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51 Hepatitis Autoinmune PDF
51 Hepatitis Autoinmune PDF
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Sección 6. Hígado
lugar a un proceso progresivo de necroinflamación que conduce finalmente a la HAI no está bien esta-
y fibrosis hepática. No se conocen con exactitud los blecido. Se han propuesto distintas hipótesis para
factores desencadenantes, aunque se han incluido explicar este hecho, siendo la más aceptada la del
agentes infecciosos (virus hepatotropos como el mimetismo antigénico. Según esta teoría, distintos
virus de la hepatitis A, B o C, otros virus como el antígenos externos compartirían secuencias de
virus del sarampión, citomegalovirus, virus de Eps- aminoácidos con antígenos propios, lo que provo-
tein-Barr, etc.), así como tóxicos, ciertos fármacos caría una respuesta inmune errónea. Entre otras
(metildopa, diclofenaco, interferón, atorvastatina, hipótesis que se barajan están la formación de su-
y nitrofurantoínas, entre otros) y productos de her- perantígenos (proteínas producidas por bacterias
boristería. y virus con capacidad de estimular gran número
de células T) y la aparición de neoepítopos (nue-
De forma simple podemos resumir que los antíge-
vos determinantes antigénicos) debido a proteínas
nos (o en este caso autoantígenos) son procesados
que han sido presentadas de manera inadecuada
y presentados por las células presentadoras de an-
en el timo o han sido modificadas por acción de
tígenos (CPA), junto a las moléculas HLA tipo II, al
agentes ambientales.
linfocito T helper CD4. Tras el reconocimiento del
antígeno por medio del receptor correspondiente
(TCR), el linfocito T CD4 se activa y promueve la
Características clínicas
secreción de citocinas mediadoras de la respuesta La presentación clínica de la HAI es heterogénea y
inmune. su curso clínico suele caracterizarse por períodos
fluctuantes de mayor o menor actividad. Las for-
Con el fin de buscar asociaciones entre determi- mas de presentación clínica oscilan desde formas
nados genes y su papel en la regulación de la res- asintomáticas, hasta formas de hepatitis aguda
puesta del sistema inmune, se han estudiado los que en algunos casos pueden abocar a una hepa-
haplotipos HLA, hallándose una mayor prevalencia titis fulminante. En una serie española reciente,
de los alelos HLA de clase II DR3 sobre todo en la un 27% de los casos de HAI debutaron en forma
HAI tipo I4, y fundamentalmente en pacientes de de hepatitis aguda y un 30% como hepatitis cró-
raza blanca. Esta asociación es especialmente fre- nica. El 43% restante, correspondía a pacientes
cuente en las formas más graves, habitualmente asintomáticos que presentaban alteraciones de la
observadas en niñas y mujeres jóvenes. El HLA-DR4 analítica hepática6. En nuestra experiencia, el 40%
es más frecuente en adultos y puede asociarse a de las HAI debutaron en forma de hepatitis cróni-
una mayor incidencia de manifestaciones extrahe- ca y el 29% en forma de hepatitis aguda. En muy
páticas, un curso más leve de la enfermedad y una pocas ocasiones la enfermedad debuta como una
mejor respuesta al tratamiento con corticoides. En hepatitis fulminante7. La mayoría de los pacientes
cuanto a la HAI tipo 2, la asociación acostumbra a presentan síntomas inespecíficos, como astenia,
ser con HLA-DRB1 y HLA-DQB14. Es importante su- debilidad, disminución del rendimiento, artromial-
brayar que la susceptibilidad genética no depende gias, y dolorimiento en hipocondrio derecho. Con
de un único gen, sino que depende de la presencia menor frecuencia, la HAI se detecta por la presen-
de polimorfismos en varios genes, tanto los corres- cia de ictericia. Cuando la enfermedad progresa
pondientes a la región HLA, como otros implicados pueden aparecer síntomas de hipertensión portal,
en la inmunorregulación. como ascitis, varices esofágicas, hiperesplenismo y
Respecto a los autoantígenos responsables del ini- encefalopatía hepática. La exploración física puede
cio de la cascada de acontecimientos en la HAI, el ser normal o mostrar hepatomegalia, esplenome-
principal candidato desde hace años es el receptor galia, ictericia e, incluso, signos de hipertensión
asialoglicoproteína, una proteína de membrana portal cuando la enfermedad está evolucionada.
