Revista Cubana de Medicina General
Integral
versión impresa ISSN 0864-
2125versión On-line ISSN 1561-3038
Rev Cubana Med Gen
Integr v.14 n.1 Ciudad de La
Habana ene.-feb. 1998
Actualidad
La respuesta inmune antiviral
Rainel Sánchez de la Rosa,1 Ernesto
Sánchez de la Rosa2 y Néstor Rodríguez
Hernández3
1. Especialista en Medicina Interna.
Facultad de Ciencias Médicas
"Julio Trigo". Ciudad de La
Habana.
2. Especialista en Medicina General
Integral. Facultad de Ciencias
Médicas "Julio Trigo". Ciudad de
La Habana.
3. Doctor en Ciencias Médicas.
Especialista en Medicina Interna y
Gerontogeriatría. Facultad de
Ciencias Médicas "Julio Trigo".
Ciudad de La Habana.
Resumen
Se expone que los virus son parásitos
intracelulares obligados, puesto que no
tienen metabolismo propio; esto obliga al
sistema inmune a poner en marcha sus
mecanismos más especializados para
reconocer y eliminar, tanto a los virus
libres, como a las células infectadas. Se
señala que las células presentadoras de
antígenos, los linfocitos B y los T unidos al
complejo mayor de histocompatibilidad,
forman parte de la organización de la
respuesta inmune antiviral; la inducción
de esta respuesta con proteínas, péptidos
y ADN desnudo, son alternativas actuales
tanto en la prevención como en el
tratamiento de las infecciones virales.
Descriptores DeCS: LINFOCITOS
T/inmunología; PRESENTACION DE
ANTIGENO/inmunología; LINFOCITOS
B/inmunología; COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDAD/inmunología;
SISTEMA INMUNE; VIRUS/inmunología.
El término inmunidad deriva del
latin immunita, que denominaba una
característica particular de los senadores
romanos por la que estaban exentos de
realizar ciertos deberes cívicos, así como
de la persecución legal, mientras
desempeñaban su cargo. Este concepto
de salvaguarda que poseían aquellos
tribunos, se aplicó posteriormente en la
ciencia para expresar la protección
desarrollada por los organismos vivos
contra las enfermedades infecciosas. En
la actualidad, el concepto de inmunidad
es mucho más amplio y se refiere a la
reacción orgánica contra múltiples
sustancias y macromoléculas
(fundamentalmente proteínas y
polisacáridos) presentes, por supuesto,
en los microorganismos causantes de
enfermedades infecciosas, como virus,
bacterias, protozoos, parásitos
pluricelulares, etc., pero no únicamente
en ellos. Así, la inmunidad desempeña
también una función fundamental en otros
muchos fenómenos, como el rechazo de
transplantes, la autoinmunidad, las
alergias y la respuesta antitumoral, entre
otros.
Las células y móleculas responsables de
la inmunidad constituyen el sistema
inmune y su respuesta colectiva y
coordinada se denomina respuesta
inmune.
CÉLULAS QUE FORMAN PARTE DE LA
RESPUESTA INMUNE ANTIVIRAL
En los organismos superiores existen
diversos mecanismos de lucha contra las
infecciones virales. El sistema inmuune
cuenta con 3 poblaciones celulares
especializadas directamente en la lucha
contra la infección viral: las células
presentadoras de antígeno, los linfocitos
B y los linfocitos T.
Células Presentadoras de Antígenos
(CPA):
Son las encargadas de capturar los
antígenos circulantes del medio,
internalizarlos, procesarlos y presentarlos
de forma adecuada (unidos al complejo
mayor de histocompatibilidad de clase II)
para que sean reconocidos por los
linfocitos T "helper" (LTh). Entre ellas
están los monocitos circulantes y los
macrófagos, las cálulas dendríticas,
células de Langerhans, células de Kupfer,
etc. En un sentido más amplio, el término
CPA también engloba al resto de las
células nucleadas del organismo, puesto
que todas ellas son capaces de expresar
moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad de clase I y, en caso
de ser infectadas por un virus, son
capaces de incorporar a ellas péptidos
derivados de sus proteínas, para
presentar el conjunto al sistema inmune y
que éste determine si estas células deben
o no ser eliminadas.1
LINFOCITOS B
Son un tipo particular de linfocitos que
también actúa como CPA para los LTh.
