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Nanotecnologa en Medicina

Informe de sntesis de tecnologa emergente Nanotechnology in Medicine. Executive summary


Informes de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias AETSA 2007/02-2

INFORMES, ESTUDIOs E INVESTIGACIN

Cuadros Celorrio, Marta Nanotecnologa en Medicina. Informe de sntesis de tecnologa emergente. Marta Cuadros Celorrio, Aurora Llanos Mndez, Romn Villegas Portero. Sevilla: Agencia de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias de Andaluca, 2009. 48 p; 24 cm. (Coleccin: Informes, estudios e investigacin. Ministerio de Sanidad y Poltica Social. Serie: Informes de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias) 1. Nanotecnologa 2. Nanoestructuras I. Llanos Mndez, Aurora. II. Villegas Portero, Romn III. Andaluca. Agencia de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias IV. Espaa. Ministerio de Sanidad y Poltica Social V. Espaa. Ministerio de Ciencia e Innovacin.

Autores: Marta Cuadros Celorrio, Aurora Llanos Mndez, Romn Villegas Portero. Edita: Agencia de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias de Andaluca Avda. de la Innovacin s/n. Edificio RENTA SEVILLA, 2 planta. 41020 Sevilla Espaa Spain

Este documento se ha realizado en el marco de colaboracin previsto en el Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud elaborado por el Ministerio de Sanidad y Poltica Social, al amparo del convenio de colaboracin suscrito por el Instituto de Salud Carlos III, organismo autnomo del Ministerio de Ciencia e Innovacin y la Fundacin Progreso y Salud de Andaluca

ISBN: 978-84-96990-49-4 NIPO: 477-10-020-1 Depsito Legal: SE-6516-2010 Imprime: Egea Impresores, Sevilla.

Este documento puede ser reproducido en todo o en parte, por cualquier medio, siempre que se cite explcitamente su procedencia.

Nanotecnologa en Medicina
Informe de sntesis de tecnologa emergente Nanotechnology in Medicine. Executive summary

Conflicto de Inters
Los autores declaran que no tienen intereses que puedan competir con el inters primario y los objetivos de este informe e influir en su juicio profesional al respecto.

NANOTECNOLOGA EN MEDICINA

ndice
ndice de Tablas y Figuras Resumen ejecutivo Executive abstract Introduccin Definicin Nanomedicina Nanomateriales Aplicaciones de la nanotecnologa Situacin actual Material y Mtodos Consultados a expertos Estudio bibliomtrico Resultados  Consultados a expertos Estudio bibliomtrico Discusin  Referencias  Anexo  Cuestionario remitido a los especialistas 11 15 17 19 19 20 21 24 25 29 29 30 31 31 34 37 39 41 43

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ndice de Tablas y Figuras


Tabla 1. Algoritmo de la nanomedicina de Wolbring..............................................21 Tabla 2. Ejemplos de nanotecnologas y su aplicacin en cncer...........................27 Tabla 3. Aplicaciones de la nanomedicina en el manejo asistencial de alguna enfermedad...................................................................................................................31 Tabla 4. Aplicaciones de la nanomedicina en el manejo asistencial de alguna enfermedad a corto-medio plazo..................................................................................33 Figura 1. Anlisis de los resultados obtenidos en MEDLINE, artculos segn el volumen y ao de publicacin.......................................................................................34 Figura 2. Resultados del estudio bibliomtrico segn el volumen y aplicacin.........35

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Glosario
ADN. Abreviatura del cido desoxirribonucleico (en ingls, DNA. Deoxyribonucleic Acid). Dendrmeros. Son estructuras tridimensionales ramificadas que pueden disearse a escala nanomtrica con extraordinaria precisin. Los dendrmeros cuentan con varios extremos libres, en los que se pueden acoplar y ser transportadas molculas de distinta naturaleza, desde agentes teraputicos hasta molculas fluorescentes. Ferrofluido. Lquido que se polariza en presencia de un campo magntico. Los ferrofluidos se componen de partculas ferromagnticas suspendidas en un fluido portador, que comnmente es un solvente orgnico o agua. Se han realizado experimentos donde se inyecta al paciente un ferrofluido de nanoparticulas magnticas que llevan incorporada la medicacin. Estas nanopartculas viajan a la zona afectada guiados por un campo magntico, reduciendo el efecto nocivo sobre las zonas sanas y mejorando la eficacia del tratamiento sobre la zona localizada. Fulerenos o fullerenos. Son macromolculas de carbono individuales, con estructuras cerradas formadas por varias decenas de tomos de carbono nicamente. Son la tercera forma ms estable del carbono, tras el diamante y el grafito. Microarrays, micromatrices, arrays, biochip, chip. Es una superficie slida a la cual se unen una serie de fragmentos de ADN, ARN o tejido en funcin de lo que se vaya a estudiar. En cada cristal o portaobjetos se pueden imprimir, en miles de spots o puntos, diferentes insertos de clones o pequeos fragmentos de ADN u oligonucletidos (ADN sintetizados qumicamente), o bien secciones mnimas de tejido representativas. Cada uno de los puntos va a servir para determinar en qu medida se est ganando o expresando el gen/protena al que representa. Micrn. Una milsima de una milsima parte de un metro, es decir una millonsima parte de un metro. Monmero (del griego mono, uno y meros, parte). Es una molcula de pequea masa molecular que unida a otros monmeros, a veces cientos o miles, por medio de enlaces qumicos, generalmente covalentes, forman macromolculas llamadas polmeros. Nano. Prefijo griego que indica una medida, no un objeto. Nanomaterial. Es todo aquel material en las cuales alguna de sus dimensiones espaciales tiene tamao nanomtrico.

