EL PLEGAMIENTO ANORMAL DE LAS PROTEÍNAS PUEDE TENER CONSECUENCIAS LETALES

En abril de 1996 la revista médica Lancet publicó un artículo que produjo gran alarma entre las poblaciones europeas. La revista
describió un estudio de 10 personas con la enfermedad de Creutzfeld-Jacob (CJD; Creutzfeld-Jacob disease), un trastorno raro y letal que
afecta al cerebro con pérdida de coordinación motora y demencia. La CJD puede ser hereditaria en ciertas personas o presentarse como
un trastorno esporádico que ocurre en individuos sin antecedentes familiares. A diferencia de las enfermedades hereditarias, la CJD
también se puede adquirir. Hasta hace poco, las personas que desarrollaban esta enfermedad eran receptores de órganos o productos
orgánicos donados por algún individuo con CJD no diagnosticada. Los casos descritos en el documento de Lancet también habían sido
adquiridos, pero la fuente de la enfermedad, aparentemente, fue carne de res contaminada que los pacientes infectados habían
consumido años antes. La carne provenía de bovinos criados en Inglaterra y que habían contraído una enfermedad neurodegenerativa
que causaba pérdida de la coordinación motora y comportamiento demencial entre los animales. El nombre común con el que se conoce
este trastorno es “enfermedad de las vacas locas”. Los pacientes que han adquirido CJD por comer carne de res contaminada pueden
distinguirse de aquellos con las formas típicas de la enfermedad, usando varios criterios. Hasta hoy, unas 200 personas han muerto por
CJD adquirida a través de carne contaminada y las cifras van en descenso.1
1
A simple vista, esto sugiere que la epidemia ha finalizado, pero hay varias razones para que los encargados de la salud pública sigan preocupados. Primero, el estudio de
tejidos extirpados durante intervenciones quirúrgicas en Inglaterra, muestran la posibilidad de que miles de personas estén infectadas con la enfermedad sin que presenten
síntomas (hallazgo publicado en Science 335:411,2012). Aunque estas personas nunca desarrollen la enfermedad clínica, se mantienen como portadores potenciales que podrían
transmitir la CJD a otros pacientes a través de transfusiones sanguíneas. Se considera que, al menos dos individuos contrajeron CJD después de recibir sangre de un donador
que portaba la enfermedad. Estos datos, subrayan la necesidad de analizar la sangre en busca del agente causal de la CJD.

Una enfermedad de transmisión familiar puede rastrearse hasta un gen defec

tuoso, mientras que los trastornos adquiridos por una fuente contaminada se
pueden rastrear hasta un agente infeccioso. ¿Cómo es que una misma enferme-
dad puede ser hereditaria e infecciosa al mismo tiempo? La respuesta ha surgi-
do gradualmente en los últimos decenios a partir de las observaciones de D.
Carleton Gajdusek realizadas en la década de 1960, con respecto a un padeci-
miento extraño que alguna vez afectó a la población nativa de Papúa, Nueva
Guinea. Gajdusek encontró que estos isleños contraían una enfermedad neuro-
degenerativa letal llamada “kuru”, durante un ritual funerario en el que comían
el tejido cerebral de un familiar recién fallecido. El estudio patológico de los ce-
rebros de pacientes muertos por el kuru mostró un patrón característico llama-
do encefalopatía espongiforme, en el que ciertas regiones del cerebro tenían
orificios microscópicos (vacuolizaciones), lo que hacía que el tejido cerebral
pareciera una esponja.
