS 8 SEMANAS POSTRATAMIENTO
90%
67,5%
Reducción de crisis
45%
41% 44% 44% 44%
22,5%
19% 20%
4% 8%
0%
Paciente: 1 2 3 4 5 6 7 8
FIGURA 3
24
En el caso de la epilepsia, un estudio piloto ha tratado de
mostrar que con este casco se podría alcanzar hasta una
reducción del 40% en las crisis después de 10 días de esti­
mulación durante 20 minutos diarios. Con el objetivo
de mostrar a la Food and Drug Administration (FDA) la
eficacia de este abordaje, se llevó a cabo un ensayo para
el que se reclutaron  20 niños con epilepsia refractaria al
tratamiento convencional (aproximadamente uno de cada
tres casos presenta esta resistencia a la terapia conven­
cional). En todos  los casos se pudo localizar el foco del
trastorno epiléptico y los pacientes no disponían de otra
alternativa de tratamiento, salvo quirúrgica e invasiva. Tras
establecer un protocolo de tratamiento personalizado y
proceder a administrar 20 minutos de estimulación diaria
durante un total de 10 días, se evaluó la tasa de reducción
de convulsiones desde el inicio y después de 8 semanas de
seguimiento. Los resultados alcanzados fueron mejores
de lo previsto. En concreto, y a pesar de la variabilidad en
el perfil de las crisis epilépticas de los niños seleccionados
(niños con una media de tres crisis a la semana y otros con
más de 80), se logró reducir de manera no invasiva la tasa
de crisis epilépticas por paciente en un 47%, un porcentaje
superior al inicialmente propuesto y aceptado por la FDA
como objetivo a cumplir (40%) (Figura 3).
Todos los pacientes incluidos en este estudio han
res­pondido, en mayor o menor medida, a este abordaje
no invasivo, y los pacientes se lo pueden llevar a casa,
90%
80%
75% 75% Reducción de las crisis
69% en un 47% vs. el 40%
establecido como objetivo
61% acordado con la FDA.
59%
Mediana: 47%
47% 50%
FDA: 40%
9 10 11 12 13 14 15 16 17
 Creando un nuevo paradigma para tratar enfermedades neurológicas: terapia cerebral personalizada | Ana Maiques

con supervisión y bajo control médico, para aplicarse Finalmente, destaca un tercer programa de estudios que
las sesiones de estimulación. Sobre la base de estos posi­ se están llevando a cabo por medio de la plataforma de
tivos resultados, se ha iniciado recientemente un ensayo Neuroelectrics® con el objetivo de identificar biomar­
clínico controlado y aleatorizado con 140 pacientes más, cadores tempranos para la enfermedad de Parkinson,
en el que colaboran, entre otras instituciones, la Facultad basados en EEG. Este programa cuenta con el patrocinio
de Medicina de Harvard y el Boston Children Hospital. Se de la Fundación Michael J. Fox y se está analizando a una
ha previsto la participación de seis hospitales y, si se logra cohorte de 750 pacientes.
reproducir los resultados del estudio inicial, esta sería
la primera tecnología de electroestimulación no inva­
Más que un negocio
siva aprobada en los Estados Unidos; y el germen de esta
tecnología es made in Spain. Los prometedores resultados obtenidos hasta el momento
con esta tecnología abren no solo múltiples indicaciones
Las estimaciones más optimistas sitúan como posible fecha
de futuro, sino también enormes posibilidades comerciales.
para la aprobación definitiva de esta tecnología por parte de
Sin embargo, no queremos que los pacientes se compren
la FDA mediados del año 2021, con la indicación de trata­
nuestro casco de neuroestimulación, no queremos venderles
miento para la epilepsia resistente a fármacos (tanto en
el dispositivo a los usuarios; nuestra idea es que se realice
niños como en adultos).
una especie de pago por mes (como si fuese un fármaco).
Pero también están en marcha otros programas terapéuticos El procedimiento diseñado es el siguiente:
prometedores basados en el empleo de esta tecnología, espe­
1. Abordaje inicial en la clínica (con EEG).
cialmente en el ámbito del envejecimiento cerebral. Así, por
2. Diseño de estrategia personalizado.
ejemplo, se dispone de un programa para mejorar la marcha,
3. Primeras sesiones terapéuticas.
el equilibrio y la cognición en personas con demencia
4. Tratamiento domiciliario.
en  estadio inicial. Hasta el momento se ha completado el
5. Con monitorización cerebral, seguimiento continuo
estudio en 40 pacientes y se espera su aprobación en esta
y revisión de las dosis de las corrientes.
indicación para el año 2022.
Neuroelectrics ®, con su experimentado y cualificado
También está activo un programa de estudio específico para
equipo de profesionales, ha logrado que estos dispositivos,
revertir los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, con el
además de estar actualmente en fase de estudio clínico en
objetivo de mejorar las puntuaciones cognitivas en pacientes
diferentes enfermedades, se estén empleando activamente
en estadio leve-avanzado. Ya han completado el estudio
en centros de investigación y centros hospitalarios de refe­
15 personas, y actualmente se está procediendo a la recopi­
rencia mundial, estando presentes en un total de 45 países.
lación de datos adicionales. Se estima la aprobación en esta
indicación para el año 2023. Varias compañías están adquiriendo tecnologías de inter­
faces neuronales para diferentes funcionalidades, como
En relación con la enfermedad de Alzheimer, Neuro­
controlar telepáticamente una máquina, prescindir de los
electrics ® mostró los resultados obtenidos en un grupo
dedos para escribir un texto en un ordenador o interactuar.
de 15 pacientes, sometidos a 10 sesiones de neuroestimu­
lación con corriente alterna de una hora de duración cada
día. Tras analizar la placa de amiloide pre y postratamiento,
Este tipo de tecnología que nosotros estamos
se observa cómo después de las sesiones de estimulación
utilizando en el campo de la medicina, se está
eléctrica cerebral, se consigue reducir drásticamente el
volumen y tamaño de estas placas. Aunque es pronto para empleando también en otros ámbitos.
valorar los resultados, nuestro reto es seguir avanzando.

25
 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina

» El modelo de electroestimulación no invasiva se basa en tres pasos: 1) la monitorización del cerebro;

2) la evaluación y toma de decisiones, con el empleo de la plataforma tecnológica desarrollada, para esta-
blecer un abordaje personalizado, y 3) la intervención terapéutica con seguimiento.
CONCLUSIONES

» Con la identificación de la disfunción del circuito eléctrico que se halla bajo muchos trastornos cerebrales
se proporcionará una terapia mejor dirigida.
» La generalización de este tipo de tecnologías va a modificar la forma clásica de interactuar de los humanos;
ya no va a ser una comunicación simplemente verbal o sensorial, sino que va a estar basada en la actividad
cerebral.
» Se plantean algunos conflictos bioéticos que debemos ser capaces de resolver en los próximos años:
¿Quién tendrá acceso a ellas? ¿Es posible potenciar la inteligencia de ciertos humanos? ¿Será una
­herramienta de discriminación social? ¿Cómo afecta a la identidad y privacidad personales?

26
Sensores basados en el microbioma cutáneo
Dr. Marc Güell Cargol
Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud.
Universitat Pompeu Fabra. Barcelona, España

E
l grupo de investigación de Marc Güell se ha
dedicado principalmente a la edición génica utili­
zando la herramienta CRISPR/Cas9, aunque en los
últimos años ha iniciado una nueva línea de investigación
para modificar genéticamente las bacterias del microbioma
con el objetivo de detectar cambios en el tejido cutáneo.

Aprovechando la abundancia de la bacteria Cutibacte-

rium acnes (C. acnes) en la piel humana y su asociación
con  las glándulas sebáceas, nuestro grupo está modi­
ficando los genes de cepas de estas bacterias para utilizarlas
como sensores de anomalía para, por ejemplo, detectar los
cambios en la radiación que recibe la piel o en sus niveles
de hormonas. Su objetivo es modificar estas bacterias
para que, no solo actúen como sensores, sino que también
puedan modular cambios en la secreción sebácea o en el
sistema inmunitario.

Partiendo de mi conocimiento y experiencia en biología

sintética aplicada, y utilizando la ingeniería genética para
tratar de aportar distintas aplicaciones terapéuticas1-3,
quiero presentar algunas de las iniciativas que se están
llevando a cabo en el Departamento de Ciencias Expe­
rimentales y de la Salud de la Universitat Pompeu Fabra
y en el ­Barcelona Biomedical Research Park. En nuestro
laboratorio de Barcelona hemos establecido dos grandes
líneas de  investigación: por un lado, tratamos de desa­
rrollar nuevas herramientas para crear terapias génicas
Se trata de aplicar conocimientos
de ingeniería de la biología para crear nuevos
sistemas que permitan una modificación más
eficiente y segura del genoma y metagenoma
humano, y acelerar así la evolución de
los sistemas sintéticos para crear nuevas
funciones biológicas.
Dr. Marc Güell Cargol
más seguras (edición del genoma de mamíferos y terapia
génica); y, por otro, creamos nuevas tecnologías para
implementar funcionalidades en el microbioma de la piel
(ingeniería de microbiomas de piel humana).
Extraordinaria evolución
En los últimos años, las tecnologías de genómica de próxima
generación han impulsado la investigación sobre el micro­
bioma humano. Se ha producido una auténtica revolución
tecnológica en el ámbito de la lectura del ADN (con extraor­
dinarios progresos y un considerable abaratamiento en las
técnicas de secuenciación), así como en la escritura y edición
de genomas, con el desarrollo y optimización de técnicas tales
como el CRISPR. Todo ello ha impulsado enormemente el
ámbito de la investigación en ingeniería de biosistemas.

27
 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina
Estos avances han permitido mejorar el conocimiento del
microbioma humano, así como plantear innovadoras inter­
venciones sobre él. Actualmente se sabe que las bacterias
son la plataforma de biología sintética más avanzada, y
ofrecen la posibilidad de idear terapias seguras y sofisticadas.
En los últimos años se han acumulado infinidad de estudios
centrados en el análisis de los distintos microorganismos
que se localizan de manera normal en diferentes partes del
cuerpo humano y se han puesto en marcha iniciativas tan
ambiciosas como el proyecto “Microbioma Humano” del
­National Institute of Health (NIH) en Estados Unidos.
Millones de bacterias habitan en las distintas mucosas del
ser humano (boca, piel, nariz o sistema digestivo). Más
de 10.000 cepas de bacterias diferentes colonizan el cuerpo
humano. Trillones de células microbianas y partículas
virales integran el microbioma, cada una representando
elementos modificables de un intrincado ecosistema bioac­
tivo. La importancia del microbioma humano en su relación
con la biología humana ha progresado a través de técnicas
dependientes de cultivo y, más recientemente, con técnicas
moleculares (por ejemplo, la secuenciación genética y el
análisis metabólico)4.
El microbioma humano tiene un papel clave
en la salud y en numerosas enfermedades.
Es muy importante en el ser humano, puesto
que las bacterias desempeñan funciones
biológicas trascendentales.
Conociendo mejor el microbioma
En el caso del aparato digestivo, por ejemplo, se sabe
que las bacterias realizan tareas que van desde regular el
sistema inmunitario o influir en el desarrollo del epitelio
del sistema digestivo hasta proteger frente a patógenos,
intervenir en los procesos de disbiosis o modular la seña­
lización neurológica5. Y a nivel de la piel, estas bacterias
ejercen funciones tales como mediar en la inmunidad
cutánea, en el pH de la piel y en la composición lipídica,
o intervenir en procesos de desequilibrio microbiano de
la microbiota normal implicados en la aparición de tras­
tornos cutáneos (acné, dermatitis, rosácea, psoriasis)6.
Las interacciones entre los microbios de la piel y el
huésped dependen en gran medida del contexto, incluido
el estado de activación inmunitario, la predisposición
28
genética del huésped, el estado de la barrera, la localiza­
ción del microbio y las interacciones microbio-microbio,
todo ello tiene ­con­secuencias en el diálogo que existe
entre la salud y la enfermedad6.
La piel es un ecosistema complejo y dinámico
que está habitado por bacterias, arqueas,
hongos y virus. Estos microbios que conforman
la microbiota de la piel son esenciales para
la fisiología y la inmunidad cutánea.
Uno de los primeros éxitos alcanzados en la bioingeniería de
microbiomas son los trasplantes fecales como tratamiento
para hacer frente a las infecciones por Clostridium ­difficile.
Diferentes estudios7-9, en los que se han ido probando
distintas formas y vías de administración (cápsulas orales,
enemas, infusiones duodenales), han confirmado que la
transferencia de material fecal de donantes sanos a pacientes
con infecciones por Clostridium difficile (con o sin enfer­
medad  del intestino irritable) era capaz de aumentar la
diver­sidad microbiana y restablecer la normalidad en el
microbioma, siendo esta una estrategia segura, eficaz (con
tasas de éxito próximas al 90%) y coste-efectiva en compara­
ción con el empleo continuado o recurrente de antibióticos.
En la literatura médica son centenares los ejemplos que
ponen en evidencia las implicaciones del microbioma en el
desarrollo de las enfermedades. Por ejemplo, Sharon y cols.10
sobre la microbiota intestinal en ratones. Por su parte,
­Scheiman y cols.11, han identificado un microbio que mejora
el rendimiento de los atletas de élite y que funciona a través
del metabolismo del lactato producido por los músculos.
Nuevas oportunidades
Las tecnologías de escritura pueden usarse para editar
­nuestros genomas, pero también el de los microbios que
viven con nosotros.
No somos individuos, sino ecosistemas que contienen
millones de microbios. Estos microorganismos coexisten con
nosotros y realizan funciones metabólicas e inmunes esen­
ciales. Cada uno con su propio genoma.
Se trata de la modificación de estos genomas para desem­
peñar funcionalidades sintéticas avanzadas (por ejemplo,
para complementar mutaciones del genoma humano).

Las estrategias actuales para manipular el microbioma humano
incluyen la ingeniería de bacterias para producir moléculas
terapéuticas, constituir consorcios naturales o artificiales para
modular el huésped y aplicar antimicrobianos selectivos12. Los
desafíos en la creación de terapias de microbioma incluyen la
ingeniería de terapias microbianas que estén bien adaptadas
a entornos específicos en el cuerpo o capaces de lograr una
colonización estable, descubriendo  o  construyendo biosen­
sores clínicamente relevantes, diseñando circuitos genéticos
sintéticos robustos y efectivos que puedan funcionar in vivo
y estableciendo marcos regulatorios para tener en cuenta las
preocupaciones de seguridad y biocontención, además de la
eficacia terapéutica12.
El ejemplo de Cutibacterium acnes
En la empresa S-Biomedic se consideró la posibilidad de
utilizar bacterias vivas para modificar el microbioma de  la
piel, un hábitat donde conviven miles de millones de ­bacterias
beneficiosas y dañinas. Un desequilibrio de estas  bacte­
rias  puede conducir a diversas afecciones de la piel (acné,
eccema, rosácea y envejecimiento cutáneo).
A partir de una tecnología basada en la
modulación dirigida, se seleccionan y combinan
bacterias beneficiosas para generar productos
que reequilibran un microbioma enfermo,
restaurando el estado saludable en la piel.
Cutibacterium acnes (C. acnes) es una bacteria natural, que
cuenta con cepas muy seguras y probióticas, vive dentro de los
folículos de la piel, y se considera el guardián del microbioma
facial. Sus cepas constituyen hasta el 90% de la población que
habita en la piel facial de cada persona. Se instala profunda­
mente en la piel y al alcance de las células vivas de la misma.
Todo esto la convierte en una poderosa herramienta tera­
péutica; y, además, se mantiene en la piel sin emigrar a
otras zonas del cuerpo. Esta bacteria secreta un fuerte anti­
oxidante que protege la piel de la influencia dañina de los
radicales o de la radiación ultravioleta que influyen en la
producción de sebo.
El principio de actuación que se ha seguido es relativa­
mente sencillo: el desplazamiento de cepas patógenas en
vivo con una solución seleccionada de cepas probióticas
beneficiosas.
Sensores basados en el microbioma cutáneo | Dr. Marc Güell Cargol
Un estudio de B. Paetzold y cols.13 ha confirmado que el
empleo de mezclas de diferentes componentes microbianos de
la piel permite modular temporalmente la composición de las
bacterias receptoras de la piel con fines terapéuticos o cosmé­
ticos. Se evaluó si este procedimiento había producido un
efecto duradero en el microbioma del receptor (fenómeno
de ­engraftment), observando que esta modificación indu­
cida en el microbioma del receptor se mantenía en el tiempo
(hasta  2-3 semanas después de la aplicación). Además, se
confirmaba que algunas de estas formulaciones complejas
de bacterias naturales lograban modular la composición del
microbioma y recuperar la homeostasis de la piel.
En estas investigaciones se ha observado que, después
de las aplicaciones, el microbioma del receptor se vuelve
más similar al del donante. El nivel de éxito depende de la
composición de los microbiomas de ambos y de la carga
bacteriana aplicada. Así, se aprecian mejores resultados con
una solución de donante multicepas en un receptor con piel
rica en un subtipo específico de C. acnes con características
positivas aisladas de individuos sanos. Después de algunas
semanas, el microbioma de la piel volvió al estado normal y
no se detectaron efectos adversos.
Con este método de engraftment se logra
reducir el recuento bacteriano de cepas
patógenas y se abre la posibilidad al desarrollo
de soluciones probióticas que ayuden a la piel
humana a revertir el microbioma enfermo13.
Una vez demostrada la capacidad de engraftment de estas
formulaciones de bacterias naturales, se ha tratado de
confirmar su capacidad para reducir el componente infla­
matorio que subsiste en estas enfermedades.
En el estudio piloto abierto de Karoglan y cols.14 se evaluó
la seguridad y eficacia de cepas seleccionadas de C. acnes,
aplicadas de forma tópica, durante 5 semanas, en pacientes
con acné vulgar, para determinar la posible modulación
de microbiomas en la piel propensa al acné con la aplica­
ción de  cepas que no causan acné. El estudio se estruc­
turó en dos fases, inducción activa y fase de tratamiento
intervencionista con cepas seleccionadas  de C. acnés, y
verificó que:
• La composición del microbioma de la piel de los recep­
tores se desplaza hacia el microbioma de las formula­
ciones seleccionadas.
29
 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina
• No se producen eventos adversos relevantes.
• Se reducen significativamente las lesiones no inflamadas
y del pH de la piel.
• Se produce una mejoría clínica y una reducción del
número de protuberancias causadas por el acné (come­
dones), sin deterioro en las lesiones inflamatorias.
Cutibacterium acnes tiene un excelente perfil de seguridad.
Las soluciones probióticas basadas en C. acnes se ‘engan­
chan’ bien a la piel y perduran en el tiempo, dependiendo
este efecto de la dosis empleada, de las cepas aplicadas y del
dermatotipo del huésped.
¿Se puede ir más allá?
En el ámbito de la bioingeniería, no solo es factible actuar
sobre las enfermedades aplicando en el organismo una selec­
ción de bacterias naturales, sino que actualmente también
es posible añadir circuitos genéticos para afrontar retos más
sofisticados, como facilitar la administración de una terapia
específica o ‘escuchar’ al huésped.
Una innovadora empresa norteamericana, Synlogic, se ha
especializado en la fabricación de microbios intestinales
diseñados genéticamente para combatir enfermedades
genéticas como la fenilcetonuria o los trastornos del ciclo
de la urea. Han ‘entrenado’ a una bacteria muy abundante
en el sistema digestivo (Escherichia coli [E. coli]) para que
adopte diferentes funcionalidades químicas. En concreto,
Cutibacterium acnes
• Alto perfil de seguridad
Varias decenas de pacientes y voluntarios sanos
tratados
• Altos niveles de engraftment
• Renovación en las semanas
• Las bacterias más abundantes en los folículos pilosos
1,0
Biota natural
0,8
0,6
Engraftment
0,4
0,2
0,0
4
8
2
5
3
1
FIGURA 1
30
han diseñado cepas para convertir el amoniaco en argi­
nina, y han demostrado por el momento que esta E. coli de
ingeniería genética es capaz de mejorar la hiperamonemia
y la supervivencia en ratones y muestra una exposición
dependiente de la dosis en humanos sanos15. También se ha
logrado ­desarrollar una terapia sintética bacteriana viva para
tratar la fenilcetonuria.
En concreto, la cepa sintética SYNB1618 contiene genes
insertados cromosómicamente que codifican fenilalanina P
(PheP), y la convierten en fenilpiruvato16. Similares expe­
riencias se han realizado en el ámbito del microbioma de
la piel. Asimismo, se dispone de evidencias positivas con la
utilización de bacterias de ácido láctico transformadas para
la aceleración de los procesos de curación de heridas17. Este
efecto se logra transformando la bacteria Lactobacilli.
Disponemos de una plataforma tecnológica basada en
C. acnes que ha demostrado tener un alto perfil de seguridad
y unos elevados niveles de engraftment. Además, se han
desarrollado varias herramientas genéticas para comple­
mentar a las bacterias con distintas funcionalidades, dando
lugar a diferentes métodos para la administración y libera­
ción precisa de las bacterias genéticamente modificadas.
Actualmente, se trabaja en la evaluación del resultado que se
obtiene con múltiples factores biológicos y en situación de
enfermedad (biosensing, moduladores de la inmunidad, del
sebo, de la regeneración, etc.) (Figura 1).
Múltiples factores biológicos
• Biosensing
• Moduladores de inmunidad, sebo y regeneración
Despliegue
terapéutico
Métodos desarrollados
para la administración
precisa de genes
Ingeniería genética
 Sensores basados en el microbioma cutáneo | Dr. Marc Güell Cargol