específica hepática con niveles de expresión ele- Alrededor del 25% de los pacientes pueden pre-
vados en los hepatocitos periportales5. También sentar manifestaciones autoinmunes extrahepáti-
parece estar implicada en la patogenia una dismi- cas. En comparación con la población normal, los
nución de las células T reguladoras. pacientes con HAI presentan un riesgo mayor de
Una vez que el factor desencadenante actúa en desarrollar enfermedades autoinmunes extrahe-
un huésped genéticamente predispuesto, el me- páticas. Las más frecuentes son las tiroiditis auto-
canismo íntimo a través del cual se desencadena inmunes, la diabetes mellitus tipo 1 y el síndrome
un defecto en la regulación del sistema inmune de Sjögren. Con menor frecuencia aparecen vitíli-
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Un aspecto a subrayar es que la mejoría histológica tis periportal, el riesgo de desarrollar una cirrosis
de las lesiones puede ocurrir tarde, ordinariamen- es de aproximadamente un 17% a los 5 años, que
te de 3 a 8 meses después de la mejoría clínica y aumenta hasta el 82% en los pacientes con puentes
bioquímica. Por tanto, la normalización de los pará- de necrosis. La presencia de cirrosis se asocia a una
metros séricos no constituye un marcador fiable de mortalidad del 58% a los 5 años9.
una remisión histológica completa. Como signo de
Las complicaciones de la HAI son las mismas que las
remisión histológica se aplica la ausencia de hepati-
de otras hepatopatías progresivas y una vez esta-
tis de interfase significativa o de hepatitis lobulillar.
blecida la cirrosis pueden aparecer las mismas des-
El tejido hepático puede mostrar una arquitectura
compensaciones. Aunque los pacientes con cirrosis
normal o mostrar ya una fibrosis avanzada o cirro-
sis, parcialmente con nódulos de regeneración. Un Figura 1. “Rosetas” en áreas periportales en un caso típico
efecto adverso del tratamiento es la esteatosis, que de hepatitis autoinmune.
no es infrecuente.
Algunos estudios sugieren que la valoración de la
actividad inflamatoria en las biopsias puede prede- pueden desarrollar un carcinoma hepatocelular, el
cir el riesgo de recidiva. Así, en ausencia de infil- riesgo es más bajo que el observado en las cirrosis
trados inflamatorios sólo se producen un 20% de de etiología viral.
recidivas, mientras que la presencia de infiltrados
portales, comporta un riesgo de recidiva de hasta Diagnóstico
el 50%. Si hay actividad demostrable en la interfase, En presencia de una histología compatible, el
incluso durante el tratamiento, las recidivas se pro- diagnóstico de HAI se fundamenta en la conjun-
ducen casi en un 100% de los casos. Finalmente, si ción de datos bioquímicos y clínicos característi-
durante el tratamiento se observa un progreso en cos, la presencia de autoanticuerpos circulantes
el grado de fibrosis, la recidiva suele ser la norma. y el aumento de las gammaglobulinas. Hay que
En definitiva, la valoración histológica de la remi- tener presente, no obstante, que en un 10% de
sión antes de suspender el tratamiento también los casos no hay autoanticuerpos circulantes. Por
puede ser muy útil para estimar el riesgo de reci- otro lado, los autoanticuerpos detectados no son
diva, de tal manera que la persistencia de inflama- específicos de la enfermedad. Actualmente sólo
ción o la presencia de cirrosis activa en un paciente se consideran específicos de la HAI los anticuer-
asintomático, hace desaconsejable el abandono de pos anti-SLA, identificados en aproximadamente
la inmunosupresión. el 10-30% de los casos. La concentración de los
Por último, en caso de recidiva, tras la interrupción autoanticuerpos varía mucho durante el desarro-
del tratamiento, no suele ser necesaria la realiza- llo de la enfermedad y parece no tener relación
ción de una biopsia hepática dado que en estos ca- con la actividad inflamatoria del hígado. Por tanto,
sos se encuentran los mismos cambios histológicos unos niveles bajos de autoanticuerpos no deben
que los observados en las biopsias previas al tra- excluir el diagnóstico de HAI, de la misma mane-
tamiento con una actividad inflamatoria bastante ra que unos niveles altos de autoanticuerpos, en
intensa. ausencia de otros parámetros, tampoco deben lle-
var a un diagnóstico precipitado de HAI. A diferen-
Historia natural cia de los adultos, los niveles de autoanticuerpos
y la concentración de IgG en niños sí guardan una
La historia natural y el pronóstico de la HAI están cierta relación con la actividad de la enfermedad,
claramente relacionados con el grado de actividad por lo que su determinación puede resultar ade-
inflamatoria presente al inicio de la enfermedad y cuada para monitorizar el tratamiento.
por la presencia o el desarrollo de cirrosis.
El Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune
Si existe un aumento de las transaminasas entre 5 propuso un sistema de puntuación para facilitar el
y 10 veces con respecto al valor normal y un au- diagnóstico10. El sistema de puntuación propuesto
mento de la gamma globulina superior al doble del consta de 13 ítems, es engorroso y poco utilizado
límite superior de la normalidad, la mortalidad a los en la práctica clínica diaria. Por este motivo recien-
10 años es del 90% si no se realiza tratamiento. A temente se ha desarrollado un nuevo sistema de
pesar del tratamiento, en los pacientes con hepati- puntuación más simplificado (tabla 1)11 que, ade-
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LC1+
pANCA+ F-actina+ SLA/LP+ PDH-E2+ negativos
LKM3
Figura 2. Uso de los test serológicos en el diagnóstico de la hepatitis autoinmune (HAI). Colangitis esclerosante primaria (CEP),
Cirrosis biliar primaria (CBP). Adaptada de ref. 1.
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Tipo 1 Tipo 2
se efectúa una colangiografía. Por este motivo se inmunosupresión casi nunca es efectiva, debe con-
considera indicada la realización de una colangio- siderarse la posibilidad de vacunar a estos pacien-
grafía en los pacientes que presentan una HAI y tes antes de iniciar el tratamiento inmunosupresor
una enfermedad inflamatoria intestinal, así como o durante un período sin tratamiento.
en aquellos que no responden al tratamiento con-
vencional con esteroides a los 3 meses. Indicaciones del tratamiento
Tratamiento en pediatría
Las indicaciones del tratamiento en los niños son
Indicaciones de tratamiento similares a las de los adultos (tabla 3). Habitual-
No todos los casos de HAI son tributarios de trata- mente, la enfermedad en los niños acostumbra a
miento. Se considera enfermedad grave con nece- debutar con mayor gravedad, probablemente debi-
sidad de tratamiento inmediato cuando los valores da a un retraso en el diagnóstico o a la existencia de
de AST están diez veces por encima del límite su- otros procesos autoinmunes concomitantes, como
perior de normalidad (LSN) o cuando los valores de la colangitis esclerosante primaria. Más del 50% de
AST están cinco veces por encima del límite y ade- los niños presentan una cirrosis en el momento del
más las gammaglobulinas se encuentran dos veces diagnóstico. Por este motivo, los niños con HAI son
por encima del LSN. Algunos cambios histológicos siempre tributarios de tratamiento, salvo que pre-
como la “necrosis en puentes” o la necrosis de mu- senten una cirrosis sin signos de actividad inflama-
chos acinos también predicen un desarrollo grave toria, en cuyo caso el tratamiento no es efectivo.
de la enfermedad, identificando a un grupo de pa-
cientes que sin tratamiento desarrollarían rápida- Pautas de tratamiento
mente cirrosis o insuficiencia hepática. Por tanto, la El tratamiento estándar para conseguir la remisión
presencia exclusiva de dichos cambios histológicos en la hepatitis autoinmune es la administración de
ya es un argumento suficiente para iniciar el trata- prednisona en monoterapia (dosis iniciales de 50
miento inmunosupresor, aunque los cambios clíni- mg/día) o bien prednisona (dosis iniciales de 30
cos y serológicos sean poco destacables. La tabla 3
mg/día) asociada a azatioprina (50 mg/día), según
muestra las indicaciones absolutas y relativas, así
el esquema terapéutico que se muestra en la tabla
como las no indicaciones de tratamiento según las
414. En Europa, en ocasiones, se utilizan dosis más
Practice Guidelines de la AASLD1.