Pronto se demostró que los cerebros de los isleños que padecían kuru mos-
traban una apariencia microscópica semejante a los de pacientes con CJD. Este
hecho generó una pregunta ¿el cerebro de una persona con CJD, que se reco-
nocía como una enfermedad hereditaria, contenía un agente infeccioso? En
1968, Gajdusek comprobó que cuando extractos preparados con la biopsia ce-
Fig. 1. Un contraste en la estructura. Arriba izquierda, estructura rebral de un paciente muerto por CJD se inyectaban a un animal de laboratorio
terciaria de la proteína PrPC normal, según la espectroscopia NMR. adecuado, éste desarrollaba encefalopatía espongiforme parecida a la de la
Se observan segmentos helicoidales  y cadenas cortas de hojas , así CJD o a la del kuru. Era evidente que los extractos contenían un agente
como regiones sin configuración (lazos). Arriba a la derecha, vemos infeccioso que en ese entonces se pensaba era un virus.
un modelo para el prión infeccioso PrP SC, que contiene sobre todo lá- En 1982, Stanley Prusiner de la U. de California (San Francisco), publicó un
minas . Se desconoce la estructura real de esta proteína. Ambas mo- artículo en donde sugirió que, el agente causal infeccioso de la CJD no tenía
léculas se forman con cadenas polipeptídicas que poseen una secuen-
cia de aminoácidos idéntica, pero que se pliegan de forma muy dife- ácido nucleico, sino que estaba compuesto por una proteína a la que llamó
rente. Debido a las diferencias en el plegamiento, PrP C conserva su prión. Esta hipótesis de “solo proteína” se recibió con mucho escepticismo,
solubilidad, en cambio PrP SC provoca agregados que matan a la célu- pero estudios posteriores de Prusiner y otros investigadores, proporcionaron
la. Las dos moléculas se llaman conformadoras porque solo difieren un apoyo abundante para esta propuesta. Al principio se pensó que la proteína
en su conformación. Según la hipótesis actual, una proteína prión prión era un agente externo; alguna partícula semejante a un virus que carecía
anormal se une a una proteína prión normal y la transforma en de ácido nucleico. Pronto se demostró que esta proteína era codificada por un
proteína prión anormal.
gen (llamado PRNP), situado dentro de los cromosomas de las células. El gen
se expresa en el tejido cerebral normal y codifica una proteína conocida como
PrPC (prion protein celular), que se halla en la superficie de las células nervio-sas (neuronas). No se conoce todavía la función que realiza.
Existe una versión modificada de la proteína llamada PrP Sc (prion protein scrapie) en los cerebros huma-nos con CJD. A diferencia de la
PrPC, la versión modificada de la proteína se acumula dentro del citoplasma celular neuronal y forma agregados que la matan.
Cuando se purifican, PrPC y PrPSc tienen propiedades físicas muy diferentes; PrP C permanece como una molécula monomérica, soluble
en solución salina y que se destruye fácilmente con enzimas digestivas de proteínas (proteasas). En cambio, las moléculas de PrP Sc
interactúan entre sí formando fibrillas insolubles que son resistentes a la digestión enzimática. Debido a estas diferencias, se podría
esperar que estas dos formas de la proteína PrP tuvieran secuencias distintas de aminoácidos, pero no hay tal. Las dos formas tienen
secuencias idénticas, aunque difieren en la forma en que la cadena se pliega para formar la molécula proteínica tridimensional (fig. 1). La
molécula de PrPC consiste sobre todo en segmentos de hélices  y espirales de interconexión, mientras que la mayor parte del centro de
la molécula de PrPSc se halla en conformación de hoja plegada . No es difícil entender por qué un polipéptido mutante puede ser menos
estable y más proclive a plegarse en la conformación anormal PrP Sc, pero ¿por qué razón dicha proteína funciona como un agente
infeccioso? Según la hipótesis actual, una molécula prión anormal (PrP Sc) se puede unir a una proteína prion normal (PrP C) y provocar
que ésta se pliegue de forma anormal. Puede demostrarse esta conversión in vitro: si se añade PrPSc a una preparación de PrPC, la PrPSc
transforma a las proteínas PrPC en la conformación anormal PrPSc. De acuerdo
a la hipótesis antes señalada, la aparición de una proteína anormal en el organismo (como resultado de un plegamiento erróneo raro en el
caso de una enfermedad esporádica o de la exposición a carne de bovino contaminada) da inicio a una reacción en cadena en la cual, las
moléculas de la proteína normal en el interior de la célula son transformadas poco a poco en la forma priónica anormal, las cuales se
unen para formar fibrillas insolubles cada vez más grandes. Se desconoce el mecanismo exacto por el cual los priones anormales causan
una degeneración nerviosa.