Se han tenido que desarrollar herramientas adecuadas para
incrustar en la piel las bacterias modificadas genéticamente, ya
sea mediante plásmidos o mediante su inserción en el genoma
(que es una técnica más segura). El proceso se sustenta en tres
pilares: un input, el procesado de información y un output.
Las bacterias son sistemas bioquímicamente muy complejos;
al no poder moverse tienen la capacidad de desarro­
llar múltiples capacidades, pueden ‘escuchar y ver’ inputs
externos, como la radiación, la exposición a la luz o los
conta­minantes. Pero también poseen una enorme capacidad
para vigilar inputs internos del organismo, atendiendo a la
modulación inmunitaria o a la acción de las hormonas.
Esto abre muchas posibilidades de actuación, ya que esta
tecnología cuenta con un sistema que captura trozos de
ácido nucleico que hay en una célula y los almacena en el
genoma.

» Se está consolidando una caja de herramientas para hacer una eficiente ingeniería del microbioma de
la piel y desarrollando dispositivos con funcionalidades útiles, incluidos dentro de un programa de diseño
CONCLUSIONES

y generación de sensores o de un programa terapéutico.

» Ya se ha logrado que bacterias modificadas genéticamente permanezcan en la piel de sujetos sanos y se
incorporen al microbioma ya existente.
» El objetivo es que esta metodología pueda usarse para estudiar y modificar los componentes microbianos
de la piel y tenga amplias implicaciones para futuras terapias e investigaciones en el microbioma de la piel
y enfermedades asociadas.

Referencias bibliográficas:
1. Yang L, Güell M, Niu D, et al. Genome-wide inactivation of Porcine Endogenous Retroviruses (PERVs). Science. 2011;350(6264):1101-4.
2. Niu D, Wei HJ, Lin L, et al. Inactivation of porcine endogenous retrovirus in pigs using CRISPR-Cas9. Science. 2017;357(6357):1303-7.
3. Güell M. Genome-wide PERV inactivation in pigs using CRISPR/Cas9. Methods Mol Biol. 2020;2110:139-49.
4. Barton W, O'Sullivan O, Cotter PD. Metabolic phenotyping of the human microbiome. Version 1. F1000Res. 2019;8:F1000. Faculty Rev-1956. F1000Re­
search. 2019;8(F1000 Faculty Rev):1956.
5. Schroeder BO, Bäckhed F. Signals from the gut microbiota to distant organs in physiology and disease. Nat Med. 2016;22(10):1079-89.
6. Chen YE, Fischbach MA, Belkaid Y. Skin microbiota-host interactions. Nature. 2018;553(7689):427-36.
7. Agrawal M, Aroniadis OC, Brandt LJ, et al. The long-term efficacy and safety of fecal microbiota transplant for recurrent, severe, and complicated Clostridium
difficile infection in 146 elderly individuals. J Clin Gastroenterol. 2016;50(5):403-7.
8. Kelly CR, Ihunnah C, Fischer M, et al. Fecal microbiota transplant for treatment of Clostridium difficile infection in immunocompromised patients. Am J
Gastroenterol. 2014;109(7):1065-71.
9. Kelly CR, de Leon L, Jasutkar N. Fecal microbiota transplantation for relapsing Clostridium difficile infection in 26 patients: methodology and results. J Clin
Gastroenterol. 2012;46(2):145-9.
10. Sharon G, Cruz NJ, Kang DW, et al. Human gut microbiota from autism spectrum disorder promote behavioral symptoms in mice. Cell. 2019;177(6):1600-18.e17.
11. Scheiman J, Luber JM, Chavkin TA, et al. Meta-omics analysis of elite athletes identifies a performance-enhancing microbe that functions via lactate meta­
bolism. Nat Med. 2019;25(7):1104-9.
12. Lu TK, Mimee M, Citorik RJ, et al. 10 Engineering the Microbiome for Human Health Applications. The Chemistry of Microbiomes: Proceedings of a Semi­
nar Series. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine; Division on Earth and Life Studies; Board on Chemical Sciences and Technology;
Chemical Sciences Roundtable. Washington (DC): National Academies Press (US); 2017.
13. Paetzold B, Willis JR, Pereira de Lima J, et al. Skin microbiome modulation induced by probiotic solutions. Microbiome. 2019;7(1):95.
14. Karoglan A, Paetzold B, Pereira de Lima J, et al. Safety and efficacy of topically applied selected Cutibacterium acnes strains over five weeks in patients with
acne vulgaris: An open-label, pilot study. Acta Derm Venereol. 2019;99(13):1253-7.
15. Kurtz CB, Millet YA, Puurunen MK, et al. An engineered E. coli Nissle improves hyperammonemia and survival in mice and shows dose-dependent
exposure in healthy humans. Sci Transl Med. 2019;11(475).
16. Isabella VM, Ha BN, Castillo MJ, et al. Development of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria. Nat Biotech­
nol. 2018;36(9):857-64.
17. Vågesjö E, Öhnstedt E, Mortier A, et al. Accelerated wound healing in mice by on-site production and delivery of CXCL12 by transformed lactic acid bacteria.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(8):1895-900.

31
Sensores microbioelectrónicos ingeribles para
el seguimiento y diagnóstico de enfermedades
Dra. Rabia Tugce Yazicigil
Profesora adjunta. Departamento de Ingeniería Eléctrica e Informática.
Universidad de Boston. Boston, EE.UU.

L
os dispositivos electrónicos ingeribles son un
avance tecnológico muy prometedor para el diag­
nóstico y el tratamiento de muchas enfermedades
gastrointestinales. Las mejoras en el diseño microelectrónico
de potencia ultrabaja han permitido que se pueda evaluar el
tracto gastrointestinal a través de imágenes y medir niveles
de ­gases, temperatura y pH.

La capacidad de los dispositivos electrónicos

ingeribles para registrar, procesar y transmitir
información de manera eficiente e inalámbrica
los convierte en una excelente opción para
la monitorización no invasiva y continua de
enfermedades gastrointestinales.

La Dra. Rabia Tugce Yazicigi trabaja en uno de los grupos

de investigación más avanzados del mundo. En colabora­
ción con expertos del Massachusetts Institute of  ­Technology
y de la Universidad de Boston, hemos desarrollado una
cápsula microelectrónica ingerible capaz de detectar y medir
biomarcadores en el tracto gastrointestinal para establecer
un tratamiento temprano.
El origen de este recurso parte del objetivo de cumplir
una necesidad no satisfecha y del creciente interés por
la monitorización de la salud por medio de dispositivos
conectados inalámbricos. En los últimos años se han
multiplicado estas tecnologías ponibles (wearables) desti­
nadas a detectar parámetros fisiológicos en el cuerpo de
una manera continua. ­Estos aparatos se usan diariamente
para el seguimiento del estado físico y la monitorización
de señales vitales. ­También hacen mediciones indirectas de
marcadores fisiológicos usando un transductor de gran
capacidad, o efectúan mediciones eléctricas para estimar la
actividad cerebral (electrocardiograma).
Dra. Rabia Tugce Yazicigil
Un cambio de paradigma
La mayoría de las mediciones bioquímicas proporcionan
información muy detallada sobre la salud, y gracias a ellas
es posible localizar marcadores para detectar precozmente
la presencia de una enfermedad renal, hepática o cardiaca,
una infección, enfermedad de Crohn u otros trastornos.
Sin embargo, la mayor parte de estas pruebas bioquímicas
se han creado a nivel de laboratorio o para uso domici­
liario (como las pruebas de embarazo), y muchas de ellas
se llevan a cabo en intervalos de muestreo muy largos.
Además, muchas de estas pruebas no tienen una parte elec­
trónica involucrada (zero electronics).

33
 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina
Este déficit en las pruebas bioquímicas convencionales
contrasta con el hecho de que hoy día ya es posible recoger
mucha información de este tipo de manera continua;
además, esto ahorraría costes y molestias. Se propuso
diseñar un dispositivo que monitorizara de manera cons­
tante algunos de estos marcadores bioquímicos, evitando ir
al doctor y sin que esto implicase que el paciente estuviera
desinformado y, además, haciéndolo de una manera conec­
tada. Sin embargo, se precisaba una interfaz que permitiese
interactuar con el organismo, con algún fluido corporal,
para su monitorización continua.
Para lograrlo se necesitaba un dispositivo ingerible o
implantable, que pudiese beneficiarse considerablemente
de las aportaciones de la electrónica. La electrónica permite
trasladar información desde dentro hacia fuera del cuerpo,
aunque en realidad no sirve adecuadamente para medir
las constantes bioquímicas. De ahí la necesidad de contar
con una buena interfaz para la captación y transducción de
señales del dominio químico al eléctrico.
Usamos biología sintética como interfaz
entre la biología y la electrónica, creando
un sistema de sensores en las bacterias para
ayudar en el diagnóstico de la enfermedad
inflamatoria intestinal.
Mejorando el diagnóstico de la enfermedad
inflamatoria intestinal
La construcción de este sistema informático en bacterias
para el diagnóstico de la enfermedad inflamatoria intes­
tinal (EII) se fundamenta en un aparato ingerible que puede
registrar, almacenar y seguir la trayectoria de factores infla­
matorios en el tracto gastrointestinal, de forma continua y
mínimamente invasiva. Puede instalarse en zonas de difícil
acceso y se amolda a las características de cada paciente, se
puede personalizar.
Trabajos de Inda y cols.1 han permitido demostrar la eficacia
y seguridad de los biosensores basados en células vivas, gené­
ticamente modificadas, que se utilizan para detectar analitos
con alta sensibilidad y especificidad de una manera rentable
y no invasiva. En sus estudios indican que los sistemas natu­
rales que detectan los biomarcadores de inflamación, como
el óxido nítrico, el tiosulfato y el tetrationato se han adap­
tado con éxito para estos sensores.
34
En el dispositivo microbioelectrónico ingerible ideado por
nuestro equipo se aplica esta tecnología de diseño genético
de bacterias intestinales.
Modificamos genéticamente
las bacterias del intestino para detectar
los marcadores de inflamación
en el tracto gastrointestinal.
En general, los azúcares, los marcadores bioquímicos, los
antibióticos, los metales pesados y la sangre son las princi­
pales dianas de los sensores biológicos en desarrollo, dando
lugar a células bacterianas modificadas genéticamente. Estas
células son muy fáciles de producir, se pueden crear en masa
y hacerlas de la manera deseada. Funcionan en ambientes
muy complicados y hostiles, en comparación con otras
formas de detección como los anticuerpos1.
La lectura posterior de la información que ofrecen estas
bacterias se puede realizar por medio de procedimientos
(electroquímica, colorimétrica, fluorescencia o luminis­
cencia). Nosotros usamos la luminiscencia, ya que implica el
uso de electrónica y energía de bajo coste. Con ella es posible
detectar la luz que proviene de la célula bacteriana y utili­
zarla para procesar la información y transmitirla fuera del
cuerpo1.
Tras explorar la utilidad de la microelectrónica de bajo coste
y bajo consumo de energía con sensores microbianos de
células enteras genéticamente modificadas, nuestro equipo
diseñó un sensor ingerible para la detección de hemorragias
en el tracto gastrointestinal2.
Introducción de mejoras
Nuestros trabajos iniciales se sustentaron en mediciones
in vivo de la cantidad de energía en el tracto gastrointestinal
necesaria para el sensor ingerible, recogiendo esta infor­
mación con electrodos metálicos que reaccionan con el
­contenido del estómago para generar energía.
De esta forma, se demostró que 0,23 [mu]W de potencia
media por mm2 de área de electrodo se podía suministrar en
una carga durante una media de 6,1 días2. A continuación,
diseñamos un oscilador de relajación de energía ultrabaja.
El oscilador se puede utilizar como fuente de reloj lento
para  activar el sensor ingerible desde el modo de reposo
 Sensores microbioelectrónicos ingeribles para el seguimiento y diagnóstico de enfermedades | Dra. Rabia Tugce Yazicigil

y para ejecutar mediciones analógicas lentas. El oscilador

central utiliza una arquitectura que minimiza el cortocir­
cuito y consume solo energía de conmutación en un amplio
rango de voltaje y de bajas frecuencias2.
Igualmente, se diseñó un sistema de lectura de energía
­ultrabaja para biosensores de células enteras genéticamente
modificadas. Se utiliza un esquema de cruce de umbral
basado en el tiempo (time-based threshold-crossing) para
cuantificar la bioluminiscencia incidente de baja intensidad
en el  detector fototransistor. El sistema incluye un trans­
misor de 900  MHz y soporte electrónico en el chip para
la ­detección de moléculas a bits inalámbricos en condi­
ciones de nanovatios.
La combinación de biosensores, capaces de
captar biomarcadores diana y producir luz, junto
con la ayuda de la microelectrónica para detectar
esta luz y efectuar una transmisión inalámbrica de
datos, confiere al sistema la capacidad de
detectar moléculas pequeñas usando una base
de biología sintética (Figura 1)2.
Se diseñaron biosensores probióticos sensibles al hemo, que
demostraron un diagnóstico preciso de sangrado gastro­
intestinal en cerdos; además, se integraron biosensores

SISTEMA PROPUESTO

Píldora sensorial

Biomarcador objetivo

Biosensores bacterianos Membrana

semipermeable
Circuitos de lectura
electrónica

FIGURA 1
Proceso de funcionamiento de la cápsula ingerible: cuando un biomarcador diana es detectado por las células bacterianas modificadas,
otros detectores ópticos procesan la información lumínica que se causa con la activación de las células bacterianas; esta información se
almacena y transmite fuera del cuerpo, a nuestro teléfono móvil, para el procesamiento y visualización. El dispositivo tiene una membrana
semipermeable, que permite el paso de los biomarcadores diana, pero no así la salida de los biosensores bacterianos (que siguen confinados
dentro de la cápsula).
Adaptado de: Nadeau PM. Ultra-low energy electronics for synthetic biological sensors. Thesis: Ph. D., Massachusetts Institute of Technology (MIT),
Department of Electrical Engineering and Computer Science, 20162 .