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Nanomedicina. Rama de la nanotecnologa que est produciendo avances en el diagnstico, prevencin y tratamiento de las enfermedades a nivel celular o molecular. Nanometro (nm). Unidad de longitud que equivale a una milmillonsima parte de un metro (10-9m). Nanopartcula. Partcula que tiene como dimetro entre 1 y 100 nm. Nanotecnologa. Se caracteriza por ser un campo esencialmente multidisciplinar y cohesionado exclusivamente por la escala de la materia con la que trabaja. Principio activo. Es el responsable del efecto farmacolgico del medicamento. Por ejemplo, el principio activo de la Aspirina es el cido acetilsaliclico. SNPs. Polimorfismos de cambios en un nucletido (en ingls, Single Nucleotide Polymorphism). Los mltiples alelos de un gen entre una poblacin, normalmente expresados como diferentes fenotipos. Los seres humanos compartimos el 99,9% de los genes secuenciados, mientras que el 0,1% restante es diferente en cada individuo. Estas variaciones se encuentran a lo largo de toda la cadena, en promedio de una cada 800 nucletidos y, hasta el momento, se han identificado cerca de 3,2 millones. El gran nmero de posibles combinaciones de SNPs ha dado lugar a la individualidad genmica que confiere susceptibilidad o resistencia a enfermedades, as como variabilidad en la respuesta a medicamentos. XYOTAX (Zi-o-taks). Agente quimioterapetico que une el paclitaxel a un polmero biodegradable. XYOTAX mejora el sistema de liberacin del paclitaxel en el tejido tumoral, protegiendo el tejido normal de los efectos txicos.

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INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIN

Resumen ejecutivo
Ttulo: Nanotecnologa en Medicina. Autores: Marta Cuadros Celorrio, Aurora Llanos Mndez, Romn Villegas Portero. La palabra nanotecnologa es usada extensivamente para definir a aquellas ciencias y tcnicas dedicadas al estudio, diseo, creacin, sntesis, control, manipulacin y aplicacin de materiales, aparatos y sistemas funcionales a una nano escala, es decir a una millonsima parte de un milmetro (109 metros) y por tanto permiten trabajar y manipular de forma individual tomos y molculas. La nanotecnologa abarca cinco reas fundamentalmente: minerales y agroindustria, dispositivos mdicos y salud, energa y medioambiente, materiales y fabricacin, y electrnica, informacin y comunicaciones. Entre las principales ciencias de aplicacin destacan la informtica, la medicina, la biologa y la construccin. Por tanto, la nanomedicina es una rama de la nanotecnologa con aplicaciones directas en medicina, que podra permitir el abordaje de las enfermedades (diagnstico, prevencin y tratamiento) desde el interior del organismo. Adems, esta capacidad mejorara el conocimiento de las vas de regulacin y sealizacin que dirigen el comportamiento de las clulas normales y transformadas. Nuestro principal objetivo fue identificar nanodispositivos en uso en el mbito de la medicina asistencial, as como su posible utilizacin a cortomedio plazo, enunciando el tipo de tcnicas y la utilidad clnica de las mismas. Para ello, utilizamos dos tipos de mtodos: una encuesta a profesionales expertos en el mbito de la nanomedicina y un estudio bibliomtrico sobre investigacin aplicada en nanomedicina, utilizando estrategias de bsqueda en las bases de datos referenciales MedLine, Current Contents y Embase. Los expertos se identificaron a partir de la Plataforma Espaola de Nanomedicina y a travs de una estrategia en bola de nieve, preguntando a los propios expertos. La encuesta se realiz mediante un cuestionario con preguntas abiertas y cerradas, gestionada por www.surveymonkey.com. El cuestionario preguntaba por el uso actual y futuro de la nanomedicina, adems de dejar un espacio abierto para expresar opiniones sobre cualquier tema considerado de inters. Se enviaron 58 cuestionarios y se recibi respuesta de 10 expertos (tasa de respuesta: 17%). La mayora de ellos (60%) conoca aplicaciones actuales de la nanomedicina en la prctica clnica, denotando homogeneidad de respuesta sobre esta cuestin. Asimismo, las opi-

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niones fueron parecidas sobre el uso a corto-medio plazo: el 80% conocan algn nanodispositivo cuyo uso en la asistencia fuera previsible en un marco temporal de 5 aos y siete expertos apuntaron algunos sistemas, concretando el tipo de uso y la entidad nosolgica donde se podra utilizar. El estudio bibliomtrico constat un crecimiento exponencial de artculos sobre nanomedicina en humanos aunque la gran mayora fueron artculos de revisin. Se observ concordancia entre las respuestas emitidas por los expertos consultados y el estudio bibliomtrico, especialmente en cuanto a posibles tcnicas de uso a medio plazo. Entre ellas, destac los sistemas liberadores de frmacos, y ms concretamente los usados en tratamientos oncolgicos y los biosensores como herramientas diagnsticas.