La CJD es un padecimiento raro causado por una proteína con propiedades infecciosas únicas. Por otra parte, la enfermedad de
Alzheimer (AD; Alzheimer’s disease) es un trastorno frecuente que afecta hasta un 10% de personas de 65 años o más de edad y, quizá, a
un 40% de individuos de 80 años de edad o mayores. Las personas con AD presentan pérdida de la memoria, confusión y pérdida de la ca
1
pacidad de razonamiento. La CJD y la AD comparten varias características importantes. Ambas son enfermedades neurodegenerativas le-
tales que pueden ocurrir en forma hereditaria o esporádica. Como sucede en la CJD, el cerebro de los fibrilares de un material insoluble
llamado amiloide (fig. 2)2. En ambas enfermedades los depósitos fibrilares se deben a la vinculación existente entre polipéptidos de la mis
ma especie, formados sobre todo por una lámina . Se han identificado diferencias básicas entre las dos enfermedades; las proteínas
que forman los agregados “patógenos” no guardan relación; las partes del cerebro afectadas son diferentes y se considera que la proteí-
na que provoca la AD no constituye un agente infeccioso (es decir, no se propaga por algún mecanismo contagioso de una persona a
otra, pero puede hacerlo de una célula a otra dentro del encéfalo).
2
Hay que destacar que el término amiloide no se circunscribe a la proteína anormal presente en la AD. Muchas proteínas pueden asumir una configuración anormal en la que
abunden las láminas  lo que provoca que los monómeros proteínicos se organicen en las características fibrillas de amiloide que captan algunos colorantes. Estas se definen
por su estructura molecular, en la que las cadenas de hoja plegada  se orientan perpendicularmente al eje longitudinal de las fibrillas. Las fibrillas formadoras de PrP Sc de las
enfermedades causadas por priones se denominan también amiloide.

Fig. 2. Enfermedad de Alzheimer. (Izquierda), características definitorias del tejido cerebral de una persona que murió por enfermedad de Alzheimer. (Derecha), las placas ami
loides que tienen agregados del péptido A aparecen fuera de las células (entre las neuronas), mientras que los ovillos neurofibrilares (NFT) aparecen dentro de ellas. Los NFT,
están formados por aglomeraciones mal plegadas de una proteína llamada tau, que interviene en el mantenimiento de la organización de los microtúbulos de las neuronas. Tanto
las placas como los ovillos se consideran como causa de enfermedad.