Poseen en su superficie receptores muy
específicos para el tipo de antígeno que
han de reconocer los anticuerpos de
superficie. Este tipo de receptor hace que
la actuación de los linfocitos B sea mucho
más eficiente y específica que el resto de
las CPA y su respuesta se considera por
ello monoclonal. Los linfocitos B, según su
estado de activación, se pueden clasificar
en 2 tipos: los linfocitos B de memoria que
mantienen su especificidad, si bien no
están activados y las células plasmáticas,
que son los linfocitos B que, una vez
reconocido de forma específica un
antígeno, se han diferenciado, y son
capaces de producir anticuerpos de su
misma especificidad en altas cantidades.
Linfocitos T
Células que durante su maduración tímica
se les induce la expresión en superficie de
su receptor característico (el receptor
células T o RCT), que forma un complejo
con la molécula CD3, además de
moléculas accesorias que tendrán una
función fundamental en los procesos de
reconocimiento antigénico y activación del
linfocito T. Una vez maduras, las células T
funcionales migran a la sangre y a los
órganos linfoides periféricos. Hay 3
subpoblaciones principales de linfocitos T:
los linfocitos T "helper" (LTh) o
cooperadores, directores de la respuesta
inmuune mediante la producción de
citoquinas, los linfocitors T "citotóxicos"
(LTc), que actúan como un potente brazo
efector del sistema inmune al eliminar
células potencialmente patógenas
(tumorales, infectadas por virus, bacterias
o protozoos) y los linfocitos T "supresores"
(LTs) con actividades reguladoras de la
respuesta inmune.
Atendiendo a la expresión en superficie
de las móleculas CD4/CD8,
tradicionalmente se han clasificado los
LTh como CD4 y los LTc y LTs como CD8.
Se ha observado, sin embargo, que la
distinción entre expresión en superficie de
estas moléculas y las propiedades helper,
citotóxicas o supresoras de los
correspondientes linfocitos no es siempre
tan clara como se pensaba, y así, se han
descrito linfocitos CD4, con actividad
citotóxica y supresora y linfocitos CD8,
capaces de producir interleuquinas que
intervienen en la maduración de la
actividad citotóxica.2
Organización de la respuesta Inmune
Antiviral
Los virus son parásitos intracelulares
obligados, puesto que no tienen
metabolismo propio. Esta característica
obliga al sistema inmune a poner en
marcha sus mecanismos más
especializados para reconocer y eliminar,
tanto a los virus libres, como a las células
infectadas.
Una vez que el organismo es infectado
por un virus, el comienzo de una
respuesta inmune antiviral es orquestado
por los LTh. Depende de la vía de entrada
del agente patógeno en el organismo, la
concentración que los antígenos
derivados de este alcancen y,
principalmente, la afinidad de los péptidos
derivados de estos antígenos por el CMH
y el RCT. Se han descrito 2 perfiles de
respuesta helper, tanto en ratones, como
en humanos: la respuesta Thl y la
respuesta Th2. Tras haber reconocido el
péptido viral como extraño, el linfocito T
helper específico se diferenciará hacia un
perfil de respuesta Th1, para producir el
interferón gamma (IFN- ), factor de
necrosis hística beta (TNF- ) e
interleuquina 2(IL-2); o hacia un perfil Th2,
que produce interleuquinas 4-5-6-9-10.