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Executive abstract
Title: Nanotechnology in medicine. Authors: Marta Cuadros Celorrio, Aurora Llanos Mndez, Romn Villegas Portero. The word nanotechnology is widely used to define the science and technology dedicated to studying, designing, creating, synthesizing, controlling, handling and using materials, devices and functional systems at nanoscale. That is to say a millionth of a millimetre (10-9 m) and so we are able to work with and handle atoms and molecules. The field of nanotechnology covers five main areas: Minerals and agroindustry, medical devices and health, energy and environment, materials and manufactures, and electronics, information and communication. Computers, Medicine, Biology and building are among main applications of nanotechnology. Therefore, nanomedicine is a branch of nanotechnology with direct applications in Medicine which could make possible a management of diseases (diagnostic, preventive or therapeutic) from inside the organism. This ability would improve the knowledge of regulatory and signalling paths directing normal and modified cells behaviour. Our main objective was to identify nanodevices currently used in healthcare and its possible uses at a short term or a medium term, classifying technologies types and clinical uses. We have used two methods: a survey to professionals who are experts in the nanomedicine field and, in the other hand, a bibliometric study on applied research of nanomedicine using strategies for retrieving literature from the biomedical reference databases Medline, Embase and Current Contents. Experts were identified from the Plataforma Espaola de Nanomedicina (Spanish Platform for Nanomedicine) and asking to them for other experts, through a snowball strategy. The survey was performed through a questionnaire containing both open and closed questions, and managed by www.surveymonkey.com. We asked for current use and future applications of nanomedicine and there was blank space in order to freely express opinions or to propose issues considered of interest by experts. 58 questionnaires were sent and 10 responses were obtained (17%). Most of experts (60%) knew applications currently used in clinical practice which shows a homogeneity on this question. Likewise, we obtained very similar responses about short-term uses: 80% knew nanodevices to be used in a 5 years horizon, and 7 experts pointed at specific systems and at diseases it will be used on.

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The bibliometric study stated an exponential grow in the number of papers on nanomedicine in humans, although most of them were review articles. We appreciated concordance between experts answers and bibliometric study for technologies to be used in a medium term. Among them, drug releasing systems were emphasized and especially those used for cancer therapy and biosensors as diagnostic tools.

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Introduccin
Definicin
El fsico y ganador del Premio Nobel Richard Feynman predijo en 1959 las oportunidades que presentaba la manipulacin de la materia a una escala atmica y molecular. No obstante, el trmino nanotecnologa no fue usado hasta 1974 por el ingeniero, y tambin ganador del Nobel, Norio Taniguchi. La palabra nanotecnologa es usada extensivamente para definir a aquellas ciencias y tcnicas dedicadas al estudio, diseo, creacin, sntesis, control, manipulacin y aplicacin de materiales, aparatos y sistemas funcionales a una nano escala, es decir a una millonsima parte de un milmetro (10-9 metros) y por tanto permiten trabajar y manipular de forma individual tomos y molculas (1). Al manipular la materia, en un rango entre uno y cien nanmetros, esta presenta fenmenos y propiedades totalmente nuevas. Por tanto, los cientficos utilizan la nanotecnologa para crear materiales, aparatos y sistemas novedosos y poco costosos y con propiedades nicas. Para hacernos una idea de lo que representa trabajar a una nanoescala citaremos varios ejemplos. Tomemos una milsima parte de un milmetro y obtendremos un micrn, que es la escala para construir computadoras, memorias y dispositivos lgicos. El nanmetro que es una milsima del micrn y una milsima de una millonsima de metro (una milmillonsima de metro). Otra forma de visualizar un nanmetro: Un tomo de hidrgeno tiene 1 nm. El dimetro de la hemoglobina es de 5 nm aproximadamente. Un glbulo rojo tiene alrededor de 7000 nm de dimetro y 2000 nm de alto. Un cabello humano tiene aproximadamente un ancho promedio de 40.000 nm. Segn el estudio publicado por la Centre for Technology Assessment at the Swiss Science and Technology Council SSTC (TA-SWISS), la nanotecnologa puede aplicarse de cinco formas distintas (2): Partculas con estructura simple. Sistemas combinados de partculas (estructuras). Estructuras con dos dimensiones (superficies). Estructuras sumamente complejas equipadas con unidades mecnicas, qumicas y elctricas (nanodispositivos). Procedimientos y mtodos.

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La nanotecnologa abarca cinco reas fundamentalmente (3) 1. Minerales y agroindustria. 2. Dispositivos mdicos y salud. 3. Energa y medioambiente. 4. Materiales y fabricacin. 5. Electrnica, informacin y comunicaciones. Entre las principales ciencias de aplicacin destacan la informtica, la medicina, la biologa y la construccin. Actualmente, existen cerca de tres mil productos generados con nanotecnologa, la mayora para usos industriales, aunque las investigaciones ms avanzadas se registran en el campo de la medicina y la biologa. Desde el punto de vista sanitario, las investigaciones se centran en cmo aplicar la nanotecnologa a la medicina para mejorar la capacidad de prevenir, diagnosticar, comprender y tratar las enfermedades.

Nanomedicina
La nanomedicina es una rama de la nanotecnologa con aplicaciones directas en medicina, que est permitiendo el abordaje de las enfermedades desde el interior del organismo, a un nivel celular o molecular. De este modo, los dispositivos con un tamao menor de 50 nm pueden entrar fcilmente en la mayora de las clulas mientras que, los menores de 20 nm pueden transitar por el torrente circulatorio (4). La nanomedicina es ya una realidad que est produciendo avances en el diagnstico, prevencin y tratamiento de las enfermedades porque, entre otras razones, permite interactuar con las biomolculas (protenas y cidos nucleicos). Adems, esta capacidad posibilitar un conocimiento mejor de las complejas vas de regulacin y sealizacin que dirigen el comportamiento de las clulas normales y transformadas. Se considera que determinados campos pueden ser objeto de un inters especial, especialmente: monitorizacin (imgenes), reparacin de tejidos, control de la evolucin de las enfermedades, defensa y mejora de los sistemas biolgicos humanos, diagnstico, tratamiento y prevencin, administracin de medicamentos directamente a las clulas, etc. Todos ellos constituiran nuevos avances tecnolgicos en la medicina. Existen varias clasificaciones que han intentado agrupar los avances de la de la nanomedicina, las ms conocidas y aceptadas son la de Wolbring (5) y Freitas R (6). Muchos de estos productos se pueden encontrar exclusivamente en el mbito de la investigacin mientras que otros ya estn en el mercado.