35
 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina
a­ lternativos para evidenciar la modularidad y extensibilidad
de la plataforma de detección3.
Partiendo de este hecho, se ha intentado detectar este tipo de
sangrados con sensores basados en elementos de la sangre.
El detector se fundamenta en un promotor sintético que
se regula utilizando la sensibilidad al hemo del represor
transcripcional. ChuA, que es el transportador que traslada
el hemo del medio extracelular al citoplasma. El transpor­
tador permite que atraviese la membrana celular, creando
la bioluminiscencia que se emplea para recoger la infor­
mación. Este detector se caracterizó inicialmente usando
un lector de placas, un lector óptico, y la emisión se encon­
traba en un rango de longitud de onda de 490 nm (luz azul).
De esta forma, se cuantifica la cantidad de luz producida por
este sensor bacteriano. Si hay sangrado, la bioluminiscencia
aumenta 100 veces. Esto ocurre con un tiempo de inducción
de 60 minutos. No se tienen que hacer mediciones conti­
nuas durante esa hora, sino que se puede hacer un muestreo
periódico, que permite diseñar dispositivos que consumen
poca energía.
Otro aspecto que cabe destacar es la sensibilidad que se nece­
sita para este biodetector bacteriano. Para ello, se realizaron
cuantificaciones absolutas de la luminiscencia que provenía
de las células bacterianas, usando el detector de recuento de
fotones basado en fotodiodos de avalancha (avalanche-based
photon counting detector). Así, se ha podido observar que la
radiancia fotónica es comparable a la que hay en el cielo
durante la noche, con lo que la luminiscencia es baja.
Esto es algo difícil de detectar si se quiere hacer con poca
energía. Por ello, se está intentando desarrollar un sistema
de diagnóstico que use la bioluminiscencia biológica y con
un tamaño de cápsula lo más pequeño posible.
A día de hoy se utilizan equipos grandes (como plate reader)
para realizar mediciones de luminiscencia muy sensibles,
pero que trabajan con una escala muy grande y requieren
conexión a la corriente eléctrica. Pero el nivel de luminis­
cencia de las células que expresan luxCDABE es en realidad
lo suficientemente alto como para ser localizado por detec­
tores de mucho menor coste y potencia.
Un biosensor de última generación
Conseguir mayor potencia y autoalimentación es esencial
para tener sensores pequeños, que se puedan enviar a deter­
minadas partes del organismo y realizar la biodetección. El
36
fin es conseguir una cápsula pequeña que no suponga un
problema al ingerirla (milímetros), que sea autosostenible
(escala de microvatios o, incluso, nanovatios en el futuro)
y que se autoalimente en el tracto gastrointestinal mediante
la recogida de energía presente en el medio; de esta forma,
no haría falta una batería y su supervivencia en el cuerpo
humano sería indefinida2.
Los retos actuales incluyen detectar
de una manera muy sensible la señalización
de la célula, que es un nivel de iluminación muy
bajo, con un coste energético muy escaso, que
aspira a llegar al nivel de nanovatios. Debemos
mejorar la transmisión de esta información
desde el estómago a otros dispositivos
externos (como el teléfono móvil).
Para tratar de alcanzar estos objetivos, se está avanzando
en un sistema electrónico básico, que detectaría la señal,
los datos  serían procesados parcialmente, transmitiéndola
­posteriormente al exterior. Está compuesto por dos partes,
una de ellas es la recolectora de energía, que detectará la
cantidad de energía disponible en el tracto intestinal, m
­ ientras
que la segunda parte será la responsable de detectar la bio­­
luminiscencia con el menor consumo posible de energía2.
Estamos desarrollando un innovador sistema microbioelec­
trónico, compuesto por cuatro sensores bacterianos, detec­
tores ópticos y circuitos (Figura 2)3.
En lo que respecta a la transmisión de información al exterior
del cuerpo humano —la parte electrónica de esta cáp­sula—,
uno de los aspectos más sobresalientes es la inclusión de un
microchip (Readout Test Chip) con tecnología y tamaño en
miniatura para hacerlo más útil en la clínica.
Con todas estas mejoras, se diseñó hace un par de años el
primer prototipo de cápsula ingerible, aunque la versión
original aún resultaba demasiado grande, lo que hacía
difícil su ingestión. Actualmente, se está trabajando para
llegar a la escala de milímetros. Pero ya se podía observar
la microelectrónica, donde están las células junto con todos
los detectores ópticos, y también una pequeña batería.
Completamente cargado, podía funcionar durante un mes
y medio, y resistir en el intestino más de un mes. Tiene una
vida media de unos 9 meses, durante los que puede realizar
numerosas mediciones3.
 Sensores microbioelectrónicos ingeribles para el seguimiento y diagnóstico de enfermedades | Dra. Rabia Tugce Yazicigil

Algunos hallazgos publicados, como los de Mimee y cols.3, Se administró el dispositivo microbioelectrónico inge­
mostraron que este primer prototipo de cápsula podía rible a los animales, alojándose la cápsula en la cavidad
detectar señales sanguíneas. gástrica. Se recogieron mediciones tras unas 2 horas. Ya a
los 15 minutos se empieza a detectar la presencia de sangre,
Pero también se analizaron otros biomarcadores, como el
y a los 120 minutos se documenta un incremento 5 veces
disulfuro (biomarcador de inflamación para la colitis) o la
superior a la capacidad normal que existía para detectar
AHL (moléculas de bacterias gramnegativas que indican si
la presencia de sangre. Se observó también que la detec­
hay un agente infeccioso en la microbiota del intestino), que
ción mejora con el tiempo: tras 1 hora, se puede detectar
fueron detectados eficazmente por este primer ­prototipo.
la presencia de sangre con un 80% de especificidad y
Ello ha abierto la posibilidad a ir incorporando nuevos
­sensibilidad, y a las 2 horas se puede alcanzar el 100%
biosensores para detectar muchos más biomarcadores.
de sensibilidad. Para hacer aún más práctico este recurso,
En cuanto al modo de transmitir la información desde el se ha creado una aplicación móvil.
intestino de manera inalámbrica a dispositivos fuera del
cuerpo, los trabajos iniciales con un modelo de cerdo para
detectar el sangrado gástrico han sido positivos3.

SISTEMA MICROBIOELECTRÓNICO

Iones
Células Luz Detectores
de metal

Despertar
ADC
basado en
el tiempo
Bits

SPI

(1) Sensores bacterianos (2) Detección (3) Circuitos

FIGURA 2
Sistema compuesto por:
(1) Cuatro sensores bacterianos, uno se usa como el sensor de referencia en el que no se detecta luz. (2) Detectores ópticos.
(3) Circuitos.
Dentro de este sistema se encuentran los iones metálicos (zinc y cadmio) y las bacterias. El sensor de referencia capta las variaciones
ambientales o del entorno; los otros tres sensores pueden detectar diferentes tipos de biosensing o todos pueden configurarse para
responder al mismo estímulo, dando lugar a resultados más precisos. También están los circuitos wake-up (el dispositivo se activa
ocasionalmente para la recogida puntual de información, está durmiendo la mayor parte del tiempo); y otros circuitos que detectan
la información, que sería lo que se transmite fuera del chip (circuitos time-based ACD).
Adaptado de: Mimee M, Nadeau P, Hayward A, et al. An ingestible bacterial-electronic system to monitor gastrointestinal health. Science. 2018;360(6391):915-83 .

37
 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina

» Se obtienen grandes beneficios con este sensor bacteriano, que es ambientalmente resistente/resiliente,
CONCLUSIONES

aporta avances naturales para la detección de restos de sangre en el tracto gastrointestinal y p

­ osee una
alta sensibilidad y especificidad.
» Se utiliza la microelectrónica para optimizar el procesamiento complejo de datos y la transmisión
­inalámbrica, por lo que la necesidad de energía es extremadamente baja.
» Con la nueva versión del dispositivo microbioelectrónico ingerible seremos capaces de ofrecer una
­detección de biomarcadores mínimamente invasiva, rápida y coste-efectiva para el tracto gastrointestinal.
» Nuestro biosensor es fruto de una combinación perfecta de la biología y la electrónica para transformar el
diagnóstico y un avance importante para el control de enfermedades.

Referencias bibliográficas:
1. Inda ME, Mimee M, Lu TK. Cell-based biosensors for immunology, inflammation, and allergy. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(3):645-7.
2. Nadeau PM. Ultra-low energy electronics for synthetic biological sensors. Thesis: Ph. D., Massachusetts Institute of Technology, Department of Electrical
Engineering and Computer Science, 2016. Disponible en: https://dspace.mit.edu/handle/1721.1/107288
3. Mimee M, Nadeau P, Hayward A, et al. An ingestible bacterial-electronic system to monitor gastrointestinal health. Science. 2018;360(6391):915-8.

38
debate
Moderadora:
Erika Pastrana

Mesa redonda:
Prof. George Malliaras
Ana Maiques
Dr. Marc Güell Cargol
Dra. Rabia Tugce Yazicigil

Sensores biomiméticos. Su uso y potencial en medicina

39

Debate
Como colofón a esta jornada, se
procedió a un animado turno de
preguntas, precedido por un breve
resumen realizado por la moderadora
de esta jornada, Erika Pastrana.
La directora editorial de Nature Jour­
nals, Applied and Chemistry Nature
Research recordó que el Prof. George
Malliaras “ha puesto de relieve las
características y beneficios que ofrecen
unos microelectrodos flexibles que se
colocan en la superficie del cerebro para
detectar señales directamente, y que
tienen una resolución suficiente como
para detectar actividades de neuronas
individuales; además, ha expuesto los
avances de su equipo de trabajo para
tratar de transformar esos sensores en
unos recursos capaces también de admi-
nistrar tratamientos farmacológicos”.
Por su parte, como continuó resumiendo
Erika Pastrana, “Ana Maiques ha
resaltado su experiencia, desarrollando
a partir de una idea prometedora un
prototipo de un casco que es capaz de
monitorizar señales eléctricas al cerebro,
lo que permite percibir señales que son
indicadores de la actividad neuronal; se
trata, además, de una tecnología capaz
también de transmitir señales eléctricas
de nuevo al cerebro, lo que abre muchas
posibilidades para tratar enfermedades
como la epilepsia”.
En cuanto a la ponencia del Dr. Marc
Güell, destacó que “nos ha permi-
tido conocer un poco de la revolución
bacteriana que viene, con importantes
progresos en el conocimiento del micro-
bioma humano y la bioingeniería de las
bacterias, mostrando unos resultados
preliminares con la manipulación gené-
tica de una bacteria clave para la salud
cutánea, que puede ser implantada y
permanecer en la piel”.
Finalmente, Erika Pastrana resaltó
de la conferencia de la Dra. Rabia
Tugce Yazicigil “las reveladoras inves-
tigaciones que se están haciendo en las
pastillas del futuro, que van a residir ya
dentro de nosotros, que serán capaces
de monitorizar nuestro cuerpo de
forma continuada y no invasiva, y que
podrían llegar a reaccionar cuando
existiesen alteraciones orgánicas y
actuar en consecuencia; esto es una
revolución que está por venir y que,
entre otras cosas, podría permitir la
administración de tratamientos opor-
tunos sin necesidad de tener que ir de
forma puntual al médico”.
Pregunta: Prof. George Malliaras,
¿piensa usted que sus dispositivos elec-
trocorticales van a sustituir la estereo-
taxia, una técnica neuroquirúrgica
sofisticada que posibilita el acceso a
zonas profundas del cerebro mediante
una aguja de biopsia?
George Malliaras: Dependerá de cómo
vamos a localizar los focos epileptó­
genos. Hace falta resolver el problema
inverso, porque hay limitaciones para
ello; en los casos en que sepamos y
conozcamos la anatomía precisa del
cerebro, tal vez sí sea posible.
Debate
Pregunta: Cuando usted habla de
colocar estos implantes a nivel cere-
bral para administrar los fármacos,
¿cómo se van a resolver los temas de
­biocompatibilidad?
George Malliaras: La biocompatibi­
lidad es un tema muy complejo. Si
somos capaces de compatibilizar las
propiedades mecánicas del cerebro
con el dispositivo, si se minimiza
el traumatismo quirúrgico que se
produce durante la colocación del
dispositivo y si reducimos en todo lo
posible el efecto de irritación que se
produzca al introducir el dispositivo
en el cráneo, estaremos en el buen
camino y tendremos muchas posibi­
lidades de minimizar los problemas
asociados con la incorporación cere­
bral de un cuerpo extraño. Estamos
trabajando para conseguirlo.
Pregunta: Ana, ¿nos podría explicar
un poco más en profundidad la natu-
raleza de la electricidad que aplican,
sobre todo, en lo que respecta al
voltaje utilizado en su dispositivo, si
es corriente alterna o continua, si lo
aplican con una onda bifásica, etc.?
Ana Maiques: La máxima corriente
que aplicamos en nuestro sistema no
supera los 2 miliamperios. Por otro
lado, vía software podemos decidir si
es corriente directa o alterna; así, en
el caso de la epilepsia, para inhibir la
zona afectada empleamos la corriente
directa. Por el contrario, solemos
utilizar corriente alterna en los estudios
41
 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina
cognitivos de Alzheimer. Y también
podemos hacer random noise, que es
otro tipo de corriente, o incluso otras
formas distintas. Estas tecnologías
permiten hacer muchos tipos de esti­
mulación eléctrica y ello dependerá
en gran medida de cuál es la tesis de
la biología, de lo que realmente se
quiera alterar, para escoger entre un
tipo de estimulación eléctrica u otra. La
random noise está menos explorada por
el momento, pero este tipo de corriente
va evolucionando en su empleo para
hacer frente a diferentes patologías
a medida que vayamos averiguando
más de la biología de cada una de las
­patologías.
Pregunta: Aunque está orgullosa
de decir que la tecnología que está
­desarrollando su empresa es made in
Spain, da la sensación de que atrae
más a Google y Facebook que al
Centro para el Desarrollo Tecnológico
Industrial o la Comisión Europea…
Ana Maiques: Es una buenísima
reflexión. Yo me mudé hace 5 años a
EE.UU., a Boston, y tengo la oportu­
nidad de tener la empresa en Europa
y en América, y también vendemos
mucho en Asia. Estoy muy orgullosa
del equipo de ingenieros y del talento
que tenemos en Europa; lo he dicho en
repetidas ocasiones, creo que lo que
nos falta en Europa es quizás la ambi­
ción, la visión y la capacidad de escalar
y hacer crecer; en EE.UU. esto lo tienen
asumido casi de manera natural.
Me veo con la responsabilidad de
devolver a Europa toda la ayuda que
nos ha dado; no hubiéramos desarro­
llado estas tecnologías sin las ayudas
españolas y europeas. Pero la pregunta
que nos debemos hacer es: si somos
buenos generando conocimiento, ¿por
qué no somos mejores generando dinero
42
a partir de ese conocimiento, haciendo
empresas que tengan éxito, lleván-
dolo a los pacientes y trasladándolo a
la aplicación práctica? Ahí tenemos
un problema, no hay mucho capital
y faltan recursos que nos ayuden a
escalar las empresas; pero también
creo que, en cierta medida, existe un
problema cultural. Debemos intentar
que los mundos de la academia y del
negocio estén más unidos, y eso en
EE.UU. está más interiorizado, y se
permite una traslación más sencilla y
rápida de la ciencia al mercado.
George Malliaras: Estoy totalmente de
acuerdo con lo que acabas de decir. En
los EE.UU. el espíritu empresarial está
más presente en muchos académicos e
investigadores.
Ana Maiques: No creo que en EE.UU.
sean mejores en lo que hacen; de
hecho, hay ejemplos de que aquí se
hace buena ciencia y Erika lo debe ver
a diario: hay buenas publicaciones y
artículos de grupos europeos, pero el
problema posterior es quién capitaliza
todo ese conocimiento.
Pregunta: ¿Cómo se consigue que una
pastilla que se ingiere pueda mante-
nerse dentro del cuerpo durante un
largo período de tiempo? Porque
imaginamos que se expulsará de
alguna forma y en algún momento…
Rabia Tugce: Efectivamente, se expulsa.
Pero estamos estudiando tanto con
médicos como con ingenieros médicos
la posibilidad de que estas pastillas
permanezcan en el cuerpo durante un
largo plazo de tiempo. Por medio de un
hidrogel especial esta pastilla se adhiere
al tracto gastrointestinal, donde podría
permanecer durante más tiempo; pero
estamos aún en una fase demasiado
precoz.
Pregunta: ¿Cuál es la etiología de la
epilepsia de los niños que han tratado
hasta el momento? ¿Creen que los
resultados obtenidos han dependido
de las diferentes causas de la epilepsia,
si han sido encefalopatías isquémicas
neonatales, síndromes genéticos?
Ana Maiques: Como estimulación
no invasiva, estamos tratando los
síntomas de la epilepsia, es decir, las
crisis que está generando esa epilepsia.
Necesitamos modelar y dirigir las
corrientes, necesitamos saber dónde
está el foco; por eso, los pacientes
en nuestro estudio clínico tienen
que tener epilepsia focal refractaria
y también manifestada en las zonas
corticales, porque con nuestro dispo­
sitivo no podemos llegar a superficies
profundas del cerebro.
En nuestro estudio se requería que
los pacientes incluidos manifestaran
epilepsia focal, ya que debemos
tener el foco muy bien identifi­
cado. De hecho, uno de nuestros
pacientes no respondió a la terapia
y lo vimos convulsionar; estaba
­convulsionando con los dos brazos,
lo que es una señal clara de que tenía
dos focos, uno en cada hemisferio, y
no pudimos parar esas crisis. Por eso,
en estos momentos necesitamos que
los pacientes de estudio que utilicen
nuestro dispositivo tengan epilepsia
focal, refractaria y neocortical.
Ahora mismo no sabemos cómo
ayudar en una epilepsia generali­
zada, en la que no se sabe de dónde
viene el foco.
Pregunta: Marc Güell ha hablado de
la fenilcetonuria. ¿Podría aclararnos
un poco más cómo actúan en estos
casos? Por medio de la ingeniería
genética ustedes introducen el gen que
codifica la enzima de la fenilalanina

