PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA PSICOFARMACOLOGÍA

1. Se cree que los diferentes campos sintomáticos de la esquizofrenia están regulados por regiones cerebrales
únicas:
> Síntomas positivos: circuitos mesolímbicos.
> Síntomas negativos: circuitos mesocorticales, y posiblemente también regiones mesolímbicas, como el
nucleo accumbens (circuito de recompensa y motivación) ^ que podría explicar el mayor uso y abuso de
sustancias observado en pacientes con esquizofrenia.
> Síntomas afectivos: Córtex prefrontal ventromedial (CPFVM)
> Síntomas agresivos: Córtex orbitofrontal y amígdala.
> Síntomas cognitivos: Córtex prefrontal dorsolateral (CPFDL)

2. La hipótesis principal de la esquizofrenia se basa en el neurotransmisor dopamina (DA)

3. La Dopamina se sintetiza a partir del aminoácido tirosina (TYR) ^ La TYR es convertida primero en DOPA
(mediante la enzima tirosina hidroxilasa/TOH que limita el caudal) y la DOPA es convertida en DA (mediante la
enzima DOPA decarboxilasa /DDC). Finalmente la DA es almacenada en las vesículas sinápticas gracias al
transportador vesicular de monoaminas (TVMA2).

4. La acción de la DA puede ser finalizada mediante diversos mecanismos:

■ El transportador presináptico (bomba de recaptación) denominado TDA que devuelve la DA al terminal
nervioso ^ los TDA en el córtex prefrontal son relativamente escasos
■ Dentro de la propia neurona mediante la enzima monoaminoxidasa: MAO A o B.
■ Fuera de la neurona mediante la enzima catecol-O-metiltransferasa: COMT.

5. Existen diversos tipos de receptores de DA que regulan la neurotransmisión dopaminérgica:

■ TDA - A nivel presináptico: responsable de eliminar el exceso de DA
■ TVMA2 - En el interior de la neurona: bombea la DA al interior de las vesículas.
■ Los subtipos 1, 2, 3, 4 y 5 son postsinápticos, a excepción del D2 que también puede ser presináptico.
■ Los receptores D2 presinápticos (autorreceptores) actúan como "porteros" de la DA. La ocupación de estos
receptores proporciona un efecto de retroalimentación negativa:
- En el terminal axónico: cuando la DA se acumula en la sinapsis se une al autorreceptor inhibiendo la
liberación de DA.
- A nivel somatodendrítico: se atenúa el flujo de impulsos en la neurona reduciéndose la liberación de DA.
■ Las funciones de D2 son las más estudiadas, ya que es la principal zona de unión de prácticamente todos los
agentes antipsicóticos y de los agonistas dopaminérgicos usados en el tratamiento del Parkinson.

6. La vía dopaminérgica mesolímbica proyecta desde el área tegmental ventral (ATV) hasta el nucleo accumbens en
el estriado ventral. Esta vía está involucrada en las respuestas emocionales y es la principal vía de regulación de los
síntomas positivos de la psicosis. La hiperactividad en esta vía explicaría la producción de delirios y alucinaciones.

6.a. La vía dopaminérgica mesolímbica, además, se relaciona con el placer, la recompensa y las conductas de
refuerzo por lo que un funcionamiento deficiente provocaría mecanismos de recompensa inadecuados, lo que
explicaría síntomas como la pérdida de interés, anhedonia y dificultad para experimentar placer.

7. La vía dopaminérgica mesocortical proyecta desde el ATV a áreas del córtex prefrontal. La hipoactividad en esta
vía explicaría diversos síntomas de la esquizofrenia:
■ Vía mesocortical al CPFDL: síntomas negativos y cognitivos
■ Vía mesocortical al CPFVM: síntomas negativos y afectivos.

8. La vía dopaminérgica nigroestriada proyecta desde la sustancia negra a los ganglios basales o estriado. Esta vía es
parte del sistema nervioso extrapiramidal e interviene en la regulación de los movimientos. El déficit de DA en esta
vía produce parkinsonismo, temblores, rigidez y aquinesia/bradiquinesia; el exceso de DA produce movimientos
hiperquinésicos, como tics o disquinesias. En la esquizofrenia no tratada la actividad de esta vía es normal.

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8.a. El bloqueo crónico de los receptores D2 en la vía nigroestriada puede provocar un trastorno del movimiento
hiperquinésico conocido como disquinesia tardía inducida por neurolépticos.

9. La vía dopaminérgica tuberoinfundibular se proyecta desde el hipotálamo a la hipófisis anterior y regula la

liberación de prolactina. Normalmente estas neuronas están activas e inhiben la liberación de prolactina. Un déficit
en estas neuronas puede aumentar la liberación de prolactina, ocasionando amenorroa, galactorrea y disfunción
sexual. En la esquizofrenia no tratada la actividad de esta vía es normal.

10. La vía dopaminérgica talámica surge en diversos sititos y proyecta al tálamo. El funcionamiento de esta vía aún
se está investigando pero podría estar relacionado con mecanismos de sueño y vigilia.

11. El glutamato es el neurotransmisor excitador más importante del SNC, considerándose a veces el "interruptor
general" del cerebro. Su principal uso no es el de neurotransmisor, sino el de aminoácido para la biosíntesis de
proteínas.