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Tabla 1. Algoritmo de la nanomedicina de Wolbring (5) 1er nivel 2er nivel


Liberacin de principios activos Biofarmacia Terapia gnica* Descubrimiento de nuevos frmacos Implantes de recubrimiento Regeneracin tisular Reparacin sea Materiales de implante estructurales Materiales bioresorbable Materiales inteligentes Dispositivos de evaluacin y tratamiento Dispositivos implantables Sensores implantables y otros sistemas Implantes de retina Implantes cocleares Instrumentos inteligentes Robots quirrgicos Tecnologas de deteccin y marcaje ultrasensibles Sondas nanopartculas Sistemas de imagen

3er nivel
Sistemas de encapsulacin Transportadores funcionales

Reparacin tisular y reemplazo Materiales implantables

Dispositivos sensoriales

Herramientas de quirfano

Pruebas genticas Diagnstico Imagen * Terapia gnica fue aadida a esta clasificacin

Nanomateriales
Los nanomateriales son muy diversos en su naturaleza fsica, qumica y biolgica. Tienen propiedades muy distintas a las de sus homlogos a gran escala debidas a su elevado cociente rea/superficie y fuerza/peso, y a la aparicin de efectos cunticos. Los nanomateriales pueden ser clasificados de acuerdo a: 1. Nmero de dimensiones y tamao menor de 100 nm (7) 1.1. Una dimensin. Como ejemplos citaremos: pelculas (films), capas (layers) y baos de superficie (surface coatings) compuestos por pocos tomos y molculas. 1.2. Dos dimensiones 1.2.1. Nanotubos de carbono. Son una forma elemental de carbono, como el diamante, el grafito o los fulerenos que fueron

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descubiertos por Iijima en 1991 (8). Estn constituidos por redes hexagonales de carbono curvadas y cerradas, formando tubos de carbono nanomtricos con una serie de propiedades fascinantes que fundamentan el inters que han despertado en numerosas aplicaciones tecnolgicas. Son sistemas ligeros, huecos y porosos que tienen alta resistencia mecnica, y por tanto, interesantes para el reforzamiento estructural de materiales y formacin de composites de bajo peso, alta resistencia a la traccin y enorme elasticidad. Algunos nanotubos estn cerrados por media esfera de fulereno y otros no. Asimismo, existen nanotubos monocapa constituidos por un slo tubo (single wall nanotubes SWNTS-), y multicapa formados por varios tubos metidos uno dentro de otro (multiple wall nanotubes -MWNT-). 1.2.2. Nanotubos inorgnicos. Son molculas cilndricas compuestas a menudo por xidos metlicos y similares morfolgicamente a los nanotubos de carbono. No obstante, son ms pesados que los nanotubos de carbono y no tan fuertes bajo estrs de tensin pero son particularmente fuertes bajo compresin, conduciendo a potenciales aplicaciones en resistencia de impacto. 1.2.3. Nanocables (nanowires). Estn constituidos por nanopartculas de materiales inorgnicos, tales como silicio, nitrito de galio y fosfato de indio, que se ensamblan a modo de rejilla. Gracias a sus propiedades pticas, magnticas y elctricas constituyen la base de los circuitos lgicos a escala nanomtrica. 1.2.4. Nanofibras. Fibras con un grosor de decenas de cientos de nanomtros que pueden fabricarse a partir de polmeros sintticos (ej. cido polilctico, poliuretano) u orgnicos (ej. colgeno) (9). 1.2.5. Biopolmeros. Compuestos macromoleculares con clara incidencia en la biologa de los seres vivos (especialmente entre los mamferos humanos) y que estn dando paso a una serie de aplicaciones mdicas, clnicas y farmacuticas en aumento. 1.2.6. Nanoporos. Incluyen poros de materiales slidos (10;11) y poros formados por protenas o nanotubos localizados en membranas, por ejemplo, lipdicas (12). Su tamao, forma y uniformidad pueden controlarse. 1.3. Tres dimensiones. 1.3.1. Nanopartculas de masa qumica (bulk chemicals). Son partculas con un dimetro inferior de 100 nm. En comparacin con las partculas del mismo material pero de un tamao mayor, tienen nuevas o propiedades ms fuertes relacionadas con el

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tamao. Se sitan a corto plazo como una de las aplicaciones ms inmediatas de la nanotecnologa, como es el caso de los biosensores, las nanopartculas con base hierro contra tejidos cancerosos, etc. 1.3.2. Fulerenos, fullerenos o fullerense. La molcula de fullereno, nueva forma alotrpica del carbono, est constituida por 60 tomos de carbono, todos ellos equivalentes, indistinguibles y cada uno enlazado a otros tres carbonos, formando parte de dos hexgonos y un pentgono que da lugar a una estructura cerrada. Esta familia de molculas posee unas propiedades excepcionales. Particularmente destaca la geometra tridimensional altamente simtrica de estas molculas. En concreto, la ms pequea y representativa de ellas, el fullereno C60, posee una geometra idntica a la de un baln de ftbol. 1.3.3. Dendrmeros, polmeros dendrticos. Molculas sintticas polimricas tridimensionales formadas a partir de un proceso de fabricacin a nanoescala. Un dendrmero es construido a partir de un monmero con nuevas ramas aadidas paso a paso hasta que la estructura de rbol esta creada. 1.3.4. Puntos cunticos. Son cristales nanomtricos de materiales semiconductores (13), como el cadmio y el selenio, que al ser estimulados emiten luz fluorescente. La longitud de onda y el color emitido depende del tamao del cristal. 2. Nmero de dimensiones y tamao (3) 2.1. Superficies nanotexturizadas. Tienen una nica dimensin y el grosor de su superficie est entre 0,1 y 100 nm. 2.2. Nanotubos. Son dimensionales, con un dimetro entre 0,1 y 100 nm. Estn compuestos de carbono, son regulares y simtricos. 2.3. Nanopartculas. Son esfricas y por eso tienen tres dimensiones. Tienen un tamao de partcula entre 0,1 y 100 nm en cada espacio dimensional. 3. Momento en el que surgieron: 3.1. Primera generacin. Esta aplicacin temprana permiti el desarrollo de sistemas involucrados en la formulacin de medicamentos que liberan el principio activo de manera ms segura y efectiva. Ejemplos de esta primera generacin de nanodispositivos son los liposomas, nanopartculas unidas a la albmina, quelatos de gadolinio y partculas de xido de hierro para resonancia magntica nuclear, nanopartculas de plata y nanopartculas dentales restaurativas. 3.2. Segunda generacin. Surgen gracias a los grandes avances en la ingeniera molecular que permiten disear, liberar, visualizar el principio activo y monitorizar la eficacia teraputica a tiempo real. Encontramos en esta generacin nanosensores, voladizo (cantilevers), nanotubos, nanoporos, nanocristales o puntos