hidroxilasa, ¿pero luego estas bacte-
rias secretan la enzima? ¿Y dónde se
implantan estas bacterias?
Marc Güell: Esto lo está llevando
a cabo  una empresa que se llama
Synlogic, ubicada en Boston, y lo que
hacen básicamente es utilizar una
bacteria que se vende en Amazon
como un probiótico y le insertan un
circuito para que aumente su absor­
ción de fenilalanina, la procese y la
elimine. De alguna manera consi­
guen hacer la función que no se puede
realizar por la existencia del defecto
genético  que tienen estos pacientes.
Este déficit queda suplementado por
este circuito extra que tiene la bacteria.
Por lo tanto, se producen dos cambios
genéticos:  se genera un transpor­
tador para que entre más dentro de la
bacteria y, por otro lado, se añade una
enzima que rompe la fenilalanina.
Pregunta: Querría preguntarle a
Ana Maiques si tienen experiencia
con la estimulación transcraneal en
pacientes con depresión.
Ana Maiques: Como esta tecnología
es tan asequible, lo cierto es hay
muchos artículos y publicaciones
sobre el uso de estos recursos en
múltiples patologías.
En particular, nosotros no hemos
entrado en estudios de depresión,
pero sí hay grupos de investigación
en el mundo que están trabajando en
el ámbito de la depresión. A mi juicio, el
problema con la depresión es que los
denominados endpoints, igual que
sucede con el dolor, son muy difíciles
de cuantificar en estos casos. Creo que
los grupos involucrados en este tipo
de estudios hacen, sobre todo, estimu­
lación de la corteza dorsolateral pre­
frontal, y en este sentido, hay estudios
muy interesantes.
La estimulación magnética transcra­
neal (TMS) es una tecnología apro­
bada para uso clínico en pacientes
con depresión, y nosotros trabajamos
con muchas compañías de TMS. En
mi opinión, la neuromodulación y
estimulación eléctrica transcraneal
con corriente continua (TDC) se
podría  convertir en la parte domi­
ciliaria, para aplicar en casa, de la
TMS. Pero todavía no hay suficiente
evidencia en depresión.
Pregunta: Trasladamos a Marc
nuestro gran interés en los avances
que ha comentado en el ámbito de
la fenilcetonuria, por lo que le invi-
tamos a establecer contacto con el
Centro de Detección de Enferme­dades
Moleculares, tanto para profun­dizar
en las posibilidades que se pueden
abrir en el abordaje microbiológico
de esta enfermedad como en otras
metabolopatías.
Erika Pastrana: Un reto que nos
veremos obligados a superar será la
gestión de la privacidad de datos proce­
dentes de miles de personas (pacientes
o no) que pueden llevar estos disposi­
tivos biomiméticos. ¿Cómo se van a
proteger estos datos que son especial-
mente íntimos para que no sean de
dominio público y que los pacientes o
personas sanas sean los dueños de esta
información?
Ana Maiques: Este es un aspecto
que nos  preocupa mucho, y en
­Neuroelectrics® estamos muy atentos
a él. Nos preocupa la parte de la
gestión de los datos, pero relativa­
mente, porque hay mucha regulación
cuando se forma parte de un sistema
médico riguroso. Sin embargo, sí
me causan mayor inquietud otros
aspectos, como es el impacto que
puede tener la parte de estimulación
Debate
cerebral. Nosotros tenemos profe­
sores en Harvard que demuestran
cómo estimulando eléctricamente el
cerebro de criminales se cambia su
decision making, es decir, se puede
interferir de alguna forma en los
resortes que hacen que una persona
en un momento dado pueda ser
capaz de tomar una mala decisión y
cometer un crimen.
En nuestra experiencia nos hemos
encontrado con muchos ejemplos de
personas que tienen implantados esti­
muladores eléctricos para hacer frente
a enfermedades como el Parkinson u
otras patologías y que nos confiesan
que algunos familiares les dicen que
‘apaguen la máquina’ cuando están
de mal humor. Por tanto, se crean
algunos problemas importantes de
identidad: ¿eres tú el que está de mal
humor o es la máquina la que induce
ese estado?
Asimismo, se plantean otros pro­
blemas. Así, por ejemplo, si se realiza
un estudio con electroencefalograma
antes de que una persona tenga
ningún síntoma de Parkinson y este
sugiere que el sujeto va a desarro­
llar esa enfermedad en un plazo de
unos 8 años… ¿cómo gestionar esa
información? ¿se le debe comunicar?
Independientemente de lo que se
decida al respecto, lo importante es
que la persona que ha implementado
este estudio ya dispone de esa valiosa
información. Aunque es pronto para
abordar todos estos temas, lo cierto
es que en EE.UU., ya llevan décadas
planteados y se han realizado intere­
santes debates al respecto. ¿Qué va a
pasar dentro de 30 años con estas tec­
nologías? ¿Se van a regular, van a ser
para todos los ciudadanos, las podrán
disfrutar solo los más ricos, etc.?
43
 SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina
Rabia Tugce: En cuanto a la privacidad
de los datos que arrojan estos dispo­
sitivos conectados de forma inalám­
brica, se ha demostrado que podemos
tener marcapasos y bombas de insu­
lina de forma segura. Pero lo cierto es
que estos nuevos dispositivos inalám­
bricos ofrecen la posibilidad de que,
por ejemplo, con el teléfono se pueda
cambiar el mecanismo y la posología
de un fármaco prescrito e, incluso, se
puede dañar físicamente a una persona
enviando inalámbricamente una sola
señal. Por eso, es importante plantearse
cómo vamos a ofrecer la necesaria
seguridad física a los usuarios de esta
tecnología para que no haya forma de
interactuar con su conectividad.
Pregunta: No cabe duda de que estos
sensores van a corregir ciertos defectos
fisiológicos, determinadas enferme-
dades, pero ¿cuáles van a ser los efectos
colaterales que se pueden producir en
el organismo con la introducción de
todos estos biosensores? Por ejemplo,
en el caso del microbioma de la piel:
si nosotros alteramos este microbioma
con la introducción de una bacteria
modificada, ¿no terminaremos por
producir efectos no deseados?
Marc Güell: Es una pregunta impor­
tante. Es verdad que son sistemas muy
complejos y que, por lo tanto, efectuar
perturbaciones en el microbioma no
siempre va a producir efectos prede­
cibles. Por eso, hay que anticipar
y evaluar previamente todos estos
posibles efectos, y medirlos adecua­
damente. Nuestra filosofía con el
microbioma de la piel es que usamos
una bacteria que ya está en el orga­
nismo; esencialmente, ponemos la
misma bacteria que ya existe en la piel,
pero con un circuito sensor o con un
circuito terapéutico.
44
En conclusión, es evidente que hay
que tomar medidas para evitar efectos
inesperados y colaterales: primero, y
por descontado, hay que hacer ensayos
que confirmen que esta clase  de
abordaje no provoca ningún tipo
de inflamación ni consecuencia. Pero,
además, tenemos que garantizar que lo
que introducimos esté biocontenido,
ya que no queremos que la bacteria
modificada se vaya al medio ambiente.
Sin duda, se trata de un problema
muy importante y pasa por ser uno de
los retos más significativos que debe
superarse para obtener la aproba­
ción de cualquier agencia reguladora.
Debemos demostrar clara y riguro­
samente que nuestra intervención no
hace ningún daño y que la bacteria
implantada está biocontenida, que no
se vaya a un lugar distinto al que se ha
situado en origen y que, si ocurre esto,
debe estar programada para morir.
Pregunta: Hay enfermedades, como
la diabetes tipo 1, en las que se nece-
sita administrar la insulina en tiempo
real. ¿Qué pueden aportar en estos
casos las tecnologías sobre las que ha
hablado en esta conferencia?
Marc Güell: Este es uno de nues­
tros sueños. Nosotros tenemos dos
programas: uno donde añadimos
a la bacteria circuitos para ‘escu­
char’ y, en  paralelo, tenemos otro
programa en el que estamos probando
el efecto de añadir a la bacteria
elementos adecuados para hacer
tratamiento, incorporando factores,
como inmunomoduladores. El sueño
es que, en el futuro, podamos hacer
estas dos tareas de forma interde­
pendiente, es decir, que la activación
de una inflamación exagerada pueda
poner en marcha el sistema terapéu­
tico modificado.
Pregunta: Realmente, ¿qué versati-
lidad hay en la actualidad para crear
estos biosensores? ¿Se pueden desarro-
llar de manera fácil o hay que mime-
tizar lo que ya hay en la naturaleza?
Marc Güell: Por ahora, fundamen­
talmente, lo que hacemos es imitar la
biología. Sin duda, estamos bastante
limitados a lo que tenemos en la
biología, pero por suerte se trata de
un sistema extremadamente rico; por
ejemplo, las bacterias tienen sensores
de citocinas, sensores de hormonas,
sensores para advertir sobre la
presencia de peligros ambientales,
tenemos una amplia colección de
biosensores naturales que son muy
sensibles y muy específicos, y lo que
nosotros podemos hacer es efec­
tuar una reconexión óptima para
usarlos desde el punto de vista de
bio­ingeniería.
George Malliaras: En cualquier caso,
lo que sí existen ya son tecnologías y
dispositivos capaces de hacer cosas tan
extraordinarias como activarse solos
para reanimar un corazón cuando se
ha parado o actuar de manera preven­
tiva frente a un ataque epiléptico.
Pregunta: ¿Se plantea algún dilema o
problema ético para tener pacientes
control en un estudio cuando se
implantan estos bioelectrodos, siendo
esta una práctica invasiva?
George Malliaras: En el contexto de
un ensayo clínico siempre es necesario
contar con un grupo de pacientes
control, aunque desde el punto de
vista deontológico esto puede plan­
tear controversias: ¿resulta éticamente
aceptable disponer de un grupo de
control cuando se están probando
tecnologías que precisan una interven-
ción en cierta manera invasiva?
presentation

Federico Mayor Zaragoza

Chairman of the Scientific Council
of the “Fundación Ramón Areces”, Madrid

Biomimetic sensors. Their use and potential in medicine

Soledad Santos
Editorial Director for Spain and Portugal,
Springer Healthcare, a Springer Nature Business

45
 Presentation
Biomimetic interfaces, such as skin or ingestible sensors have revolutionised the ability to perform continuous
and minimally invasive monitoring of human tissues, offering great opportunities for improving the knowledge and
treatment of many diseases.
Until now, Western Medicine has been mainly based on studies on the sick population (patients) monitored in a
hospital setting. With the arrival of electronic devices and materials capable of measuring physiological parameters
continuously and non-invasively, new opportunities to understand health, in addition to disease, have arisen along
with the possibility to study broader population groups representative of the global population.
These tools are inspired by the way biological systems work, since they are able to monitor physiological patterns
and respond accurately to biophysical stimuli. These devices offer hope to many patients, such as those suffering
from neurological diseases, and represent a window into improving the knowledge of the human body and mind.
As part of the Conferences and Debates on Science of the “Fundación Ramón Areces”, a monographic session
on the use and potential of biomimetic sensors in the field of medicine was held on 6 February 2020. Spanish and
international experts, who are considered worldwide experts in their research field, participated in this meeting,
bringing their experience and showing their advances and concerns.

I
am pleased to accompany Soledad Santos, who will outline this edition of Conferences and Debates on Science.
This is the twelfth time we have had the collaboration of Springer Nature to conduct this activity, and it is a
pleasure to receive them at the “Fundación Ramón Areces”.
In this 12th Conference we have brought together experts in engineering, biomedicine and bioethics to discuss
developments in advanced biomimetic devices, including devices capable of monitoring human fluids through the skin
(sweat, saliva or tears) and those that can be ingested, as well as to know their use for monitoring and treating diseases.
During the years that we have been collaborating with Springer Nature, we have covered various topics. First, genetic
testing: the age of personal genomes. Then, the nanotechnology revolution was addressed, followed by personalised
medicine –a topic that links to the content of this edition. Subsequently, autoimmune diseases, emerging infectious
diseases, type 2 diabetes mellitus and regenerative medicine were addressed– the latter being a promise of the future.
Another topic discussed in these Conferences was Down syndrome: from molecular mechanisms to clinical trials;
and subsequently neurodegenerative diseases, a real challenge of the 21st century, was discussed since it is one of our
greatest longevity-related problems. Stem cells and organoids, along with artificial intelligence in biomedicine, were the
predecessors of the topic at hand in this edition.
Years ago we thought about the importance of applying all current computer systems in biomedicine and, finally this
year, we are focussing on biomimetic sensors. I personally believe that this is one of the most interesting topics of
this era, since we intend to get progressively closer to the personalisation of the approach to pathological disorders. We
also seek to have direct dialogue regarding cellular, connective, cell signalling, genetic or epigenetic elements that can
guide us in preventing these disorders, or in slowing down their pathological effects.
Finally, we stress the importance these conferences have for us, which we hope will continue in the coming years.

Federico Mayor Zaragoza
Chairman of the Scientific Council of “Fundación Ramón Areces”, Madrid

47
 BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine

W
elcome to the twelfth Conference-debate, which is the result of the collaboration between the “Fundación
Ramón Areces” and the Springer Nature Group that will address the topic: Biomimetic sensors.
Their use and potential in medicine.
For the whole team of Springer Nature in Spain, it is a great satisfaction to continue this collaboration with the
“Fundación Ramón Areces” another year and a great honour to contribute through these conferences with the important
mission of the “Fundación Ramón Areces” of bringing State of the Art Science to both our local scientific community
and the public in general.

In these times of fake news and Internet unfounded rumours, there is also a real interest in true science that questions,
raises and proves hypotheses through the scientific rigor of its experiments. From Springer Nature we are committed
to spread not only the most cutting-edge scientific advances, but also those that are performed following the criteria of
scientific integrity known by all.

Last year, under the title “Artificial Intelligence: What the Future Holds”, the speakers of these conferences explained
how the implementation of artificial intelligence tools in the field of medicine and the automation of many processes
raised ethical questions about what can and should be done within this field. Not long after, we had the privilege of
listening to Professor Rafael Yuste challenging us to establish “neuro-rights” in this same auditorium.

The symbiosis of passion for cutting-edge science and being open to continually approaching new challenges make the
relationship between the “Fundación Ramón Areces” and Springer Nature perpetuate over time. Once again, we
sincerely thank the “Fundación Ramón Areces” for giving us this great opportunity to collaborate in the organization of
these conferences. We especially thank the Scientific Committee, represented in this table by Professors Federico Mayor
Zaragoza and José María Medina, who choose each year a topic of great scientific relevance and interest to the general
public. Likewise, we want to thank the General Manager of the Foundation, Mr. Raimundo Pérez-Hernández y Torra,
and Mr. Manuel Azcona, Director of Communications, for opening the doors of this house every year to organize the
conferences.

This year, we enter the biomimetic field from the notions of artificial intelligence we discovered last year. Since ancient
times, humans have observed the solutions given by nature to develop techniques and devices that allow them to
progress. In recent decades, biomimetics have designed new materials and technologies with applications in both tissue
engineering and regenerative medicine, as well as in the administration of medicines and in nanomedicine.

The speakers will lead us into the world of brain interface devices capable of recording the activity of a single neuron.
We will also learn more about how to apply these advances in the development of innovative individualised brain
therapies. We will turn it up a notch by also delving into how to use bacteria to detect skin changes or how to assess
the gastrointestinal tract through an ingestible device that incorporates bacterial sensors. In the hands of our speakers,
bacteria have gone from being our enemies to being our allies. I would like to thank George, Anne, Marc and Rabia for
their willingness to participate in these conferences; it is an honour for us to have them.

Finally, our thanks to Erika Pastrana, Executive Editor of the Nature Journals, for the moderation of this event. Thank
you for bringing the best science closer to us and for your enthusiasm and dedication in sharing it.

Soledad Santos
Editorial Director for Spain and Portugal,
Springer Healthcare, a Springer Nature Business

48
introduction
Erika Pastrana
Executive Editor, Nature Journals, Applied and
Chemistry, Nature Research, New York, USA

Erika received her degree in Biochemistry

and Molecular Biology from the “Universidad
Autónoma de Madrid” and was granted a doctorate
at the same University with a thesis supervised

Biomimetic sensors. Their use and potential in medicine

by Dr. Javier Díaz-Nido, investigating the cellular
and molecular mechanisms responsible for
promoting the regeneration of damaged axons in
the mammalian central nervous system. Later, she
moved to New York where she did postdoctoral
studies in the laboratory of Dr. Fiona Doetsch at
Columbia University, where she studied the way in
which new neurons are created and incorporated
into the circuit of certain areas of the adult
mammalian brain.

In 2010 she joined “Nature Methods” as editor

responsible for neuroscience, and in 2014 she
started working on “Nature Communications” as
Editor-in-Chief of the Neuroscience section.

Currently, Erika is the Executive Editor of the

Nature Journals in the area of applied sciences and
chemistry, including Nature Biotechnology, Nature
Methods and Nature Chemistry, among others.