altas de azatioprina: 1-2 mg/kg de peso. Los dos
Investigaciones recientes han demostrado que los esquemas son igualmente eficaces al conseguir la
pacientes con HAI presentan una mayor susceptibi- inducción de la remisión, a pesar de que se acos-
lidad a padecer infecciones por el VHB y VHA. Debi- tumbra a preferir la terapia combinada porque, en
do a que sólo una pequeña parte de los pacientes general, permite reducir la dosis de prednisona por
con HAI está vacunada, y la vacuna en estado de debajo de 10 mg/día y así reducir los efectos adver-
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Absoluta Relativa No
sos de los esteroides. Por tanto, la terapia combina- Una investigación retrospectiva pudo demostrar
da es el tratamiento preferido en Geriatría, en pa- una asociación frecuente entre la positividad de los
cientes con osteoporosis y también en aquellos con autoanticuerpos SLA y Ro/SSA y una mayor tasa de
síndrome metabólico y labilidad psiquiátrica. En complicaciones durante el embarazo. Por tanto, en
cambio, dado que la azatioprina puede causar leu- las mujeres que deseen tener hijos puede analizar-
copenia y anemia, la monoterapia con esteroides se la presencia de estos anticuerpos y, en caso de
sería de elección en pacientes con alteraciones he- embarazo, llevar a cabo controles muy frecuentes.
matológicas, enfermedades neoplásicas, embara- La azatioprina tiene la categoría D en el embarazo
zo, y en pacientes homocigotos para el déficit de la según la FDA y se ha asociado a malformaciones
tiopurin metiltransferasa (TPMT). La azatioprina en congénitas en animales de experimentación. No
monoterapia es ineficaz en conseguir la remisión. obstante, la teratogenicidad asociada a la azatio-
prina en humanos es una consideración teórica, sin
Efectos adversos del tratamiento que se hayan descrito malformaciones en bebés
La naturaleza y frecuencia de los efectos adversos de madres que recibían este tratamiento. A pesar
asociados al tratamiento se muestran en la tabla 5. de todo, la dosis de azatioprina debe mantenerse lo
más baja posible, ya que los metabolitos activos de
Poblaciones especiales con riesgo la azatioprina pueden atravesar la placenta.
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Semana 1 60 30 50
Semana 2 40 20 50
Semana 3 30 15 50
Semana 4 30 15 50
Hasta remisión 20 10 50
HAI (50-150 mg/día) y a la incapacidad de predecir lógicos e histológicos. No está descrito cuál ha de
el riesgo mediante evaluaciones genotípicas y feno- ser la duración mínima o máxima del tratamiento,
típicas hace que no resulte imprescindible el cribado aunque parece lógico que éste deba mantenerse
rutinario de la actividad TPMT en todos los pacien- hasta conseguir la remisión. El fracaso terapéutico,
tes. Únicamente parece justificada en casos de cito- la respuesta incompleta o la aparición de toxicidad
penia pre-tratamiento, citopenia marcada durante el farmacológica grave también constituyen criterios
tratamiento o ante la necesidad de administrar dosis para la interrupción del tratamiento. La duración
de azatioprina superiores a los 150 mg/día. del mismo varía según la práctica clínica. Algunos
tratan durante un tiempo fijo equivalente al perío-
Objetivos del tratamiento do mínimo habitualmente requerido para obtener
una respuesta completa, en tanto que otros ajustan
El objetivo del tratamiento inmunosupresor es la la duración de la terapia de un modo individualiza-
normalización de los cambios serológicos, inmuno- do en función de la eficacia y tolerancia del aquél.
Cosméticos (leves) faciales, 80% (2 años) Hematológicos (leves) 46% (esp en cirrosis)
obesidad, hirsutismo, alopecia Citopenia
Somáticos (leves) inestabilidad
emocional, intolerancia
a la glucosa, cataratas
Somáticos (graves) osteopenia, 13% Hematológicos (graves) 6%
compresión vertebral, diabetes, (interrumpir el leucopenia, trombocitopenia (interrumpir el
psicosis, HTA lábil tratamiento) tratamiento)
Inflamatorios/neoplásicos Raros Somáticos (leves) náusea, 5%
pancreatitis, infecciones vómitos, rash, fiebre,
oportunistas, neoplasias artralgias
Neoplasia no hepática 3% (>10 años)
Hematológico/intestinal Raros
aplasia de médula ósea, (interrumpir el
atrofia intestinal, malabsorción tratamiento)
Teratogenicidad Rara (teórica)
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