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cunticos, nanoesferas, nanocpsulas, nanopartculas, dendrmeros y nanovainas (nanoshells).

Aplicaciones de la nanotecnologa en medicina


Las reas principales donde la nanotecnologa puede tener mayor impacto son: 1. Prevencin: dispositivos que pueden identificar marcadores relacionados con la enfermedad y liberar en ese momento agentes capaces de revertir los cambios premalignos producidos en las clulas o eliminar las clulas con potencial maligno. 2. Diagnstico: a. Nanocables. Se usan como sensores capaces de reconocer firmas genticas de diferentes partculas y transmitir la informacin. b. Nanocantilevers. Son barras flexibles ancladas a una final, asemejndose a una fila de trampolines. Se disean para unirse especficamente a distintas molculas, como anticuerpos, capaces de detectar virus, bacterias, etc. c. Nanotubos. Son capaces de detectar la presencia de genes alterados (ej. mutaciones, SNPs). d. Nanoporos. Gracias al agujero que tienen permiten que el paso de una cadena del ADN y registran la forma y propiedades elctricas de cada una de ellas. De este modo, el nanoporo puede leer la secuencia del ADN e identificar cambios genticos. e. Nanocristales y puntos cunticos. Se pueden unir a un anticuerpo o a otra molcula capaz de unirse a su vez a una sustancia de inters, lo que los hace muy interesantes como marcadores en diagnstico molecular, citometra de flujo y microscopa de fluorescencia. f. CombidexTM (ferumoxtran-10). Es un agente molecular funcional de imagen que consiste en nanopartculas xido del hierro. Se utiliza conjuntamente con resonancia magntica para ayudar en la diferenciacin de ndulos tumorales versus normales. 3. Terapia: sistemas liberadores de frmacos que permitan mejorar la formulacin de principios activos con problemas para acceder al lugar de accin, nanopartculas como principios activos, implantes activos, pasivos e ingeniera tisular. a. Nanoesferas, nanocpsulas y nanopartculas. Dependiendo del mtodo de preparacin pueden presentar diferentes propiedades y mtodos de liberacin.

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b. Nanopartculas inorgnicas, como la albmina, la silicona, titania, pueden unirse a principios activos protegindolos de la desnaturalizacin inducida por el pH estomacal y la temperatura. 4. Diagnstico/Terapia: a. Dendrmeros. Son capaces de encapsular agentes teraputicos en sus cavidades internas, as como en los grupos externos que poseen. Existen dendrmeros multifuncionales que detectan clulas especficas y liberan el frmaco en ese momento. b. Nanovainas (nanoshells). Consisten en un ncleo de slice rodeado de capas de un conductor metlico, como el oro. Segn el tamao y la composicin de cada una de las capas, las partculas pueden ser diseadas para absorber o dispersar la luz en gran parte de las regiones visible e infrarroja del espectro electromagntico. Estas partculas son fcilmente conjugadas con anticuerpos y otras biomolculas. Varias son las posibles aplicaciones biomdicas de las nanoshells, incluidas la deteccin de inmunoglobulina en sangre y la terapia trmica para eliminar clulas tumorales in vitro e in vivo (14).

Implicaciones sociales y morales


Como ciencia emergente, no se sabe todava mucho acerca de la toxicidad, complicaciones o reacciones adversas de los nanomateriales. Dada la limitada informacin existente acerca de los riesgos para la salud asociados con la exposicin a estas nanopartculas, las prcticas de trabajo (las primeras exposiciones a estos materiales es probable que se produzcan en entornos de investigacin y trabajo) y los controles de ingeniera debern estar adaptados a los procesos y labores asociados con las nanopartculas.

Situacin actual
Espaa
La Plataforma Espaola de Nanomedicina (http://www.nanomedspain. net/) es una iniciativa que pretende aglutinar a los principales sectores de la investigacin, la industria y la administracin, con el fin de impulsar una estrategia comn en un campo tan multidisciplinar como es la nanomedicina. En esta plataforma,la industria espaola del sector biomdico y biotecnolgico juega un papel fundamental, apoyada de manera muy activa por numerosos

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centros tecnolgicos, organismos de investigacin, universidades, hospitales, as como por la administracin pblica.

Europa
La Comisin Europea adopt un plan de actuacin en junio de 2005, con vigencia hasta 2009, que pretendi definir las acciones de implementacin inmediata fruto de una estrategia responsable, integrada y segura de las nanociencias y las nanotecnologas. Los principales puntos a tratar fueron (15): Cmo y qu debera y qu no ser patentable. Regulacin a nanoescalas, similar a la existente para los parmetros a macroescala (ej: exposicin ocupacional a nanopartculas, cuantos, etc).