49
 Introduction
Biomimetic sensors. What are they?
Why are we talking about them?
Biomimetic sensors are a way to measure specific medical
registries of a patient's physiological parameters, such
as blood draw or endoscopy, thus determining health
or disease status and establishing a treatment. However,
biomimetic sensors also promise to live with us on a
daily b
­ asis. Thinking about factors such as sweat, glucose
excreted  through the skin, the gastrointestinal system or
the  brain, it is intended to design ways in which we can
measure those markers and differentiate disease from
health status in a non-invasive way.
By definition, these sensors are a little or non-invasive
and integrate into the body, living with us, while allowing
monitoring of the patient throughout his/her life. That's the
­challenge.
Why are we showing them now?
Why do we think they are promising?
The development of electronics in recent years has been
extraordinary, allowing a great capacity for miniaturisation
and wireless communication, which has made it easier for
these sensors to be able to communicate with the outside
world. On the other hand, we have seen the development of
materials that currently allow microelectrodes, for example,
to be flexible, to be placed on or under the skin and to be
wearable; that is, they are elements that can be put on and
taken with you everywhere without being a nuisance.
Some of the examples shown in these conferences are quite
impressive, and may seem like science fiction; however,
the promise of these technologies is already very close to
patients and to all of us.
This is shown by the excellent group of speakers partici­
pating in this conference, who form a group that
complements each other, making it possible to address this
diverse topic from different perspectives.
George Malliaras is a professor of technology in the
Electrical Engineering Division at the University of
Cambridge. In his lecture he presents some of the
contributions of these technologies to the improvement
in the knowledge of the brain and the treatment of
neurological diseases. In ­particular, he is very experienced
in flexible devices developed by his research group, devices
placed on the surface of the brain itself that allow receiving
electrical signals from individual neurons. They are even
being developed as ­therapy effectors.
The most interesting aspect of these technologies will
come not only when they allow the collection of patient’s
information on a daily basis, but when sensors are
intelligent and respond to a certain physiological situation
by ­administering the appropriate treatment at the time of
detection. Dr. George Malliaras and his team have made a
number of interesting advances in this field.
Ana Maiques is a founding partner and CEO of Neuro­
electrics ®. This Spanish company has developed an
innovative technique to monitor and act on brain activity.
This technology, unlike that developed by Malliaras’
team, is completely non-invasive, since it is placed on the
­patient's skull. Some of the promises offered by this type of
resource have been fulfilled in recent years, and the ability
of this technology to treat diseases such as epilepsy has
been verified.
One of the most interesting aspects of biomimetics is
that scientists are using engineering to put nature at the
service of medicine. One of the most striking examples
is bacteria, the main field of expertise of Marc Güell, a
member of the Department of Experimental and Health
Sciences at Pompeu Fabra University in Barcelona. For a
long time, this expert has worked on the use of genetic
engineering techniques for cell modification, with
methods such as CRISPR. Marc Güel is well aware of the
role that these technologies have played in the context of
changing the microbiome and the treatment of certain
51
 BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine
diseases. However, this conference focuses primarily
on the implementation of these bacteria modified by
bioengineering techniques for the detection of signals
on the skin. This involves the use of the bacteria residing
in our skin as sensors for metabolites and physiological
markers that can be detected in the skin.
Rabia Tugce Yazicigil is currently an Assistant Professor
of the Electrical and Computer Engineering Department
at Boston University, also with extensive experience in
the field of bacterial engineering. Dr. Yazicigil works
with researchers at the Massachusetts Institute of
Technology (MIT), with which she is jointly developing
smart capsules.
52
The goal is that, in a few years, it will not be necessary to
take a specific drug when prescribing a treatment, since these
capsules (expected to be integrated into the body) will be
able to detect the physiological values of the biomarker being
monitored and then administer the drug intelligently and in
a personalised way, at the right time and at the right dose.
Yazicigil's research team has made very significant
advances  in the field of bioelectronics, enabling the
transformation of these capsules into detectors that process
information, especially when there is an inflammation
of the gastro­intestinal system. After successful testing in
animal models, new versions of these technologies are
currently being developed for human testing.
lectures • New materials and devices for interfacing
with the brain
Prof. George Malliaras
Prince Philip Professor of Technology, Electrical Engineering Division,
University of Cambridge, United Kingdom

• Creating a new paradigm for treating neurological

diseases: personalised brain therapy
Ana Maiques
Founding partner and CEO, Neuroelectrics®, Barcelona,
Spain and Massachusetts, USA

• Sensors based on the skin microbiome

Dr. Marc Güell Cargol
Department of Experimental and Health Sciences,
Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Spain

• Ingestible microbioelectronic sensors for disease

monitoring and diagnosis
Dr. Rabia Tugce Yazicigil
Assistant Professor, Electrical and Computer Engineering Department,
Boston University, Boston, USA

Biomimetic sensors. Their use and potential in medicine

53
New materials and devices for interfacing
with the brain
Prof. George Malliaras
Prince Philip Professor of Technology, Electric Engineer Division,
University of Cambridge, United Kingdom

T
he new materials showing mixed electronic
and ionic conductivity allow high fidelity
measurements.

Thanks to these novel electrodes,

the weak signals emanating from neurons
can be measured individually without
penetrating the brain.

In addition, transistors capable of further increasing these

small signals are being developed, which will allow the
detection of neural activity more effectively.

The context in which we move is bioelectronics, which

is the interface between electronics (the most developed
human-created technology) and its interaction with
humans. Our purpose is to achieve a deeper understanding
of the fundamental biology of human systems, as well as
intervening in these systems if there are disorders or
Prof. George Malliaras
pathologies to address.

A detailed analysis of this interaction between electronics

and biology reveals that both worlds have very different
properties. Biology consists mostly of the study of soft
tissues, while traditional electronics are based on rigid
and hard mechanical materials. Communication in the
world of biology, whether at cellular, tissue or organic
level, is very complex and dynamic and understanding
it is often challenging. However, in electronics, the
components (hard and static) communicate with
each other by exchanging an electric flow, which is
understood quantitatively.
A biological system evolves and changes throughout
life; thus, for example, a child will multiply his size in a
few years and his brain will experience major changes
throughout his/her life. In contrast, the parts that shape
a technological system will always remain in the state in
which they left the factory.
Bioelectronics, therefore, intends to connect these
different worlds, establishing a relationship. This requires
the development of electronic systems that behave very
similarly to tissues and, therefore, it is necessary to develop
electronic components that are as flexible as physiological
soft tissues. But electronics must also learn “foreign
languages” in order to effectively communicate and debate
with biology. These electronic devices also need to change
their morphology to adapt and follow the biological
evolution of patients.

55
 BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine
Bioelectronics and brain
Some initiatives are being conducted regarding this
interaction between bioelectronics and the brain, a
particularly complex organ that poses some of humanity's
fundamental problems. The brain has problems that are
very difficult to solve, given the existence of trillions
of neurons in our brain organised in networks, whose
communication holds the key to understanding how it
works. We need to understand this in order to help people
with disorders that affect these brain networks, such as
Parkinson's disease or epilepsy, and to understand the
economic implications of these types of disorders, which
is an incentive for industry to engage in this research area.
The computational power of the brain comes from
neurons and, specifically, from the communication that
is established between them. Listening to a neuron is
like throwing a stone into a pond to try to get waves to
occur and then inserting a stick to calculate how far water
oscillations go. We do this by using electrodes, which we
place near neurons to be able to measure the “oscillations”
of the ions that, following the example above, would relate
to the water of the pond.
Based on this principle, different approaches are
currently being tested in clinical practice: the use of skin
electrodes to monitor the brain without piercing the skin,
electrocorticography, where a craniotomy is performed in
order to place electrodes directly on the exposed surface
of the brain. An approach with implantable electrodes that
penetrate deeper into the brain is also being investigated.
Each approach and configuration has advantages and
disadvantages. The third option is the most invasive, as it
involves penetrating the brain, but it offers the highest level
of accuracy in terms of information and can be used to
administer local treatments; however, the first alternative
is the least invasive, and usually the one preferred by the
patient.
These techniques and tools are used to diagnose diseases
and disorders, such as the location of epileptogenic zones,
which is where the origin of seizures is focused. Temporal
lobe epilepsy is the most common form of epilepsy among
adults.
Although in most cases epilepsy is not a very serious
condition, in certain patients the severity of the disease
may be disabling. In this situation, and in cases showing
56
drug resistance, the treatment of choice is currently surgical
resection. Basically, this involves surgically locating
and removing the part of the brain related to epileptic
seizures. To locate this area, electrodes are inserted into
the brain, and the patient has to remain hospitalised until
he/she experiences an episode; once it is registered by the
electrode, the area is located for subsequent resection.
The main challenges in the surgical
approach to epilepsy are improving
electrode performance and creating devices
that obtain brain recordings in a less
invasive way.
By taking on this challenge, we are developing arrays of
ultra-adaptable microelectrodes that record signals from a
single neuron without penetrating the brain; these arrays
are used to map the brain of epileptic patients, with very
interesting results. In addition, we have developed the first
transistor that registers brain activity, with a record signal-
to-noise ratio, obtaining much more accurate results of
the brain activity. Also, a device has been created that,
through an electrophoresis-based technique, prevents and
stops seizures in a model of epilepsy in rodents by localised
administration of medicines.
We are currently manufacturing electronic devices that can
change shape to be implanted through a small hole in the
spinal cord or brain with a minimally invasive procedure,
and once in, they unfold to cover a larger area.
Mixed conductivity leads to novel, next-generation
­devices1. We are trying to communicate with brain
neurons and listen to their signals, and trying to connect
ions that oscillate in the brain fluid (the cerebrospinal
fluid) with electrons that exist in the solid matter, which
would be our electrode. To do this, we use polymer-based
materials, which are soft and spongy, so that the ions
can penetrate very deeply into the structure and connect
with the electronic carriers throughout the polymer. This
means that the communication between the two carriers
increases dramatically1.
There is a phenomenon that is associated with this ion
input in the polymer. On the basis that capacitance (ratio
between the magnitude of the load in any conductor and

the magnitude of the potential difference between them)
reflects the electronic volume, a double-layer capacitance
100 times greater than that obtained with stronger materials
can be achieved. This implies that very small electrodes can
be built with which you can “listen” to individual neurons
without penetrating the brain.
We have created a new class of transistor in which
performance can be adjusted regardless of device
footprint, providing guidelines for material design that
will lead to a high-performance state-of-the-art transistor2.
A  photolithographic process has been used to integrate
the conductive polymer PEDOT: PSS with parylene C,
producing highly adaptable electrode assemblies, only
4 mm thick3. This type of technology is very flexible and
adapts to very soft surfaces. In rat models it has been
confirmed that it is an organic material-based, ultra-
adaptable, biocompatible and scalable neural interface
array (the “NeuroGrid”), that can record both local field
potentials (LFPs) and action potentials from superficial
cortical neurons without penetrating the brain surface.
Based on these findings, NeuroGrid is considered an
effective method for large-scale, stable recording of
neuronal impulses in line with local population synaptic
activity, improving the understanding of neural processes
across spatiotemporal scales and potentially facilitating the
diagnosis and treatment of certain brain disorders4.
Clinical implications
After in vivo assessment in rats, resulting in high-quality
electrocorticography records capable of detecting small
spikes in each electrode that correspond to the activity of
isolated neurons, their use in humans has been validated.
It is currently used in several hospitals to perform a
high-precision brain mapping of patients who are being
operated on, either to locate areas of epilepsy or to remove
brain tumours. An extremely thin (10 times less thick than
a human hair), very flexible and hardly invasive device is
currently available.
Applying this technology to the treatment of epilepsy, and
thanks to the possibilities of locating the epileptogenic
area, an innovative approach is being used in patients
resistant to the drugs of choice and who, for various
reasons, are not candidates for resective surgery either.
In these cases, we are in favour of implanting a device in
New materials and devices for interfacing with the brain | Prof. George Malliaras
the epileptogenic zone that will supply tiny amounts of
drug, stopping the seizure before it even begins. This is an
interesting approach, because if we couple it with the use
of sensors we will be able to administer a drug only when
and where required. In addition, with this technology we
cross the blood–brain barrier and we get to an area very
close to the part of the brain that we are interested in. This
implies that we cross the membrane that protects the brain
from drugs, greatly increasing the range of drugs that can
be used (Figure 1).
In recent years, various methods have been devised to
release drugs that cross the blood–brain barrier5. However,
these procedures do not work in the case of epilepsy for
many reasons. But there is room for hope and we are
excited to collaborate with a group of Swedish researchers
to develop a specific and effective device for epilepsy.
The main property of this device
is that it allows administering the drug
of choice only into the brain, without
applying any solvent at the brain level,
implying that it can be functional without
increasing the pressure at the site
of administration.
Based on the idea that implantable devices offer an
alternative to the systemic delivery of drugs for the
treatment of neurological disorders, a microfluidic ion
pump (µFIP) has been designed that, thanks to its ability
to electrophoretically pump ions across an ion exchange
membrane, only delivers the drug of interest and not
the solvent; This “dry” delivery enables accurate drug
release into the brain region with negligible local pressure
increase6.
The device is characterized in vitro by delivering y-amino
butyric acid to a target solution, showing low voltage
operation, high drug delivery capacity and a high on/
off ratio. The device has also shown to be suitable for in
vivo cortical delivery. This device allows increasing the
concentration of therapy (the amount of y-amino butyric
acid) in four orders of magnitude, by applying only 0.5 volts
in this device. µFIP represents a significant step towards
the development of implantable drug delivery systems6.
57
 BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine
OPTIONS FOR TREATING EPILEPSY
Antiepileptic drugs Resective surgery
• Drug resistance • Not always possible
• Side effects
Seizure focus
FIGURE 1
The therapeutic potential of the µFIP probe has been tested
in a rodent model of epilepsy, verifying that it can detect
pathological activity and then intervene to stop seizures
by releasing inhibitory neurotransmitters directly to the
seizure source7.
Essentially, three types of situations have been compared.
In the first case, the device is placed in the brain of the
animal model, but without connecting it. When a seizure
is induced, an increase of the activity in the epileptogenic
area is seen, but the presence of the device itself does
not change this clinical scenario. In the second case,
a clearly manifested seizure is induced, activating the
implanted device, which, in turn, stops the seizure almost
immediately. In the last experiment, the device is active
from the beginning, and the induced seizure does not even
occur or appear in the graphic record. Therefore, this last
approach may prevent and stop seizures7.
Promising future
The Engineering and Physical Sciences Research Council
(EPSRC) in the United Kingdom is funding research for the
application of this device in chemotherapy. It is intended
58
Local drug delivery
• Where needed
• When needed
to deliver chemotherapy from within the tumour in the
case of glioblastoma, a cancer that is often very resistant
to conventional treatment and prevents the passage of
chemotherapeutic drugs into the brain.
Some shape-shifting devices that help surgeries to be less
invasive, especially complex ones (craniotomies or spinal
cord interventions for stimulator placement) constitute
another line of present and future research.
Expandable implants have been designed to mimic these
effects, inspired by a pioneering class of locomotive
robot (soft robotics)8, with systems that use fluids or air
to move. Experts in bioelectronics have worked together
with experts in microfluidics to introduce structures into
electrodes where pressure can be applied so they expand in
various configurations.
The publication of a paper showing the potential of this
technology in the management of neuropathic pain is
pending9. By inserting a tiny rolled electrode into the spinal
cord with a simple lumbar puncture, and the application of
a fluid that allows it to unroll, pain can be reduced. It can
also be inserted into the brain, and expands within seconds
to encompass a certain distance.
 New materials and devices for interfacing with the brain | Prof. George Malliaras

» Implantable electronics is a considerable promising technology for understanding the brain and its
pathologies.
CONCLUSIONS

» Polymer microelectrodes can individually measure neurons without penetrating the brain, something that
is being already used in clinical practice.
» Electrophoretic devices can release the drug into the brain in a "dry" manner, without the solvent,
with excellent spatiotemporal resolution. It has only been tested in animal models, but there are many
expectations placed on its future application in humans.
» The use of microfluidic technology allows achieving expandable implants, which allows minimizing the
invasiveness of brain and spinal cord surgery.

References:
1. Rivnay J, Owens RM, Malliaras GG. The rise of organic bioelectronics. Chem Mater. 2014;26(1):679-85.
2. Rivnay J, Leleux P, Ferro M, et al. High-performance transistors for bioelectronics through tuning of channel thickness. Sci Adv. 2015;1(4):e1400251.
3. Khodagholy D, Doublet T, Gurfinkel M, et al. Highly conformable conducting polymer electrodes for in vivo recordings. Adv Mater. 2011;23(36):H268-72.
4. Khodagholy D, Gelinas JN, Thesen T, et al. NeuroGrid: recording action potentials from the surface of the brain. Nat Neurosci. 2015;18(2):310-5.
5. Woodworth GF, Dunn GP, Nance EA, et al. Emerging insights into barriers to effective brain tumor therapeutics. Front Oncol. 2014;4:126.
6. Uguz I, Proctor CM, Curto VF, et al. A microfluidic ion pump for in vivo drug delivery. Adv Mater. 2017;29(27).
7. Proctor CM, Slézia A, Kaszas A, et al. Electrophoretic drug delivery for seizure control. Sci Adv. 2018;4(8):eaau1291.
8. Shepherd RF, Ilievski F, Choi W, et al. Multigait soft robot. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:20400-3.
9. Proctor C, Curto V, Woodington B, et al. unpublished.

59
Creating a new paradigm for treating
neurological diseases: personalised
brain therapy
Ana Maiques
Founding partner and CEO, Neuroelectrics ®,
Barcelona, Spain and Massachusetts, USA

N
euroelectrics® is a creative, high-tech company
that offers high-definition, non-invasive
electrical brain stimulation technology resour­
ces for personalised neuromodulation. By measuring and
modifying brain function, we aim to restore brain health,
minimise disabilities and create a better life for patients.

Our path began more than 15 years ago, at the Fabra

Observatory (Barcelona). Our dream was to be able
to create  good science and bring it to the market.
We have proven that  it is possible to achieve this
goal. Neuroelectrics® currently has a team mainly of
mathematicians and physicists. We began analysing and
processing satellite data focused on the environment, in a
specific work conducted for the European Space Agency.

Coincidentally, a physician raised the possibility of

analysing, as mathematicians, the electroencephalograms
of two people, an alcoholic person and a non-alcoholic
one. Ultimately, this physician sought to find possible
differen­ces between the tests of both patients based on
mere data processing and analysis. From that moment, we
were fascinated by the study of the brain and chose to turn
to neurosciences, incorporating notions of mathematics
and physics.

We began a scientific adventure aimed at providing help

to patients with epilepsy, Alzheimer's disease, Parkinson's
disease, depression or attention deficit hyperactivity
disorder (ADHD). For these people a new medicine that
was personalised, targeted to specific regions or brain
networks and dynamically updated was required. Around
one in five people is going to develop a neurological disease,
and for some of them no cure is available yet.
Ana Maiques
The brain is a very complex organ and to have adequate
technologies to examine and assess certain brain regions is
still extremely difficult. Overcoming this obstacle has been,
and still is, the main goal of Neuroelectrics®.