12. Síntesis del glutamato ^ Reciclado y regenerado

> El glutamato se sintetiza a partir de la glutamina gracias a la enzima glutaminasa y bombeado a las vesículas
mediante el transportador vesicular de glutamato (vGlut)
> Tras su liberación, es bombeado al interior de la célula glial vía TAAE (trasportador de aminoácidos
excitadores).
> Dentro de la glía el glutamato es convertido de nuevo en glutamina mediante la glutamina sintetasa.
> Esta glutamina es liberada por un transportador específico de aminoácidos neutros (TSAN glial) mediante
transporte inverso, y bombeada de nuevo por TSANs a la neurona glutamatérgica.
> El ciclo comienza de nuevo
Glutamina ^ GLUTAMINASA ^ Glutamato
Glutamato ^ GLUTAMINA SINTETASA ^ Glutamina

13. Los receptores del glutamato pueden ser:

■ Metabotrópicos : acoplados a proteína G, pueden ser pre (grupos II y III) y postsinápticos (grupo I). Los
presinápticos funcionan como autorreceptores bloqueando la liberación de glutamato.
■ Ionotrópicos: de canal iónico regulado por ligando, son todos postsinápticos: AMPA, Kainato y NMDA
■ Además se consideran receptores los transportadores de glutamato TAAE y vGlut.

14. Los receptores AMPA y Kainato se encargan de la neurotransmisión excitatoria rápida, ya que permiten la
entrada de Na y la despolarización de la neurona. El receptor NMDA, además, permite el paso de calcio, dando lugar
a las acciones postsinápticas de la neurotransmisión glutamatérgica (potenciación a largo plazo).

15. El receptor NMDA, para funcionar, requiere de la presencia de un co-transmisor: glicina o D-serina.

16. Los receptores NMDA en estado de reposo se encuentran bloqueados por magnesio (el magnesio en los
receptores NMDA es un modulador alostérico negativo), lo que obtura el canal de calcio. Para que este canal se abra
y tenga lugar la neurotransmisión glutamatérgica es necesario que:
1. El glutamato ocupe sus lugares de unión en el receptor NMDA.
2. La glicina o D-Serina ocupen también su lugar en el receptor NMDA.
3. Que tenga lugar una despolarización para que se retire el tapón de magnesio.

17. La glicina puede ser producida tanto en las neuronas como en las células gliales. Puede proceder del espacio
extracelular, del torrente sanguíneo, o sintetizarse a partir de la L-serina gracias a la enzima glial serin hidroximetil
transferasa (SHMT). La SHMT trabaja en las dos direcciones: convirtiendo la L-serina en glicina, o la glicina en L-
serina. L-serina
| | SHMT
Glicina

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18. La enzima serina racemasa puede transformar la L-serina en D- serina y viceversa, la D-serina en L-serina. La D-
serina, por tanto, puede proceder de la L-serina o de la glicina. El exceso de D-serina en el interior de la célula glial
puede ser destruido por la enzima D-aminoácido oxidasa (DAO) que la convierte en hidroxipiruvato (OH-piruvato).

L-serina Glicina
| SHMT
RACEMASA L-serina
| RACEMASA
D-serina D-serina

19. La vía glutamatérgica córtico-troncoencefálica es una vía descendente clave en la regulación de la liberación de
neurotransmisores: desde las neuronas córtico piramidales a centros del troncoencéfalo incluyendo los núcleos del
rafe (serotonina) el ATV y la sustancia negra (dopamina) y el locuscoeruleus (noradrenalina).
■ La inervación de las neuronas monoaminérgicas del tallo por estas neuronas glutamatérgicas estimula la
liberación del neurotransmisor.
■ Cuando en esta inervación intervienen neuronas gabaérgicas se bloquea la liberación del neurotransmisor.

20. Las vías glutamatérgicas corticoestriadas (también descendente) proyectan desde las neuronas piramidales al
estriado. Esta vía es conocida de dos maneras:
■ Glutamatérgica corticoestriada cuando se proyecta al estriado dorsal.
■ Glutamatérgica córtico-accumbens cuando se proyecta al nucleo accumbens.
Ambas vías terminan en neuronas GABA que proyectan a una estación de relé en el globus pallidus.

21. La vía glutamatérgica hipocampal-accumbens también termina en las neuronas GABA que proyectan a la
estación de relé del globus pallidus (existen teorías que relacionan esta vía con la esquizofrenia).

22. La vía glutamatérgica talamo-cortical lleva información de vuelta desde el tálamo hasta el córtex, a menudo
para procesar información sensorial.

23. La vía glutamatérgica córtico-talámica podría orquestar la forma en que las neuronas reaccionan a la
información sensorial.

24. La vía glutamatérgica cortico-cortical directa es un complejo de muchas vías glutamatérgicas en el córtex: las
neuronas piramidales pueden excitarse entre sí.

25. En la vía glutamatérgica cortico-cortical indirecta las neuronas piramidales pueden inhibirse unas a otras por
medio de las interneuronas que liberan GABA.

26. La hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA en esquizofrenia propone que la actividad del glutamato en
NMDA es hipofuncional debido a anomalías en la formación de las sinapsis de NMDA glutamatérgicos durante el
neurodesarrollo. Esta hipótesis surge de las observaciones de que cuando los receptores NMDA resultan
hipofuncionales por la acción del antagonista feniciclidina (PCP) o quetamina se produce un estado psicótico en
individuos normales muy similar a los síntomas de la esquizofrenia:
> La anfetamina, que libera DA, también produce un estado psicótico de delirios y alucinaciones en personas
normales similar a los síntomas positivos de la esquizofrenia.
> La PCP, además, mimetiza los síntomas cognitivos, negativos y afectivos.

27. La esquizofrenia podría estar causada por anomalías del neurodesarrollo en la formación de las sinapsis
glutamatérgicas en ciertas interneuronas GABA que contienen una proteína de unión de calcio denominada
parvalbúmina, que formarían un receptor NMDA defectuoso.

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