En los últimos 20 años, la investigación sobre AD ha estado influenciada por la hipótesis del amiloide, que plantea que la enfermedad
se debe a la producción de una molécula denominada péptido amiloide  (A). Originalmente, el A es parte de una proteína más grande
llamada proteína precursora de amiloide (APP; amyloid precursor protein), que cruza toda la membrana de la neurona. El péptido A se li-
bera de la molécula de APP por acción de dos enzimas específicas, secretasa- y secretasa- (fig. 3). La longitud del péptido A es varia-
ble. La especie más frecuente tiene 40 aminoácidos (se llama A40), y también se produce una variante con dos aminoácidos hidrófobos
añadidos (se denomina A42). Ambos péptidos pueden existir en una forma soluble que consiste sobre todo de hélices  Pero, A42 tien-
de a replegarse espontáneamente y adopta una conformación diferente que posee una hoja plegada  considerable. Esta proteína con
plegamiento anormal tiene mayor potencial de causar daño cerebral; tiende a relacionarse consigo misma para formar complejos peque-
ños (oligómeros) y agregados grandes visibles como fibrillas al ME. Estas fibrillas de amiloide se depositan por fuera de las neuronas en
forma de placas de amiloide extracelular (fig. 2). Aunque falta mucho por confirmar, existe evidencia de que los oligómeros insolubles
son los más tóxicos para las neuronas, y no los agregados solubles. Así, es más probable que las neuronas cultivadas sean dañadas por
la presencia de oligómeros solubles A intracelulares que por los monómeros A o agregados fibrilares extracelulares. En el cerebro, los
oligómeros A atacan a las sinapsis que conectan entre sí a las neuronas y les provocan la muerte. Los pacientes que padecen una forma
hereditaria de AD tienen una mutación que genera un aumento en la síntesis del péptido A42, lo cual puede ser el resultado de la presen-
cia de copias adicionales (duplicaciones) del gen APP o de mutaciones en él o en los genes (PSEN1, PSEN2) que codifican las subunida-
des de la secretasa-. Las personas con estas mutaciones presentan síntomas de la enfermedad alrededor de los 50 años de edad. El dato
de que todas las mutaciones que acompañan a estas formas hereditarias de AD, de inicio temprano, originen una producción mayor de
A42, es el argumento de mayor peso a favor de que la formación de amiloide sea el elemento básico de la enfermedad. En cambio, el ar-
gumento más fuerte en contra de la hipótesis del amiloide es la correlación débil que puede existir entre el número y el tamaño de las pla-
cas de amiloide en el cerebro y la gravedad del padecimiento. Ancianos con pocos signos de pérdida de memoria o demencia, o sin datos
de la enfermedad, pueden tener cantidades relativamente elevadas de depósitos de amiloide en el cerebro, y ancianos con enfermedad
grave, a veces tienen poca o ninguna acumulación del amiloide.
Los fármacos disponibles actualmente para el tratamiento de AD se enfocan a tratar los síntomas; ninguno tiene efecto en la progre-
sión de la enfermedad. Con la hipótesis del amiloide como guía, los investigadores han seguido tres líneas básicas para la búsqueda de
fármacos nuevos para prevenir y/o revertir el deterioro mental de AD. Estas líneas son: (1) prevenir la formación del péptido A42, (2) eli-
minar dicha molécula (o los depósitos amiloides que produce) una vez formada, y (3) evitar la interacción entre las moléculas A , para im-
pedir el desarrollo de oligómeros y agregados fibrilares. Examinemos cada una de estas estrategias de investigación, pero veamos antes
la manera en que los investigadores indagan cuáles fármacos podrían tener éxito en la prevención o en el tratamiento de la enfermedad
de Alzheimer.
Una muy buena estrategia para desarrollar tratamientos para enfermedades en humanos es encontrar animales de laboratorio, ratones
sobre todo, que desarrollen trastornos similares al que se estudia y utilizarlos para probar la eficacia de tratamientos potenciales. Los
animales que desarrollan enfermedades parecidas a las humanas se denominan modelos animales. No sabemos la razón, pero los cere-
bros de ratones viejos no muestran evidencia de depósitos amiloides como los encontrados en humanos, y hasta 1995 no existía un mo-
delo animal para la AD. En ese año, los investigadores pudieron crear una cepa de ratones que desarrollaban placas amiloides en su
cerebro y tenían un mal desempeño en tareas que requerían memoria. Se obtuvo esta cepa a través de la modificación genética de los ra-

Fig. 3. Formación del péptido A. El péptido A (2) se separa de la proteína
precursora de amiloide (APP= 1) como resultado de la acción de dos enzimas,
secretasa- y secretasa- Es interesante que la APP y las dos secretasas sean
proteínas transmembrana. La separación de APP ocurre en el interior de la
célula (quizá en el retículo endoplásmico) y el producto A final se secreta al
espacio extracelular. La secretasa- puede cortar en cualquiera de dos sitios en
la molécula APP, y produce los péptidos A40 (3) o A42 (4), éste último es el
causante principal del desarrollo de las placas amiloides que se ven en la fig. 2.