Estados Unidos de Amrica


En octubre de 2005, la National Science Foundation anunci una serie de medidas para unificar esfuerzos a la hora de informar a la poblacin sobre la nanotecnologa e identificar las implicaciones que conlleva para la sociedad (16). Posteriormente se cre la FDA Nanotechnology Task Force (agosto de 2006) que se encarga de determinar los accesos que fomentan el desarrollo de productos innovadores, seguros y efectivos regulados por la FDA que emplean nanomateriales, as como identificar y recomendar las vas de conocimiento y vacos polticos (3). Adems, el Instituto Nacional del Cncer de Estados Unidos (NCI) ha puesto en marcha Alliance for Nanotechnology in Cancer. Esta iniciativa pblica y privada ha sido desarrollada para acelerar la aplicacin de los nuevos descubrimientos nanotecnolgicos en cncer y as cambiar el modo de diagnosticar, tratar y prevenir el cncer (http://nano.cancer.gov/about_ alliance/mission.asp) (Tabla 2).

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Tabla 2. Ejemplos de nanotecnologas y su aplicacin en cncer (17) Tipos


Voladizos

Posibles aplicaciones
Cribado a gran escala Deteccin de biomarcadores Deteccin de mutaciones, SNPs Perfiles de expresin Deteccin de mutaciones, SNPs Deteccin de biomarcadores Secuestro especfico Sistemas de liberacin controlados Agentes de contraste (imagen) Mejora de la formulacin para principios activos poco solubles Teraputica multifuncional Sistemas de liberacin dirigidos Resonancia magntica (MRI) y ultrasonidos Informadores de la apoptosis, angiognesis, etc Extirpacin trmica de tejidos tumorales profundos Imagen tumor especfica Cribado a gran escala Deteccin de biomarcadores Deteccin de mutaciones, SNPs Perfiles de expresin Deteccin ptica de genes y protenas en modelos animales y ensayos celulares Visualizacin de los ganglios linfticos y tumorales

Nanotubos de carbono

Dendrmeros Nanocristales

Nanopartculas

Nanocscaras

Nanocables

Puntos cunticos

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Material y Mtodos
La metodologa de este informe se basa en: Consulta a expertos hispanohablantes del mbito de la nanomedicina para identificar usos actuales y futuros de la nanotecnologa en el campo de la medicina. Estudio bibliomtrico basado en una bsqueda no sistemtica de la literatura en bases prefijadas.

Consulta a expertos
Con objeto de identificar las aplicaciones actuales y a corto-medio plazo (1-5 aos) de la nanomedicina, se pas una encuesta a expertos en el tema. Para identificar a aquellas personas expertas en el tema se realiz: En un primer lugar, se llev a cabo una bsqueda en MEDLINE para localizar a expertos nacionales en nanomedicina. Para ello, se us la estrategia de bsqueda: (nanomedicine or nanotechnology) and Spain in AD, no obtenindose ningn documento. No obstante, gracias a una bsqueda en Internet localizamos la Plataforma Espaola de Nanomedicina (http://www.nanomedspain. net/). Dentro de esta iniciativa encontramos distintos participantes: empresas, centros de investigacin, centros tecnolgicos, hospitales y observadores. Sus direcciones de correo electrnico se localizaron gracias a una bsqueda en Internet. A cada experto se le envi un correo electrnico con un enlace a la aplicacin basada en Web para encuestas en-lnea SurveyMonkey (http://www.surveymonkey. com) donde se encontraba un cuestionario estndar con preguntas cerradas y abiertas, adems de dejar un espacio abierto para expresar opiniones sobre cualquier tema considerado de inters. Se consider nula la respuesta cuando tras tres correos no contestaban el cuestionario. En ningn caso, se supo la identidad del encuestado. El cuestionario constaba de seis apartados (ver Anexo 1). Los dos primeros hacan referencia al uso actual de la nanomedicina en mbitos sanitarios asistenciales (excluida la investigacin). El tercero y cuarto hacan alusin a las aplicaciones potenciales de la nanomedicina en dichos mbitos (introduccin a corto-medio plazo). El quinto apartado era opcional y en l se preguntaba si se conoca a alguna persona relevante en base a su trayectoria y dedicacin profesional en el campo de la nanomedicina en el mbito

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nacional. Con esta estrategia en bola de nieve, se pretendi maximizar la probabilidad de localizar a los profesionales ms destacados en el mbito de la nanomedicina en Espaa. El sexto y ltimo apartado era igualmente opcional y en l se poda expresar, en texto libre, algn aspecto o informacin adicional si as se estimaba oportuno. Las respuestas obtenidas fueron analizadas automticamente por la aplicacin SurveyMonkey.

Estudio bibliomtrico
La bsqueda se centr en localizar informes de evaluacin, revisiones sistemticas, ensayos clnicos aleatorizados, estudios de cohortes, series de casos y estudios de pruebas diagnsticas que describan los resultados del sistema (nanomedicina) ya implantados. Su objetivo era identificar las aplicaciones de los diferentes dispositivos nanotecnolgicos en el diagnstico, tratamiento, prevencin y conocimiento de las enfermedades. Se disearon estrategias de bsquedas para las siguientes bases referenciales, que fueron consultadas sin lmite de fecha hasta febrero de 2008: MedLine (PubMed), Embase, Current and Contents y el ndice Mdico Espaol (IME) completada con Dialnet.