En el caso de las respuestas Th1, se
estimulará la diferenciación de los
precursores de los linfocitos T citotóxicos
(Pre-LTc) a LTc maduros y parcialmente
también la respuesta humoral. Si la
respuesta es Th2, se estimulará mas
específicamente la diferenciación de los
linfocitos B a células plasmáticas y la
producción de anticuerpos. Se podría
interpretar esta posibilidad de doble
respuesta contra el virus como el sistema
inmune buscara por un lado (con una
respuesta Th1) destruir aquellas células
que ya han sido infectadas, mediante la
actuación de los LTc, y por oltro lado (con
la respuesta Th2), evitar la propagación
del virus entre las células, al producir
anticuerpos capaces de neutralizarlo u
opsonizarlo.3
El Complejo Mayor de
Histocompatibilidad
Todos los organismos multicelulares
tienen la característica protectiva de
distinguir lo propio de lo extraño, y
asegurar que sus mecanismos de
defensa se dirijan contra
microorganismos invasores y otras
moléculas sin dañarse a sí mismos. Esta
capacidad de discriminación entre lo
propio y lo extraño se atribuye a un grupo
de genes denominado complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH). En el hombre,
este complejo está situado en el
cromosoma 6 y se denomina HLA, del
inglés human leucocyte antigen. Este
grupo de genes codifica al menos 3 clases
de moléculas, las moléculas de clase I, II
y III, aunque el peso de las funciones de
histocompatibilidad y reconocimiento
antigénico recae principalmente sobre las
proteínas producidas por los genes de
clase I y II(CMH-1 y CMH-II).
Las moléculas del CMH-1 y CMH-II son
glicoproteínas de membrana. Su función
primaria es alertar al sistema de la
presencia de agentes patógenos
mediante la presentación en la superficie
celular de péptidos derivados de ellos.
Los complejos CMH-I/péptido son
reconocidos por linfocitos T que junto a su
RCT coexpresan moléculas CD8
(fundamentalmente LTc). Este
reconocimiento induce una respuesta
citolítica que lleva a la lisis de la célula
presentadora del péptido (célula diana).
Los complejos CMH-II/péptido son
reconocidos por linfocitos T que expresan
moléculas CD4 (fundamentalmente LTh)
lo que activa la producción y la liberación
al medio de citoquinas (diferentes
interleuquinas e interferón) que inducen
proliferación o diferenciación de cálulas T
y B o activación de los macrófagos.4
Procesamiento y Presentación del
Antígeno a las Células T por el CMH
Los linfocitos B son capaces de reconocer
directamente antígenos solubles por
medio de los anticuerpos de su superifice.
Sin embargo, los linfocitos T para hacer su
reconocimiento requieren la presencia de
una población histocompatible de células
accesorias que procese la proteína. Los
fragmentos peptídicos derivados de ella
se unirán a las moléculas del CMH, que
los presentarán en superficie de forma
adecuada para que sean reconocidos por
los linfocitos T mediante su RCT. Este
procesamiento, así como la unión del
antígeno procesado a las moléculas de
histocompatibilidad, difiere cuando se
trata de antígenos que van a ser
presentados vía CMH-I o CMH-II.5
Los antígenos presentados por vía CMH-I
son predominantemente proteínas
citosólicas. Estas proteínas pueden ser
propias, proteínas sintetizadas por el ARN
de un virus que se ha introducido en las
células o proteínas liberadas por una
bacteria o protozoos parásitos que han
penetrado en el citosol. Después de su
procesamiento, los péptidos generados
se translocan al interior del retículo
endoplásmico por medio de una proteína
transportadora. Una vez dentro del
retículo endoplásmico, los péptidos se
unen a las moléculas CMH-I y la 2-
microglobulina. Esta unión estabiliza el
complejo CMH-I/peptido/ 2m y permite
su transporte a través del aparato de Golgi
hasta la superficie celular, para ser
reconocido por los LTc. Si bien la mayoría
de los complejos se cree que se generan
en el retículo endoplásmico (RE) con
moléculas CMH-I de nueva síntesis, hay
autores que sugieren una función
importante para las moléculas recicladas
desde la superficie celular en endosomas,
al igual que ocurre con las moléculas
CMH-II.6
Los antígenos que van a ser presentados
por vía CMH-II suelen ser proteínas
extracelulares. Las moléculas del CMH-II
se unen a los fragmentos peptídicos que
derivan de ella, una vez que han sido
fagocitadas o internalizadas dentro de la
célula y procesadas mediante proteasas
en compartimentos acídicos
endosomales/lisosomales. El complejo
CMH-II/péptido, así formado, es
extremadamente estable y puede estar en
la superficie celular durante días.