61
 BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine
Our primary mission is to offer personalised
brain therapy and help patients suffering
from brain disorders, individually and
at a specific time. We try to do this by
measuring and modifying brain function.
Seeking and finding solutions
The human body is a bioelectric system. Specifically, the
brain is a complex plastic electrical network that constantly
generates electrical signals (synaptic communication
between neurons). Currently, not only is it possible to
collect these neural signals at the time of their activation,
but also they can be exogenously influenced by electricity.
This raises the possibility of addressing the brain, and
related diseases as an electric circuit.
Therefore, it has been considered that if detecting and
understanding the electrical failure behind brain disorders
is possible, it may also be possible to interfere by modifying
and curing the disorder with the help of electricity.
EPILEPSY
Normal Epileptic seizure:
brain activity overexcited subnetwork
FIGURE 1
62
In the specific case of epilepsy, extraordinary brain activity
is observed in certain areas of the brain, with overexcited
neural networks. In contrast, Alzheimer's disease shows a
clear decline and slowing down of brain activity. These are,
therefore, very different patterns of brain electrical activity
which, in view of current evidence, could be modified by
electrical manipulations.
In conclusion, many brain disorders have an underlying
dysfunctional electrical circuit, so by identifying it, a better
targeted therapy could be provided (Figure 1).
The Neuroelectrics® research team, based on this
hypothesis, has developed a highly innovative resource.
It is a platform capable of measuring, optimising and
stimulating brain function. It is based on “Starstim”, a
customised brain reading and electrostimulation cap based
on mathematical models and data analysis (Figure 2).
The cap has 32 electrodes that collect the user's brain
activity (such as an electroencephalogram [EEG]) and
allows the administration of electrical currents into the
brain. Thus, it is possible to make a therapeutic diagnosis
using the same resource.
ALZHEIMER / DEMENTIA
Controls (NC)
VaD
AD Alheimer Disease (AD)
Vascular Dementia (VaD)
Amplitude (μV)
NC
Frequency (Hz)
NC
AD
Slower brain activity
VaD
 Creating a new paradigm for treating neurological diseases: personalized brain therapy | Ana Maiques
FIGURE 2
This cap can read brain activity and apply low voltage
currents to stimulate or inhibit this activity depending
on the disorder. The difference from traditional
electrostimulation lies not in the appearance of the cap, but
in the research and data analysis that support the system.
Electrostimulation has been in place for years, but
further knowledge to decipher the electrical signals of
the brain is now available. What we do is read the patient's
brain, customize the decision-making process based
on the data received, and establish the corresponding
electrostimulation.
To do this, the team of scientists “draws” the passage
of electroencephalographic signals through the brain
map; that is, the effect that a current has on the brain
is modelled. These biophysical models are obtained
through mathematics, algorithms and machine learning
techniques.  In addition, 3D simulations that allow
designing a plan to more accurately combat a specific
brain injury are conducted.
The cap developed by Neuroelectrics® acts as a multi-
channel transcranial current stimulator, with an EEG and
an accelerometry recording system, all integrated into a
single lightweight wireless package. By exogenously and
non-invasively sending low doses of electricity into the
brain, it is possible to modify the ability of neurons to
generate certain impulses.
The approach recommended by
Neuroelectrics® is based on three pillars:
1o. Brain monitoring.
2o. Assessment and decision-making with
the use of the technology platform to
establish a personalised approach.
o
3 . Therapeutic intervention.
The classic studies of Ramón y Cajal were of great help
in the development of our device and, especially, their
drawings of pyramid neurons were very useful, helping us
to decide the orientation of electric currents to obtain the
desired amplifier effects.
Examples of success
When applied to epilepsy, continued and systematic use of
low brain currents with the daily use of the Neuroelectrics®’
cap, could allow a significant reduction in neuronal firing
in the part of the brain affected, so that the onset of seizures
could be prevented.
Epilepsy has been the first disease in which this
technological resource is being tested, although it is being
clinically tested in many other diseases (such as dementia,
Alzheimer's disease or neuropathic pain).
Implementing a personalised approach is the goal. Thus,
when a patient with epilepsy goes to his/her specialist,
the specialist should perform an EEG or MRI to try to
understand where the focus of the epileptic disorder
is. The specialist will then use the Neuroelectrics®'
technology platform to “draw or paint” the areas of the
brain affected and therefore the areas on which to act.
(Depending on the need, neural activity will be excited
or inhibited).
63
 BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine
Based on these indications, and based on the MRI, a 3D
model of that patient's brain is built and the electric fields
are calculated. Then, we proceed to study how the electric
fields within the brain behave and spread, and which areas
are affected. Finally, an optimisation of the electrical signals
to be applied is conducted and the specific treatment for
each case is administered.
The really important thing is to do all this
in a customised way for each patient and
pathology; the stimulation solution should
be optimised by patient and aimed
at the target region of the brain.
Although Neuroelectrics® is currently working in different
areas of neurosciences, epilepsy, dementia and Alzheimer's
disease are the fields where we have more advanced
evidence, although incipient work in the field of cancer,
depression and ADHD should also be highlighted.
For epilepsy, a pilot study showed that up to a 40% seizure
reduction could be achieved after administering 20 minutes
of  stimulation per day for 10 days using this cap. In order
to show the Food and Drug Administration (FDA) the
effectiveness of this approach, a trial recruiting 20 epileptic
children refractory to conventional treatment (approximately
SEIZURE REDUCTION PER PATIENT AT EIGHT WEEKS POST-TREATMENT
90%
67.5%
Seizure reduction
45%
41% 44% 44% 44%
22.5%
19% 20%
4% 8%
0%
Patient: 1 2 3 4 5 6 7 8
FIGURE 3
64
one in three cases was resistant to conventional therapy) was
conducted. In all cases the focus of the epileptic disorder was
located. These patients had no other treatment alternative,
except surgical and invasive. After establishing a personalised
treatment protocol and administering 20 minutes of
stimulation per day for a total of 10 days, the seizure
reduction rate from baseline and after 8 weeks of follow-up
was assessed. The results achieved were better than expected.
In particular, despite the variability in the epileptic seizure
profile of the selected children (children with an average of
three seizures per week and others with more than 80), the
rate of seizures per  patient  was reduced non-invasively by
47%, a percentage higher than the one initially proposed and
accepted by the FDA as the endpoint (40%) (Figure 3).
All patients included in this study have responded, to a greater
or lesser extent, to this non-invasive approach, and patients
may take the cap home and apply stimulation sessions by
themselves, always under supervision and medical control.
Based on these positive results, a randomised, controlled,
clinical trial in an additional 140 patients has recently been
initiated, with the collaboration of Harvard Medical School
and Boston Children's Hospital amongst other institutions.
The participation of six hospitals is expected and, if the results
obtained are similar to those of the initial study, this would
be the first non-invasive electrostimulation technology
approved in the United States, with the groundwork of this
technology having been undertaken in Spain.
90%
80%
75% 75%
69% 47% seizure reduction
vs 40% target endpoint
61%
59% agreed with FDA
Median: 47%
47% 50%
FDA: 40%
9 10 11 12 13 14 15 16 17
 Creating a new paradigm for treating neurological diseases: personalized brain therapy | Ana Maiques

The most optimistic estimates set mid-2021 as a possible
date for the final approval of this technology by the FDA,
for the treatment for drug-resistant epilepsy (both in
children and adults).
But other promising therapeutic programmes based on
the use of this technology are also underway, especially
in the field of brain aging. For example, a programme to
improve gait, balance and cognition in people with early-
stage dementia is now available. So far the study has been
completed in 40 patients and this indication is expected to
be approved by 2022.
A specific study programme to reverse symptoms of
Alzheimer's disease, with the goal of improving cognitive
scores in mild to advanced stage patients is also ongoing.
15 people have already completed the study, and currently,
additional data are being collected. The approval of this
indication is expected by 2023.
Regarding Alzheimer's disease, Neuroelectrics® showed
the results obtained in a group of 15 patients who took
10  sessions of neurostimulation with alternating current
lasting one hour each day. After analysing pre- and post-
treatment amyloid plaque, the volume and size of these
plaques were drastically reduced after brain electrical
stimulation sessions. While it is too early to assess the
results, our challenge is to keep moving forward.
More than business
The promising results obtained so far with this technology
open not only multiple indications for the future, but
also enormous commercial possibilities. However, we do
not want patients to buy our neurostimulation cap and we
do not want to sell the device to the users; our idea is that
some kind of payment be made per month (as if it were a
drug).
The programme designed is as follows:
1. Initial treatment in the clinic (with EEG).
2. Design of a personalised approach.
3. First therapeutic sessions.
4. Home-based treatment.
5. Brain monitoring, continuous follow-up and current
dose review.
Neuroelectrics®, with its experienced and qualified team of
professionals, has achieved that these devices, in addition to
being currently used in clinical trials for several diseases, are
also being actively used in world renowned research centres
and hospitals, and are present in a total of 45 countries.
Several companies are acquiring neural interface
technologies for different functions, such as telepathically
controlling a machine, writing a text on a computer without
using fingers or interacting with mobile phones, etc.

Finally, it is worth mentioning a third programme of

studies being conducted through your platform, with
the aim of identifying early biomarkers for Parkinson's
disease, based on EEG. This programme is sponsored by
the Michael J. Fox Foundation and a cohort of 750 patients
is being analysed.
This type of technology, which we are using
in the field of medicine, is also being
used in other areas.

» The non-invasive electrostimulation model is based on three steps: 1) brain monitoring; 2) assessment and
decision making, with the use of the developed technology platform to establish a personalized approach,
and 3) therapeutic intervention with follow-up.
CONCLUSIONS

» A better targeted therapy will be provided by identifying the underlying electrical circuit dysfunction pre-
sent in many brain disorders.
» The generalisation of such technologies will change the classic way of human interaction; it's not going to
be a purely verbal or sensory communication any longer, but will be based on brain activity.
» This technology raises some bioethical conflicts that we must be able to solve in the coming years: Who
will have access to them? Is it possible to enhance the intelligence of certain humans? Will it be a tool of
social discrimination? How does it affect personal identity and privacy?

65
Sensors based on skin microbiome
Dr. Marc Güell Cargol
Department of Experimental and Health Sciences,
Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Spain

M
arc Güell’s research team has been mainly
devoted to gene editing using the CRISPR/
Cas9  tool, although in recent years he has
started  a new line of research to genetically modify
microbiome bacteria in order to detect changes in skin
tissue.

Taking advantage of the abundance of Cutibacterium acnes

(C. acnes) bacteria in human skin and their association
with the sebaceous glands, our group is modifying the
genes of strains of these bacteria to use them as anomaly
sensors to, for example, detect changes in the radiation
received by the skin or in its hormone levels. They purpose
of modifying these bacteria is not only for them to work
as sensors, but also to modulate changes in the sebaceous
secretion or in the immune system.

Based on my knowledge and experience in applied

synthetic biology, and using genetic engineering to try
to provide different therapeutic applications1-3, I want to
present some of the initiatives that are being conducted
in the Department of Sciences of the Pompeu Fabra
University and the Barcelona Biomedical Research Park. In
our laboratory in Barcelona we have established two main
lines of research: on the one hand, we try to develop new
tools to create safer gene therapies (mammalian genome
editing and gene ­therapy); and, on the other hand, we create
new technologies to implement functionalities in the skin
microbiome (human skin microbiome engineering).
It is about applying biology engineering
knowledge to create new systems that allow
for a more efficient and safe modification of
the human genome and metagenome, and thus
accelerate the evolution of synthetic systems
to create new biological functions.
Dr. Marc Güell Cargol
Extraordinary evolution
In recent years, next-generation genomic technologies
have driven research into the human microbiome. There
has been a real technological revolution in the field of DNA
reading (with extraordinary progress and considerable
price reduction in sequencing techniques), as well as in the
writing and editing of genomes, with the development and
optimisation of techniques such as CRISPR. All this has
greatly boosted the research in biosystem engineering.
These advances have improved the knowledge of the
human microbiome, as well as innovative interventions
on it. Bacteria are now known to be the most advanced
synthetic biology platform, and offer the possibility of
designing safe and sophisticated therapies. In recent
years, countless studies have been focused on the analysis

67
 BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine
of various microorganisms that are normally located
in different parts  of the human body and initiatives as
ambitious as “The Human Microbiome Project” by USA
National Institute of Health (NIH) have been implemented.
Millions of bacteria live in the human mucous membranes
(mouth, skin, nose or digestive system). More than 10,000
strains of different bacteria colonise the human body.
Trillions of microbial cells and viral particles integrate
the microbiome, each representing modifiable elements
of an intricate bioactive ecosystem. The importance of the
human microbiome in its relationship with human biology
has progressed through culture-dependent techniques
and, more recently, molecular techniques (e.g. genetic
sequencing and metabolic analysis)4.
Getting better acquainted with microbiome
Human microbiome plays a key role both in
health and in numerous diseases. It is very
important in humans since bacteria perform
transcendental biological functions.
In the digestive system, for example, bacteria are known to
perform tasks ranging from regulating the immune system
or influencing the development of the epithelium of the
digestive system to protecting against pathogens, inter­
vening in dysbiosis processes or modulating neurological
sig­nalling5. And, in the skin, these bacteria perform
functions such as mediating skin immunity, skin pH and
lipid composition, or intervening in processes of microbial
imbalance of the normal microbiota involved in skin
disorders (acne, dermatitis, rosacea, psoriasis)6.
Interactions between skin and host microbes depend
heavily on context, including immune activation status,
host genetic predisposition, barrier status, microbe
location, and microbe–microbe interactions, all have
consequences in the dialogue between health and illness6.
One of the first successes achieved in microbiome
bioengineering is faecal transplants used to deal with
Clostridium difficile infections. Various studies7-9 testing
different forms and routes of administration (oral capsules,
enemas, duodenal infusions) have confirmed that the
transfer of faecal material from healthy donors to patients
68
Skin is a complex and dynamic ecosystem
that is inhabited by bacteria, archaea, fungi
and viruses. These microbes that make up
the skin microbiota are essential for skin
physiology and immunity.
with Clostridium difficile infection (with or without
irritable bowel disease) was able to increase microbial
diversity and restore normality in the microbiome, which
is a safe, effective (with success rates close to 90%) and
cost-effective approach compared to the continuous or
recurrent use of antibiotics.
Hundreds of examples in medical literature highlight
the involvement of microbiome in the development of
­diseases. For example, Sharon et al.10 on the gut microbiota
in mice.  For his part, Scheiman et al.11, have identified a
microbe that improves the performance of elite athletes
and that works through the metabolism of the lactate
produced by muscles.
New opportunities
Writing technologies can be used to edit our genomes, but
also that of the microbes that live within us.
We are not individuals but ecosystems that contain millions
of microbes. These microorganisms coexist with us and
perform essential metabolic and immune functions. Each
with its own genome.
This involves modifying these genomes to perform
advanced synthetic functions (e.g. to complement human
genome mutations).
Current strategies for manipulating human microbiome
include bacteria engineering to produce therapeutic
molecules, forming natural or artificial consortia to modulate
the host, and apply selective antimicrobials12. Challenges
in creating microbiome therapies include engineering
microbial therapies that are well adapted to specific
­environments in the body or capable of achieving a steady
colonisation, discovering or building clinically relevant
biosensors, designing robust and effective synthetic genetic
circuits that can function in vivo and establishing regulatory
frameworks to take into account safety and biocontainment
concerns, in addition to therapeutic efficacy12.
 Sensors based on skin microbiome | Dr. Marc Güell Cargol

The example of Cutibacterium acnes The level of success depends on the composition of
the microbiome of both (donor and recipient) and the
The company S-Biomedic considered the possibility of
bacterial load applied. Thus, better results are seen with
using live bacteria to modify the skin microbiome, a
a multi-strain donor solution in a recipient with a skin
habitat where billions of beneficial and harmful bacteria
rich in a specific subtype of C. acnes with positive charac­
coexist. An imbalance of these bacteria can lead to various
teristics isolated from healthy individuals. After a few
skin conditions (acne, eczema, rosacea and skin aging).
weeks, the skin microbiome returned to normal and no
side ­effects were detected.
From a technology based on targeted
modulation, beneficial bacteria are selected
This engraftment method reduces the
and combined to generate products that
bacterial count of pathogenic strains and
rebalance a diseased microbiome,
opens up the possibility of developing
restoring skin health.
probiotic solutions that help human skin
reverse the diseased microbiome13.
Cutibacterium acnes (C. acnes) is a natural bacterium,
with very safe and probiotic strains that live within
Once the engraftment capacity of these natural bacteria
the skin follicles, and it is considered the gatekeeper of
formulations was proven, their ability to reduce the
facial microbiome. Its strains constitute up to 90% of the
inflammatory component that persists in these types of
population that inhabits the facial skin of every person. It
diseases had to be confirmed.
is installed deep into the skin and within reach of living
skin cells. The open-label pilot study of Karoglan et al.14 assessed the
safety and efficacy of selected strains of C. acnes, applied
All this makes it a powerful therapeutic tool; in addition,
topically for 5 weeks in patients with vulgar acne, to
it stays on the skin without migrating to other areas of the
determine the potential microbiome modulation on acne-
body. This bacterium secretes a strong antioxidant that
prone skin with the application of strains that don't cause
protects the skin from the harmful influence of radicals or
acne. The study was structured into two phases: active
ultraviolet radiation that influence sebum production.
induction and interventional C. acnes strains treatment.
The course of action that has been followed is relatively The study verified that:
simple; displacement of pathogenic strains in vivo with a
• Skin microbiome composition of the recipients shifted
selected solution of beneficial probiotic strains.
towards the microbiome of the selected formulations.
A study by B. Paetzold et al.13 confirmed that by using • No relevant untoward adverse events were observed.
mixtures of different skin microbiome components • Non-inflamed lesions and skin pH were significantly
a temporarily modulation of the composition of the reduced.
recipient’s skin bacteria can be achieved for therapeutic or • Comedone (lumps caused by acne) counts improved
cosmetic purposes. Whether this procedure resulted in a clinically with no deterioration in inflammatory lesions.
lasting effect on the recipient microbiome (engraftment
C. acnes has an excellent safety profile. Probiotic solutions
phenomenon) was assessed, noting that this induced
based on C. acnes “hook” well to the skin and last over time.
modification in the reci­pient microbiome was maintained
This effect depends on the dose used, the strains applied
over time (up to 2–3 weeks after application). In addition,
and the dermatotype of the host.
some of these complex formulations of natural bacteria
were able to modulate the composition of the microbiome
and recover the skin homeostasis. Can we go any further?
This research has proven that after applications, the In bioengineering, not only is it feasible to act on ­diseases
recipient microbiome becomes similar to that of by applying a selection of natural bacteria in the body,
the  donor. but currently it is also possible to add genetic circuits to

69
 BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine

a­ ddress more sophisticated challenges, such as facilitating
the administration of a specific therapy or “listening”
to the host.
An innovative USA company, Synlogic, has specialised in
the manufacture of gut microbes genetically designed to
combat genetic diseases such as phenylketonuria or urea
cycle disorders. They have “trained” a large number of
bacteria in the digestive system (Escherichia coli [E. coli]) to
adopt different chemical functionalities. Specifically, they
have designed strains to convert ammonia into arginine,
and have proven so far that this genetically engineered
E.  coli is capable of improving hyperammonemia and
survival in mice and shows dose-dependent exposure in
healthy humans15.
A synthetic live bacterial therapy has also been developed
for the treatment of phenylketonuria. Specifically, the
synthetic strain SYNB1618 contains chromosomal gene
insertion that encodes phenylalanine P (PheP), and
converts it to phenylpyuvate16. Similar experiences have
been made in skin microbiome. In addition, positive
evidence on the use of transformed lactic acid bacteria for
the acceleration of wound healing is currently available17.
This effect is achieved by trans­forming Lactobacilli bacteria.
We have a technological platform based on C. acnes that
has proven to have a high safety profile and high levels
of engraftment. In addition, several genetic tools have
been developed to complement bacteria with different
functionalities, resulting in different methods for the
accurate administration and release of genetically modified
bacteria.
Currently, we are working on assessing the results obtained
with multiple biological factors and in disease situations
(biosensing, immune, sebum, regeneration modulators...)
(Figure 1).
Appropriate tools have been developed to embed genetically
modified bacteria in the skin, either by plasmids or by
genomic insertion (which is a safer technique). The process
is based on three pillars: input, information processing and
output.
Bacteria are very complex biochemical systems; since they
cannot move they have the ability to develop multiple
capabilities, they can “listen and see” external inputs, such
as radiation, light exposure or contaminants. But bacteria
also have a huge ability to monitor body internal inputs,
paying attention to immune modulation or the action of
hormones.
This opens up many possibilities for action, since this
technology has a system that captures pieces of nucleic acid
in a cell and stores them in the genome.