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INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIN

Resultados
Consulta a expertos
Se enviaron 46 correos electrnicos con nuestro formulario a representantes de instituciones o empresas que participan en la Plataforma Espaola de Nanomedicina. A travs de ellos, surgieron 14 especialistas ms, pero en dos casos no pudo localizarse su direccin de contacto o correo electrnico. Del grupo final de 58, respondieron 10 (17%). El 60% de las personas que contestaron la encuesta afirmaron conocer alguna aplicacin de la nanomedicina en el manejo asistencial de alguna enfermedad. El 100% de ellos dijeron conocer algn tipo de nanodispositivo involucrado en el manejo asistencial del cncer o la diabetes, siendo los usos principales el tratamiento y diagnstico. Slo un 50% y un 33,3% de los expertos consultados dijeron conocer hospitales espaoles y extranjeros, respectivamente, que usaran nanotecnologa. (Tabla 3).
Tabla 3. Aplicaciones de la nanomedicina en el manejo asistencial de alguna enfermedad Nanodispositivos (100%)
Nanopartculas de oro Liposomas que contienen antitumorales Doxil, Dauxome, Todas las proteinas Peyladas, Abraxane Ferrofluido

Prueba o enfermedades relacionadas (83,3%)


Test de embarazo

Tipo de uso (100%)


Diagnstico

Centros espaoles (50%)


Farmacias

Centros extranjeros (33,3%)


Farmacias

Cncer

Terapia

Hospitales

Hospitales

Cncer

Terapia

Autoanlisis por los pacientes

Resonancia magntica (MRI) Diabetes

Diagnstico (agente de contraste) Monitorizacin Biosensores para inmunodeteccin

Biosensores Albmina para diagnstico in vivo

El tanto por ciento de los encuestados que rellenaron ese apartado aparece entre parntesis

NANOTECNOLOGA EN MEDICINA

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Con respecto a las aplicaciones potenciales de prxima introduccin, en un corto-medio plazo (1-5 aos), en mbitos clnicos asistenciales, el 80% de los encuestados dijeron conocerlas, especificando (Tabla 4) Los dendrmeros, sistemas liberadores de frmacos, biosensores, Xyotax, ferrofluidos, chips son algunos de los nanodispositivos de implantacin a corto-medio plazo que identificaron los expertos consultados. En cuanto a las enfermedades en las que se aplicaran estas tecnologas, las respuestas citaban nuevamente entidades concretas, como cncer y diabetes, y como usos terapia y diagnstico. Asimismo, un experto identific el uso de los dendrmeros en sndrome de inmunodeficiencia adquirida como parte de pruebas de prevencin. Ms de la mitad de los encuestados identificaron centros espaoles y extranjeros donde se aplicaban estos nanosistemas. En relacin al plazo en el que opinaban que podran introducirse en medios clnicos asistenciales dichas tcnicas, todos los expertos que respondieron estuvieron de acuerdo en que la aplicabilidad de la tcnica no estara disponible en un periodo de tiempo inferior a un ao. Los plazos sugeridos en las respuestas estuvieron entre 1 y 5 aos.

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INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIN

Tabla 4. Aplicaciones de la nanomedicina en el manejo asistencial de alguna enfermedad a corto-medio plazo (1-5 aos) Nanodispositivos (87,5%) Prueba o enfermedades relacionadas (85,7%)
Virus de la inmunodeficiencia humana

Tipo de uso (100%)

Centros espaoles (62,5%)


Hospital General Universitario Gregorio Maran INA, Cellerix, Univ. Santiago, Sensia, CIN2, CNM

Centros extranjeros (62,5%)

Dendrmeros

Prevencin

Starpharma, Australia

Nanoparticulas, sistemas de liberacin de frmacos, frmacos basados en clulas madre, biosensores Sensores para la deteccin de glucosa o patgenos Xyotax

Deteccin de diversos tipos de cncer, enfermedades hurfanas

Diagnstico Terapia

Varios*

Diabetes, enfermedades infecciosas Anticancergeno Hipertermia, algunos tumores

Diagnstico Monitorizacin

Centros de Barcelona y Madrid ATOS Origin Reina Sofa, Crdoba

Varios*

Terapia

Alemania CEA-LETI, Universidad de Munster

Ferrofluido

Terapia

Lab-on-chip

Cncer de pncreas Cncer

Diagnstico (biosensores) Diagnstico Diagnstico Tratamiento

El plazo estimado de implantacin (87,5%) vari entre ms de 5 aos, 5 aos, 3-5 aos, 3 aos y 1 ao El tanto por ciento de los encuestados que rellenaron ese apartado aparece entre parntesis *No se especificaron los nombres de los centros CEA-LETI: electronics and information technology laboratory of the French Atomic Energy Commission CIN2: Centro de Investigacin en nanociencia y nanotecnologa CNM: Centro Nacional de Microelectrnica INA: Instituto de nanociencia de Aragn

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Estudio bibliomtrico
En la base de datos MedLine, Embase, Current and Contents se utilizaron dos estrategias, que posteriormente se combinaron con el operador AND. La primera utiliz el trmino nanomedicine y la segunda HUMANS para limitar los estudios realizados en humanos. De este modo, la estrategia de bsqueda (TG HUMANS) AND (nanomedicine) localiz 229, 375 y 49 registros respectivamente, de los cuales 148 (97 revisiones narrativas), 212 (96 revisiones narrativas) y 23 (5 revisiones narrativas) fueron publicados desde 2007 hasta la fecha (18/02/2008). A partir de los artculos hallados en la bsqueda, se puede observar el inters y desarrollo que est suscitando la nanomedicina en los ltimos aos, aunque proliferan ms el nmero de revisiones que artculos originales. Para la base de datos MedLine (229 registros), se realiz un exhaustivo estudio bibliomtrico (Figura 2). Los 229 registros localizados se distribuan en el tiempo de la forma siguiente: ao 2008: 3 trabajos (0 revisiones), ao 2007: 145 trabajos (97 revisiones), ao 2006: 56 trabajos (27 revisiones), ao 2005: 15 trabajos (9 revisiones), ao 2004: 3 trabajos (2 revisiones), ao 2003: 3 trabajos (1 revisiones), ao 2002: 2 trabajos (0 revisiones), ao 2001: 0 trabajos, ao 2000: 2 trabajos (1 revisin), ao 1999 y 1998: 0 trabajos. Aunque el trmino nanotecnologa se introdujo en 1974, no aparecieron artculos relacionados con la nanomedicina hasta el 2000. No obstante, estudios indexados como ensayos clnicos no se han publicado an.