Previamente a esta asociación, ha tenido
lugar la liberación de la cadena invariante,
unida a las moléculas del CMH-II, desde
su síntesis en el RE. En esta vía de
presentación, los péptidos pueden unirse
a moléculas CMH-II de nueva síntesis,
liberadas de su cadena invariante, al
fusionarse las vesículas que las
almacenan con aquellas donde ha tenido
lugar el procesamiento de antígeno.
Péptidos derivados del procesamiento del
antígeno podrían unirse también
moléculas CMH-II recicladas desde la
superficie celular y, una vez que se han
unido, volver a ser transportadas a la
membrana para ser vistas por los LTh.
Aunque esta posibilidad se cree que tiene
menor trascendencia, y la mayoría de los
autores sugiere que son moléculas de
nueva síntesis las que se unen con los
péptidos derivados del procesamiento
antigénico.7
Inducción de la respuesta Inmune
Antiviral
La actuación del sistema es crucial, tanto
en la prevención como en el tratamiento
de las infecciones virales. En lo
fundamental hay 2 métodos para
estimular la actuación del sistema inmune
contra un virus: introducir en el organismo
el virus atenuado o introducir algunos de
sus componentes antigénicos. El
desarrollo de la biología molecular ha
permitido emplear el segundo método de
forma habitual, y así evitar los riesgos que
tenía el primero.
Proteínas, péptidos sintéticos y ADN
desnudo, han sido utilizados como
agentes inductores de respuestas
inmunes. Las proteínas son capaces de
generar respuestas inmunes humorales y
T-helper contra varios epítopos a la vez,
sin embargo, tienen una pobre o nula
capacidad de estimulación de clones
citotóxicos, que en el caso de las
enfermedades virales son de gran
importancia. Los péptidos diseñados
correctamente desde la secuencia base
de una proteína pueden ser introducidos
en un organismo en forma libre o
encapsulados en liposomas y unirse a los
anticuerpos, así como a las moléculas,
tanto del CMH-I como del CMH-II.
Combinaciones adecuadas de péptidos
son capaces de estimular todos los tipos
de respuesta inmune posibles, tanto
humoral como celular. Un ejemplo de la
actualidad y eficacia de la utilización de
péptidos sintéticos e inmunología es la
reciente vacuna de la malaria,
desarrollada por el grupo de investigación
del Doctor Manuel Elkin Patarroyo que
usa un híbrido peptídico sintético, el
Spf66.
En los últimos años, una nueva forma de
inducción de respuestas inmunes está
teniendo gran auge; consiste en la
inmunización directa con fragmentos de
ADN desnudo que codifica para proteínas
de interés. Se ha observado en ratones
que la inyección directa intramuscular de
plásmidos que contienen diferentes
genes, hace que sean absorbidos por las
células, expresados y sus productos
generen respuestas inmunes humorales y
celulares protectivas. Este camino de la
terapia genérica parece que será la única
solución real y verdadera para inducir la
respuesta inmune antiviral en el próximo
siglo.8
Summary
It is explained that viruses are compulsory
intracellular parasites, since they don't
have their own metabolism, which makes
the immune system to start its mest
specialized mechanisms to recognize and
eliminate the free viruses and the infected
cells. It is stated that the cells presenting
antigens, and the B and T lymphocytes
together with the major histocompatibility
complex, are part of the organization of
the immune antiviral response. The
induction of this response with proteins,
peptides and naked DNA are the present
alternatives for the prevention and
treatment of viral infections.
Subject headings: T-
LYMPHOCYTES/immunology; ANTIGEN
PRESENTATION/immunology; B-
LYMPHOCYTES/immunology; MAJOR;
HISTOCOMPATIBILITY
COMPLEX/immunology; IMMUNE
SYSTEM; VIRUSES/immunology.
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Hought M, Schlicht HT, Chisari F.
Induction of primary human
antiviral cytotoxic T cell response.
Eur J Immunol 1995;25:627-30.
Recibido: 19 de agosto de 1997.
Aprobado: 15 de octubre de 1997.
Dr. Rainel Sánchez de la Rosa. Apartado
Postal 9010, Ciudad de La Habana
10900, Cuba.