Cutibacterium acnes Multiple biological factors

• High safety profile • Biosensing
Several tens of patients and healthy volunteers • Immune, sebum, regeneration modulators
treated
• High levels of engraftment
• Weeks turnover
• Most abundant bacteria in hair follicles

1.0
Natural biota Therapeutic
0.8 deployment
0.6 Developed methods
Engraftment

for accurate gene delivery

0.4

0.2
Genetic engineering
0.0
4

8
2

5
3
1

FIGURE 1

70
 Sensors based on skin microbiome | Dr. Marc Güell Cargol

» A toolbox is being consolidated to efficiently engineer the skin microbiome and develop devices
with useful functionalities, included in a sensor design and generation programme or a therapeutic
CONCLUSIONS

programme.
» Genetically modified bacteria have already been able to remain on the skin of healthy subjects and be
incorporated into the existing microbiome.
» The goal is that this methodology can be used to study and modify the microbial components of the
skin and have broad implications for future therapies and research in the skin microbiome and related
diseases.

References:
1. Yang L, Güell M, Niu D, et al. Genome-wide inactivation of Porcine Endogenous Retroviruses (PERVs). Science. 2011;350(6264):1101-4.
2. Niu D, Wei HJ, Lin L, et al. Inactivation of porcine endogenous retrovirus in pigs using CRISPR-Cas9. Science. 2017;357(6357):1303-7.
3. Güell M. Genome-wide PERV inactivation in pigs using CRISPR/Cas9. Methods Mol Biol. 2020;2110:139-49.
4. Barton W, O'Sullivan O, Cotter PD. Metabolic phenotyping of the human microbiome. Version 1. F1000Res. 2019;8:F1000. Faculty Rev-1956. F1000Re­
search. 2019;8(F1000 Faculty Rev):1956.
5. Schroeder BO, Bäckhed F. Signals from the gut microbiota to distant organs in physiology and disease. Nat Med. 2016;22(10):1079-89.
6. Chen YE, Fischbach MA, Belkaid Y. Skin microbiota-host interactions. Nature. 2018;553(7689):427-36.
7. Agrawal M, Aroniadis OC, Brandt LJ, et al. The long-term efficacy and safety of faecal microbiota transplant for recurrent, severe, and complicated Clostri-
dium difficile infection in 146 elderly individuals. J Clin Gastroenterol. 2016;50(5):403-7.
8. Kelly CR, Ihunnah C, Fischer M, et al. Faecal microbiota transplant for treatment of Clostridium difficile infection in immunocompromised patients. Am J
Gastroenterol. 2014;109(7):1065-71.
9. Kelly CR, de Leon L, Jasutkar N. Fecal microbiota transplantation for relapsing Clostridium difficile infection in 26 patients: methodology and results. J Clin
Gastroenterol. 2012;46(2):145-9.
10. Sharon G, Cruz NJ, Kang DW, et al. Human gut microbiota from autism spectrum disorder promote behavioural symptoms in mice. Cell. 2019;177(6):1600-
18.e17.
11. Scheiman J, Luber JM, Chavkin TA, et al. Meta-omics analysis of elite athletes identifies a performance-enhancing microbe that functions via lactate meta­
bolism. Nat Med. 2019;25(7):1104-9.
12. Lu TK, Mimee M, Citorik RJ, et al. 10 Engineering the Microbiome for Human Health Applications. The Chemistry of Microbiomes: Proceedings of a Semi­
nar Series. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine; Division on Earth and Life Studies; Board on Chemical Sciences and Technology;
Chemical Sciences Roundtable. Washington (DC): National Academies Press (US); 2017.
13. Paetzold B, Willis JR, Pereira de Lima J, et al. Skin microbiome modulation induced by probiotic solutions. Microbiome. 2019;7(1):95.
14. Karoglan A, Paetzold B, Pereira de Lima J, et al. Safety and efficacy of topically applied selected Cutibacterium acnes strains over five weeks in patients with
acne vulgaris: An open-label, pilot study. Acta Derm Venereol. 2019;99(13):1253-7.
15. Kurtz CB, Millet YA, Puurunen MK, et al. An engineered E. coli Nissle improves hyperammonemia and survival in mice and shows dose-dependent expo­
sure in healthy humans. Sci Transl Med. 2019;11(475).
16. Isabella VM, Ha BN, Castillo MJ, et al. Development of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria. Nat Biotech­
nol. 2018;36(9):857-64.
17. Vågesjö E, Öhnstedt E, Mortier A, et al. Accelerated wound healing in mice by on-site production and delivery of CXCL12 by transformed lactic acid bacteria.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(8):1895-900.

71
Ingestible microbioelectronic sensors
for disease monitoring and diagnosis
Dr. Rabia Tugce Yazicigil
Assistant Professor, Electrical and Computer Engineering Department,
Boston University, Boston, USA

I
ngestible electronic devices are a very promising
technological advance for the diagnosis and treatment
of many gastrointestinal diseases. Improvements in
­ultra-low power microelectronic design have allowed the
assessment of the gastrointestinal tract through images,
gas, temperature and pH levels.

The ability of ingestible electronic devices

to efficiently and wirelessly record, process and
transmit information makes them an excellent
choice for non-invasive and continuous
monitoring of gastrointestinal diseases.

Dr. Rabia Tugce Yazicigil works in one of the world's

most advanced research groups. In collaboration with
experts from the Massachusetts Institute of Technology
and Boston University, she has developed an ingestible
microelectronic capsule capable of detecting and
measuring biomarkers in the gastrointestinal tract to Dr. Rabia Tugce Yazicigil

establish early treatment.

The origin of this resource is based on the objective of

meeting an unmet need and on the growing interest in
health monitoring through wireless connected devices.
In recent years, these wearable technologies have
multiplied and perform a continuous monitoring of
physiological parameters in the body. These devices are
used daily for fitness tracking and vital signs monitoring.
They also make indirect measurements of physiological
markers using a large-capacity transducer, or perform
electrical measurements to estimate brain activity
(electrocardiogram).
Paradigm shift
Most biochemical measurements provide very detailed
­information about health, and thanks to them locating
markers to detect the presence of kidney, liver or heart
­disease, an infection, Crohn's disease or other disorders
early is possible. However, most of these biochemical tests
have been created to be used in a laboratory or at home
(such as pregnancy tests), and many of them are conducted
at very long sampling intervals. In addition, most of these
tests have zero electronics.

73
 BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine
This deficit in conventional biochemical tests contrasts
with the fact that nowadays it is possible to collect a
lot of this type of information on an ongoing basis; In
addition, this would save costs and inconvenience. It was
proposed to design a device that would constantly monitor
some of these biochemical markers, avoiding going to
the doctor and without this implying that the patient was
uninformed and, doing so in a connected way. However, an
interface to interact with the body, with some body fluid,
for continuous monitoring was required.
To achieve this, an ingestible or implantable device that
could benefit considerably from the electronic inputs was
required. Electronics allow information to be transferred
from within the body to the outside of the body, although
in truth, it is not suitable for measuring biochemical v­ alues.
Hence, the need for a good interface for the collection and
transduction of signals from the chemical to the electrical
domain.
We use synthetic biology as an interface
between biology and electronics, creating
a system of sensors in bacteria to aid in the
diagnosis of inflammatory bowel disease.
Improving inflammatory bowel disease
diagnosis
The construction of this computer system in bacteria for
the diagnosis of inflammatory bowel disease (IBD) is based
on an ingestible system that can record, store and track the
trajectory of inflammatory factors in the gastrointestinal
tract, continuously and minimally invasively. It can
be placed in hard-to-reach areas and conforms to the
characteristics of each patient; that is, it can be customised.
Inda and colleagues.1 works have shown the efficacy and
safety of living, genetically modified, cell-based biosensors
used to detect analytes with high sensitivity and specificity
in a cost-effective and non-invasive manner. Their studies
suggest that the natural systems that detect inflammation
biomarkers, such as nitric oxide, thiosulphate and tetra­
thionate, have been successfully adapted for these sensors.
This technology of genetic design of gut bacteria is applied
in the ingestible microbioelectronic device designed by our
team.
74
We genetically modify gut bacteria
to detect inflammation markers
in the gastrointestinal tract.
In general, sugars, biochemical markers, antibiotics, heavy
metals and blood are the main targets of biological sensors
under development, resulting in genetically modified
bacterial cells. These cells are very easy to produce, can be
­created in large amounts and customised. They work in
very complicated and hostile environments, compared to
other forms of detection such as antibodies1.
Subsequent readout performed by these bacteria can
be done by electrochemical, colorimetric, fluorescence
or luminescence procedures. We use luminescence as it
involves the use of low-cost and low-power electronics.
This procedure allows detecting the light that comes from
the bacterial cell and uses it to process the information and
transmit it outside the body1.
After exploring the usefulness of low-cost, low-power
microelectronics with microbial sensors from genetically
mo­dified whole cells, our team designed an ingestible sensor
for the detection of bleeding in the gastrointestinal tract2.
Implementation of improvements
Our initial work was based on in vivo measurements of
the amount of energy in the gastrointestinal tract required
for the ingestible sensor, collecting this information with
­metal electrodes that react with the stomach content to
generate energy.
Thus, it was shown that 0.23 [mu]W of average power per
mm2 of electrode area could be supplied in a charge for
an average of 6.1 days2. Next, we designed an ultra-low-
energy relaxation oscillator. The oscillator can be used as a
slow clock to wake the ingestible sensor from sleep mode
and for running slow analogue measurements. The ­central
oscillator uses an architecture that minimises short-­
circuiting and consumes only switching power over a wide
voltage and low-frequency range2.
An ultra-low energy reading system was also designed for
genetically modified whole cell biosensors. A time-based
threshold-crossing scheme is used to quantify the low-
 Ingestible microbioelectronic sensors for disease monitoring and diagnosis | Dra. Rabia Tugce Yazicigil

intensity bioluminescence incident on the phototransistor
detector The system includes a 900 MHz transmitter and
on-chip electronic support for detecting molecules to
wireless bits under nanowatt conditions.
The combination of biosensors capable of
capturing target biomarkers and producing
light, together with the help of microelectronics
to detect this light and perform a wireless
transmission of data, gives the system the
ability to detect small molecules using a
synthetic biology base (Figure 1)2.
Heme-sensitive probiotic biosensors were designed,
which showed an accurate diagnosis of gastrointestinal
bleeding in pigs; in addition, alternative biosensors were
integrated to prove the modularity and extensibility of
the detection platform3.
Based on this fact, attempts have been made to detect this
type of bleeding with sensors based on blood elements. The
detector is based on a synthetic promoter that is regulated
using the heme-sensitivity of the transcriptional repressor.
ChuA is the transporter that moves the heme from the
extracellular medium to the cytoplasm. The transporter
allows it to pass through the cell membrane, creating
the bioluminescence used to collect information. This
­detector was initially characterised by using a plate reader,
an optical reader, and the emission was in a wavelength
range of 490 nm (blue light). Thus, the amount of light
produced by this bacterial sensor is quantified. If bleeding
occurs, bioluminescence increases 100 fold. This occurs
with an induction time of 60 minutes. No continuous
measurements are needed during that hour, but periodic
sampling can be done, allowing low-energy-consuming
devices to be designed.
Another aspect to highlight is the sensitivity needed for this
bacterial biodetector. To do this, absolute quantifications

PROPOSED SYSTEM

Sensor pill

Target biomarker

Bacterial biosensors Semi-permeable

membrane
Electronic readout
circuits

FIGURE 1
Ingestible capsule operation process: when a target biomarker is detected by modified bacterial cells, other optical detectors process the
light information that is caused by the activation of bacterial cells; this information is stored and transmitted outside the body, to our mobile
phone, for processing and visualisation. The device has a semipermeable membrane, which allows the passage of the target biomarkers,
but not the output of the bacterial biosensors (which are still confined inside the capsule).
Adapted from: Nadeau PM. Ultra-low energy electronics for synthetic biological sensors. Thesis: Ph. D., Massachusetts Institute of Technology (MIT), Department of
Electrical Engineering and Computer Science, 20162.

75
 BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine
of the luminescence that came from bacterial cells were
performed, using an avalanche-based photon counting
detector. Thus, it was shown that photonic radiance is
comparable to that in the sky at night, so luminescence
is low.
This is a difficult thing to detect if you want to do it with
­little energy. Therefore, an attempt is being made to develop
a diagnostic system that uses biological bioluminescence
with a capsule as small as possible.
Large equipment (such as plate reader) is currently used
to perform very sensitive luminescence measurements,
but they work on a very large scale and require connection
to the electric current. However, the luminescence level of
­luxCDABE-expressing cells is high enough to be found by
detectors of much lower cost and power.
A next-generation biosensor
Gaining greater power and self-feeding is essential to
have small sensors that can be sent to certain parts of the
body and perform biodetection. The aim is to achieve a
small capsule that does not pose a problem for ingesting
it (millimetres), that is self-sustainable (microwatt or even
nanowatts in the future) and self-powered via energy
harvested in the gastrointestinal tract environment. This
way, it would not need a battery and its survival in the
human body would be indefinite2.
Today's challenges include detecting cell
signalling in a very sensitive way, which is a
very low level of light, doing this with a very
tight budget for electronics, which aspires
to reach the nanowatt level. We need to
improve the transmission of this information
from the stomach to other external devices
(such as the mobile phone).
To try to achieve these objectives, progress is being made
on a basic electronic system, which would detect the signal,
the data would be partially processed then transmitted
to the outside. It is composed of two parts, one of them is
energy harvesting, which will detect the amount of energy
76
available in the intestinal tract, while the second part will
be responsible for detecting bioluminescence with the
­lowest possible energy consumption2.
We are developing an innovative microbioelectronic
system, consisting of four bacterial sensors, optical
detectors and circuits (Figure 2)3.
Regarding the transmission of information to the outside
of the human body – the electronic part of this capsule –
one of the most outstanding aspects is the inclusion of
a microchip (Readout Test Chip) with technology and
miniature size to make it more useful in the clinic setting.
With all these improvements, the first prototype of
ingestible capsule was designed a couple of years ago,
although the original version was still too large, making
its ingestion difficult. Work is currently under way to
reach the millimetre scale. But the microelectronics could
already be seen where the cells are, as well as all the optical
detectors, and a small battery. Fully charged, it could run
for a month and a half, and ­resist in the intestine for more
than a month. It has a half-life of about 9 months, during
which numerous measurements can be made3.
Some published findings, such as those of Mimee et al.3,
showed that this first capsule prototype could detect
blood signals. But other biomarkers, such as disulphide
(inflammation biomarker for colitis) or AHL (gram-
negative bacterial molecules indicating whether there is
an infectious agent in the gut microbiota), which were
effectively detected by this first prototype, were also
analysed. This has opened up the possibility of incorporating
new biosensors to detect many more biomarkers.
As for how information is transmitted wirelessly from the
intestine to devices outside the body, initial studies in a pig
model to detect gastric bleeding have been positive3.
The ingestible microelectronic device was administered
to animals, and the capsule lodged in the gastric ­cavity.
Measurements were collected after about 2 hours. ­After
15 minutes, blood was detected, and at 120 minutes a 5-fold
increase of the normal capacity to detect the presence of
blood was documented. It was also seen that detection
improves over time: after 1 hour, the presence of blood can be
detected with 80% specificity and sensitivity, and at 2 hours
100% sensitivity can be reached. To make this resource even
more practical, a mobile app has been created.
 Ingestible microbioelectronic sensors for disease monitoring and diagnosis | Dra. Rabia Tugce Yazicigil

MICROBIOELECTRONIC SYSTEM

Metal
Cells Light Detectors
ions

Wake-up
Time-based
ADC

Bits
SPI

(1) Bacterial sensors (2) Detection (3) Circuits

FIGURE 2
System consisting of:
(1) Four bacterial sensors, one is used as the reference sensor in which no light is detected. (2) Optical detectors. (3) Circuits.
Metal ions (zinc and cadmium) and bacteria are included in this system. The reference sensor captures environmental variations; the other
three sensors can detect different types of biosensing or all can be configured to respond to the same stimulus, resulting in more accurate
results. There are also wake-up circuits (the device is occasionally activated for timely information collection, but it is sleeping most of the
time); and other circuits that detect information, which would be what is transmitted off-chip (ACD time-based circuits).
Adapted from: Mimee M, Nadeau P, Hayward A, et al. An ingestible bacterial-electronic system to monitor gastrointestinal health. Science. 2018;360(6391):915-83 .