Figura 1. Anlisis de los resultados obtenidos en MEDLINE, artculos segn el volumen y ao de publicacin.

1998 1999 000 2 2001 2002 003 2

2004 2005 006 2 2007 2008

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Atendiendo a las posibles aplicaciones de la nanomedicina, prevencin, diagnstico y tratamiento, combinamos los trminos de bsqueda (TG HUMANS) AND nanomedicine AND prevention/diagnosis/monitoring / therapy. Se encontraron 10, 80, 9 y 150 publicaciones (7, 50, 7, 101 revisiones narrativas), relacionados con la prevencin, el diagnstico, la monitorizacin y la terapia, respectivamente.
Figura 2. Resultados del estudio bibliomtrico segn el volumen y aplicacin

160 140 120 100 80 60 40 20 0

prev

enci

n diag

nst

ico mon otoriz

acin

terap

ia

Finalmente, tras la lectura de los abstracts, identificamos reas de conocimiento ms concretas y precisas. Para ponerlas de manifiesto realizamos las siguientes bsquedas: (TG HUMANS) AND nanomedicine AND drugs: 89 registros (70 revisiones). (TG HUMANS) AND nanomedicine AND cancer: 68 registros (45 revisiones). (TG HUMANS) AND nanomedicine AND cancer not drugs : 31 registros (17 revisiones). Estos resultados ponen de manifiesto el uso de la nanomedicina en el desarrollo de nuevos frmacos y, ms concretamente, en el desarrollo de frmacos antitumorales.

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Discusin
El desarrollo de la nanomedicina y su aplicacin al diagnstico, tratamiento, prevencin y conocimiento de las enfermedades a nivel molecular ha provocado una autntica revolucin cientfica, aunque sus beneficios no parecen llegar de forma inmediata. Para valorar los usos actuales de la nanomedicina y el impacto de los mismos en el Sistema Sanitario utilizamos una consulta a expertos y un estudio bibliomtrico que no pudieron ser comparados con otros estudios, al no haber encontrado en la literatura ningn trabajo basado en la consulta a expertos sobre los usos actuales y futuros de la nanomedicina. La consulta a expertos podra presentar algunas limitaciones en la identificacin del uso actual de la nanomedicina debido, entre otras razones, al bajo ndice de respuesta. No obstante, teniendo en cuenta que se trata de personas que conocen el tema en profundidad y la homogeneidad de sus respuestas en la pregunta sobre uso actual, que coinciden con los temas de investigacin ms frecuentemente observados en el estudio bibliomtrico, parece claro que, de haber otro tipo de utilizacin en la prctica clnica, sera anecdtico. Este estudio pone de manifiesto, en primer lugar, que actualmente la utilizacin de los nanodispositivos en la prctica clnica se centra en el manejo del cncer y la diabetes. Por otra parte, las opiniones de los expertos en nanomedicina que han sido consultados fueron coincidentes cuando se trataba de la actual y posible aplicacin a corto-medio plazo. Las respuestas de los expertos consultados y los resultados del estudio bibliomtrico hacen suponer que la nanomedicina tiene actualmente su aplicacin principal en el desarrollo de nuevos frmacos, reactivos de imagen y en investigacin. Por otra parte, las opiniones de los expertos en nanomedicina que se han consultado no fueron coincidentes cuando se trataba de la posible aplicacin a corto-medio plazo de esta tecnologa. Slo un 60% dijo conocer alguna aplicacin actual de la nanomedicina en el manejo asistencial de alguna enfermedad. Sin embargo, un 80% saba de la existencia de alguna aplicacin de la nanomedicina que actualmente se utilice en el manejo asistencial pero que est en una fase de investigacin aplicada suficientemente avanzada como para prever que se utilizar en un corto plazo de tiempo (1-5 aos) aunque hubo divisin de opiniones: un 25% opin que se introduciran en un 1 ao, otro 25% en cinco aos y un 12,5% en ms de 5 aos. En cuanto a enfermedades concretas de aplicacin actual y corto-medio plazo, el 57% de los expertos que contestaron este apartado citaron el cncer. Con toda esta informacin, parece evidente que

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existe un consenso entre los expertos consultados acerca de las posibilidades de la nanomedicina en un futuro prximo. Desde hace diez aos, vienen publicndose numerosos artculos que sugieren la introduccin de estas tcnicas, sobre todo, en el diagnstico, tratamiento de ciertas enfermedades, sobre todo las oncolgicas. El estudio bibliomtrico revel un crecimiento exponencial de los artculos, poniendo que podra mantenerse en un futuro. La nanomedicina despierta un gran inters, principalmente en el desarrollo de nuevos frmacos anticancergenos y dispositivos diagnsticos

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INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIN

Referencias
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Anexo: cuestionario remitido a los especialistas


La Agencia de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias de Andaluca agradece de antemano tu colaboracin en este informe. Te presentamos el siguiente cuestionario. Consta de seis preguntas (dos opcionales). Las dos primeras hacen alusin al USO ACTUAL de nanotecnologa en mbitos sanitarios asistenciales (nanomedicina) excluida la investigacin. La tercera y cuarta preguntas hacen referencia a la nanomedicina de USO POTENCIAL en dichos mbitos (introduccin a corto-medio plazo).

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