» Great benefits are obtained with this bacterial sensor, which is environmentally resistant/resilient, which
provides natural advances for the detection of blood residues in the gastrointestinal tract and possesses
high sensitivity and specificity.
CONCLUSIONS

» Microelectronics are used to optimise complex data processing and wireless transmission, so the need for
power is extremely low.
» With the new version of the ingestible microbioelectronic device we will be able to offer minimally invasive,
fast and cost-effective biomarker detection in the gastrointestinal tract.
» Our biosensor is the result of a perfect combination of biology and electronics to transform diagnosis and
an important advance for disease control.

References:
1. Inda ME, Mimee M, Lu TK. Cell-based biosensors for immunology, inflammation, and allergy. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(3):645-7.
2. Nadeau PM. Ultra-low energy electronics for synthetic biological sensors. Thesis: Ph. D., Massachusetts Institute of Technology, Department of Electrical
Engineering and Computer Science, 2016. Disponible en: https://dspace.mit.edu/handle/1721.1/107288
3. Mimee M, Nadeau P, Hayward A, et al. An ingestible bacterial-electronic system to monitor gastrointestinal health. Science. 2018;360(6391):915-8.

77
debate
Moderaderator:
Erika Pastrana

Round table:
Prof. George Malliaras
Ana Maiques
Dr. Marc Güell Cargol
Dr. Rabia Tugce Yazicigil

Biomimetic sensors. Their use and potential in medicine

79

Debate
The climax of this day was a lively
question time, preceded by a brief
summary made by our moderator,
Erika Pastrana.
The Editorial Director of Nature
Journals, Applied and Chemistry
Nature Research recalled that “Prof.
George Malliaras has highlighted the
features and benefits offered by flexible
microelectrodes placed on the surface
of the brain to detect signals directly,
with sufficient resolution to detect the
activities of individual neurons. In
addition, he has set out the progress of
his team on trying to transform these
sensors into resources that can also
administer drug treatments”.
On her part, as Erika Pastrana
continued summarizing, “Ana
Maiques has highlighted her bold
experience of developing a cap
prototype that can monitor brain
electrical signals, which allows
perceiving signals that are indicators
of neural activity; a technology also
capable of transmitting electrical
signals back to the brain, which opens
up many possibilities to treat diseases
such as epilepsy”.
As for the lecture given by Dr. Marc
Güell, Erika stressed that “it has
allowed us to know a little about the
bacterial revolution that comes, with
significant progress in the knowledge
of the human microbiome and the
bioengineering of bacteria, showing
preliminary results with the genetic
manipulation of bacteria key to skin
health, which can be implanted and
remain on the skin”.
Finally, Erika Pastrana, highlighted
from the lecture given by Dr. Rabia
Tugce Yazicigil that “the revealing
research being performed on the pills
of the future that will be placed in our
body and they will be able to not only
monitor our body continuously and
non-invasively but also react when
there are important organic changes
and act upon them. This is a revolution
that is to come and that, among other
things, could allow the administration
of timely treatments without having to
go promptly to the doctor”.
Question: Prof. George Malliaras,
do you think your electrocortical
devices will replace stereotaxis, a
sophisticated neurosurgical technique
that enables access to deep areas of
the brain through a biopsy needle?
George Malliaras: It will depend on
how we are going to locate epileptogenic
foci. The reverse problem needs to be
solved, because there are limitations
to this; whenever we know the precise
anatomy of the brain, it may be possible.
Debate
Question: When you talk about
placing these implants at the brain
level to administer the drugs, how are
biocompatibility issues going to be
addressed?
George Malliaras: Biocompatibility
is a very complex issue. If we are able
to balance the mechanical properties
of the brain with the device, if the
surgical trauma that occurs during
the placement of the device is
minimised, and if we reduce the
effect of irritation that occurs when
the device is inserted into the skull as
much as possible, we will be on the
right track and we will have a good
chance of minimising the problems
associated with the incorporation
of a foreign body in the brain. We're
working to achieve it.
Question: Ana, could you further
explain the nature of the electricity
applied, especially regarding the
voltage used in your device, whether it
is alternating or continuous current, if
it is applied with a biphasic wave, etc.?
Ana Maiques: The maximum current
we apply in our system does not
exceed 2 milliamps. On the other
hand, we can decide whether it is
direct or alternating current via
software; so, for epilepsy, we use
direct current to inhibit the affected
81
 BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine
area. In contrast, we usually use
alternating current in Alzheimer's
cognitive studies. And we can also
make ­random noise, which is another
kind of current, or even other forms.
These technologies allow many types
of electrical stimulation, which will
depend to a large extent on what the
biology thesis is, what you really want
to change, in order to choose between
one type of electrical stimulation or
another. The random noise is less
explored at the moment, but this type
of current is evolving for its use to
deal with different pathologies as we
find out more about the biology of
each disease.
Question: Although you are proud
to say that the technology your
company is developing is “made
in Spain”, I have  the feeling that it
is more attractive to Google and
Facebook than to the Centre for  the
Development of Industrial Technology
or the Euro­pean Commission…
Ana Maiques: That is a good point.
Five years ago, I moved to the United
States, to Boston, and I have the
opportunity of having the company
in Europe and America. We also
sell a lot in Asia. I am very proud
of the team of engineers and the
talent we have in Europe; I've said it
repeatedly, I think what we lack in
Europe is perhaps ambition, vision
and the ability to scale and grow.
The USA takes on all these almost
naturally.
I find myself with the responsibility of
giving Europe all the help it has given
us; we would not have developed
these technologies without Spanish
and European aid. But the question
we must ask ourselves is: if we are
82
good at generating knowledge,
why are we not better at generating
money from that knowledge, creating
companies that succeed, taking it to
patients and moving it to practical
application? There, we have a
problem. There is not much capital
and there is a lack of resources to
help us scale companies; but I also
believe that, to some extent, there
is a cultural problem. We must try
to make the academic and business
worlds more united, and the USA
has this more internalised, which
allows an easier and faster transition
from science to the market.
George Malliaras: I totally agree with
what you have just said. In the USA
entrepreneurship is more present in
many academics and researchers.
Ana Maiques: I don't think they're
better at what they do in the USA;
in fact, there are examples that
good science is done here and Erika
must see it every day: there are
good publications and articles from
European groups, but the subsequent
problem is who capitalizes on all that
knowledge.
Question: How do you get a pill that
is ingested to stay inside the body
for a long period of time? Because I
imagine it will be expelled in some
way and at some point...
Rabia Tugce: Indeed, it is expelled.
But we are studying with both
doctors and medical engineers the
possibility that these pills will remain
in the body for a long period of time.
By means of a special hydrogel this
pill adheres to the gastrointestinal
tract, where it could remain longer;
but we're still at an overly early stage.
Question: What is the etiology of
epilepsy of children treated so far?
Do you think the results obtained
have depended on the different causes
of epilepsy, whether they have been
neonatal ischemic encephalopathies
or genetic syndromes?
Ana Maiques: As a non-invasive
stimulation, we are treating the
symptoms of epilepsy; that is,
the  seizures generated by this
epilepsy. We need to model and
direct the currents, we need to know
where the focus is; therefore, patients
in our clinical study have to have
refractory focal epilepsy that is also
manifested in cortical areas, because
with our device we cannot reach the
deep surfaces of the brain.
The patients included in our study
had to develop focal epilepsy, as we
must have a very well-identified
focus. In fact, one of our patients did
not respond to therapy and we saw
him convulse. He was convulsing
with both arms, which is a clear sign
that he had two foci, one in each
hemisphere, and we couldn't stop
those crises. That's why right now the
study patients using our device must
have focal, refractory and neocortical
epilepsy. Right now we don't know
how to help in widespread epilepsy,
in which the focus origin is unknown.
Question: Marc Güell has spoken of
phenylketonuria. I would like you
to further explain how you act in
these cases; I guess you introduce the
gene that encodes the phenylalanine
hydroxylase enzyme by genetic
engineering, but I don't know if these
bacteria will secrete the enzyme or
where these bacteria are implanted.
Could you clarify this?

Marc Güell: This is being run by a
company called Synlogic, located in
Boston, and what they do is basically
use a bacterium sold on Amazon as
a probiotic and insert a circuit to
increase phenylalanine absorption,
then process it and finally excrete
it. Somehow they manage to do the
function that cannot be performed
due to the genetic defect these patients
have. This deficit is supplemented by
this extra circuit that the bacteria has.
Therefore, two genetic changes occur:
a transporter is generated so that it
enters deeper into the bacteria and,
on the other hand, an enzyme that
breaks phenylalanine is added.
Question: I would like to question
Ana Maiques if they have experience
with transcranial stimulation in
patients with depression.
Ana Maiques: Since this technology
is so affordable, the truth is that there
are many articles and publications on
the use of these resources in multiple
pathologies.
In particular, we have not entered
into depression studies, but there are
research groups in the world that
are working on depression. In my
view,  the  problem with depression
is that the so-called endpoints, as it
happens with pain, are very difficult to
quantify in these cases. I think that the
groups involved in this type of study do,
above all, stimulation of the prefrontal
dorsolateral cortex, and in this sense,
there are very interesting studies.
Transcranial magnetic stimulation
(TMS) is an approved technology
for clinical use in patients with
depression, and we work with many
TMS companies. In my opinion, trans­
cranial electrical neuromodulation
and stimulation with direct current
(TDC) could become the home-
administered TMS. But there's still not
enough evidence on depression.
Question: I would like to show Marc
our great interest in the progress in
phenylketonuria he has talked about,
so we invite him to establish contact
with the Centre for the Detection of
Molecular Diseases, both to deepen
the possibilities that can be opened
in the microbiological approach of
this disease and in other metabolic
pathologies.
Erika Pastrana: Taking into account
the present and future contributions
of these new biomimetic technologies,
a challenge that we will be forced to
overcome will be the management of
data privacy from thousands of people
(patients or not) who can carry these
devices. How will these data, which
are especially intimate, be protected
so that they are not in the public
domain and they are owned solely by
those patients or healthy people?
Ana Maiques: This is an aspect that
we are very concerned about, and at
Neuroelectrics ® we are very attentive
to it. I am relatively concerned about
data management, because there is a
lot of regulation when you belong to
a rigorous medical system. However,
other aspects do cause me greater
concern, such as the impact that
brain stimulation can have. We have
professors at Harvard who showed
how the decision-making process
of criminal brains is changed by
electrical stimulation; that is, it can
somehow interfere with the springs
that make a person be able to make
a bad decision and commit a crime at
any given time.
Debate
In our experience we have come across
many examples of people who have
implanted electrical stimulators to deal
with diseases like Parkinson's or other
pathologies and confess that some
family members tell them to “turn off
the machine” when they are in a bad
mood. So, some important identity
problems are created: are you the one
in a bad mood or is it the machine that
may be inducing you to that state?
Other issues are also raised. Therefore,
for example, if an electroencepha­lo­
gram study is performed to a person
who has any of Parkinson's disease
symptoms and it suggests that the
subject will develop this disease
within about 8 years... how should this
information be managed? Should we
tell this person? Regardless of what
is decided on this, the important
thing is that the person who has
implemented   his study already
has  that valuable information.
While it is too early to address all
these issues, the truth is that in the
USA, they have been addressed for
decades and interesting discussions
have taken place on this topic. What
will happen to these technologies in
30 years? Will they be regulated, will
they be for all citizens or enjoyed only
by the richest, etc.?
Rabia Tugce: As for the privacy of
data provided by these wirelessly
connected devices, it has been shown
that we can have pacemakers and
insulin pumps safely. But the truth
is that these new wireless devices
offer the possibility of, for example,
changing the mechanism and dosage
of a prescribed drug with the phone,
and you can even physically harm a
person by wirelessly sending a single
signal. That's why it's important to
83
 BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine
consider how we're going to provide
the necessary physical safety to
users of this technology so that
there is no way to interact with their
connectivity.
Question: I have no doubt that
these sensors will correct certain
physiological defects, certain diseases,
but what will be the side effects that can
occur in the body with the introduction
of all these biosensors? For example,
in the case of skin microbiome, which
plays an essential function, even if it
is only to keep pathogens away, I have
a doubt: if we alter this microbiome
with the introduction of a modified
bacterium, won’t we end up causing
unwanted effects?
Marc Güell: This is an important
question. It is true that they are very
complex systems and therefore,
disturbing the microbiome will not
always produce predictable effects.
Thus, all these potential effects must be
anticipated and assessed in advance,
and measured appropriately. Our
philosophy with the skin microbiome
is that we use a bacterium that is
already in the body; essentially, we
put the same bacteria that already
exist on  the skin, but with a sensor
circuit or a therapeutic one.
In any case, it is clear that we must
take several measures to avoid
unexpected side effects: first, we must
conduct trials that confirm that this
type of approach does not cause any
kind of inflammation or any other
consequence. Second, we also need to
ensure that what we are introducing
84
is biocontained, as we do not want
the modified bacteria to go into the
environment.
Without doubt, this is a very important
problem and it is a major challenge
that must be overcome in order to
obtain the approval of any regulatory
agency. We must clearly and
rigorously show that our intervention
does no harm and that the implanted
bacteria are biocontained, that it does
not go to a place other than the one
intended and, if this happens, it must
be programmed to die.
Question: There are diseases, such
as type 1 diabetes, where insulin is
needed on a real-time basis. What
can the technologies you have shown
in this conference contribute in these
cases?
Marc Güell: This is one of our
dreams. We have two programmes:
one where we add circuits to the
bacteria to “listen” and, in parallel, we
have another programme in which
we are testing the effect of adding
elements to the bacteria suitable for
treatment, incorporating factors such
as immunomodulators. The dream
is that, in the future, we can do these
two tasks interdependently; that is,
that the activation of an exaggerated
inflammation will be able to trigger
the therapeutic system modified by us.
Question: In truth, what versatility is
there today to create these biosensors?
Can they be easily developed or
should we mimic what is already in
nature?
Marc Güell: For now, we are
fundamentally imitating biology. We
are certainly quite limited to what we
have in biology, but luckily it is an
extremely rich system; for example,
bacteria have cytokine sensors,
hormone sensors, and sensors to warn
about the presence of environmental
hazards; we have a wide collection
of natural biosensors that are very
sensitive and very specific, and we
can make an optimal reconnection
to use them from a bioengineering
viewpoint.
George Malliaras: In any case,
technologies and devices capable
of doing extraordinary things, such
as activating themselves to revive a
heart when it has stopped or acting
preventively in seizures, are already
available.
Question: Since this is an invasive
procedure, is there a dilemma or
ethical problem to have control
patients in a study when these
bioelectrodes are implanted?
George Malliaras: In the context of
a clinical trial it is always necessary
to have a control group. However,
from the ethical viewpoint, this may
raise controversies, since it must
be established whether it is ethically
acceptable to have a control group
when testing technologies that require
some kind of invasive intervention.
SENSORES BIOMIMÉTICOS
Su uso y potencial en Medicina
Las interfaces biomiméticas, como los sensores cutáneos o los que se pueden ingerir,
han revolucionado nuestra capacidad para monitorizar tejidos humanos de forma míni­
mamente invasiva y continua, y ofrecen grandes oportunidades para avanzar en el
conocimiento y tratamiento de muchas enfermedades. Hasta ahora, la Medicina occi­
dental se ha basado principalmente en estudios de la población enferma (pacientes)
monitorizados en un ambiente hospitalario. Con el advenimiento de dispositivos elec­
trónicos y materiales capaces de medir parámetros fisiológicos de forma continuada
y poco invasiva, se abren nuevas oportunidades para entender la salud, además de
la enfermedad, y para estudiar grupos más amplios y representativos de la población
global. Estas herramientas están inspiradas en el funcionamiento de los sistemas bio­
lógicos, ya que son capaces de monitorizar los patrones fisiológicos y responder de
forma precisa a estímulos biofísicos. Estos dispositivos ofrecen esperanza para muchos
pacientes, como aquellos que sufren diabetes o enfermedades neurológicas, y repre­
sentan una ventana para el avance en el conocimiento del cuerpo y la mente humanos.
En esta 12.ª conferencia hemos reunido a expertos en ingeniería, biomedicina y bioéti­
ca para discutir las novedades en el desarrollo de dispositivos biomiméticos avanzados,
incluyendo dispositivos capaces de monitorizar fluidos humanos a través de la piel
(sudor, saliva o lágrimas) o de ser ingeridos, y su aplicación para monitorizar y tratar
enfermedades como la diabetes.

BIOMIMETIC SENSORS
Their use and potential in Medicine
Biomimetic interfaces, such as skin or ingestible sensors have revolutionized our ability
to perform minimally invasive and continuous monitoring of human tissues, offering great
opportunities for improving the knowledge and treatment of diseases. Until now, Western
Medicine has been mainly based on studies on sick population (patients) m ­ onitored
in a hospital setting. With the arrival of electronic devices and materials capable of
continuously and non-invasively measure physiological parameters, new opportunities
to understand health in addition to disease have arisen as well as the possibility to
study broader population groups representative of the global population. These tools are
inspired by the way biological systems work, since they are able to monitor physiological
patterns and respond accurately to biophysical stimuli. These devices offer hope to
many  patients, such as those suffering from diabetes or neurological diseases, and
represent a window into improving the knowledge of human body and mind.
In this 12th conference, experts in engineering, biomedicine and bioethics gathered
to discuss the progress in the development of advanced biomimetic devices, including
devices capable of monitoring human fluids through the skin (sweat, saliva or tears)
or be ingested as well as their application in monitoring and treating diseases such
as diabetes.