La secretasa- es una enzima de múltiples subunidades que divide (hidroliza) a
su sustrato en un sitio dentro de la membrana.
tones para que portaran un gen APP humano, causante de la AD fami-
liar. Estos ratones modificados por ingeniería genética (transgénicos)
son invaluables para la valoración de tratamientos potenciales para la
AD. El mayor entusiasmo en el campo del tratamiento para la AD se ha
enfocado en la segunda línea de investigación antes señalada. Utilizan-
do estas investigaciones, vamos a analizar algunos de los pasos nece-
sarios para el desarrollo de fármacos nuevos.
En 1999, D. Schenk y col., publicaron que habían descubierto que la
formación de placas amiloides en ratones portadores del gen humano
mutante APP se podría bloquear con la inyección repetida de la misma
sustancia que causa el problema, el péptido agregado A42. Es decir,
los investigadores habían inmunizado (vacunado) a los ratones contra
la enfermedad. Cuando los ratones jóvenes (de 6 semanas de edad) se
inmunizaban con A42, no desarrollaban los depósitos amiloides cere-
brales al envejecer. Cuando los roedores de mayor edad (13 meses) cu-
yos cerebros ya tenían depósitos extensos de amiloide se inmunizaban
con A42, se eliminaba un porcentaje significativo de los depósitos fi-
brilares del sistema nervioso. Aún más importante, los animales inmuni-
zados tenían un mejor desempeño que sus hermanos de camada no
inmunizados en las pruebas de memoria.
El éxito de estos experimentos en ratones, que, además, no mostra-
ban efectos adversos por la inmunización, hizo que los reguladores del
gobierno aprobaran la realización de un estudio clínico de fase I de la va
cuna A42. Un ensayo de este tipo es el primer paso en la valoración de
un fármaco o procedimiento nuevo en seres humanos y casi siempre se
verifica varios años después de pruebas preclínicas en células cultiva-
das y modelos animales. Estos estudios se realizan en un número pe-
queño de pacientes y están diseñados para vigilar la seguridad del trata-
miento y la dosis óptima del medicamento, más que su eficacia contra la
enfermedad.
Ninguno de los pacientes incluidos en dos estudios de fase I indepen-
dientes de la vacuna A42 tuvieron efectos adversos por la inyección
del péptido amiloide. Por lo tanto, se autorizó a los investigadores a pa-
sar a un estudio clínico de fase II, que incluye a un grupo más grande de
individuos y está diseñado para medir la eficacia del procedimiento (o
del fármaco). Este estudio en particular se diseñó como estudio con
asignación al azar, doble ciego, controlado por placebo. En este tipo de
prueba:
1. Los pacientes se asignan al azar en dos grupos que se tratan en forma
similar, excepto porque uno recibe el factor curativo (proteína,
anticuerpos, fármacos, etc.) en investigación y al otro se le administra un
placebo (una sustancia inactiva sin valor terapéutico), y,
2. El diseño es doble ciego, que significa que ni los investigadores ni los
pacientes saben quién recibe el tratamiento y quién el placebo.
El estudio de fase II para la vacuna A42 inició en 2001 y participaron
más de 350 pacientes de USA y Europa que tenían diagnóstico de AD de
leve a moderada. Después de recibir dos inyecciones de amiloide 
sintético (o un placebo), 6% de los pacientes presentó inflama- ción
cerebral que podía poner en riesgo su vida. Casi todos estos pacientes
fueron tratados con éxito con esteroides, pero el estudio se suspendió.
Una vez que se encontró que la vacunación de pacientes con A42
tiene muchos riesgos, se decidió buscar una forma más segura de
inmunización, administrando anticuerpos dirigidos contra A producidos
fuera del cuerpo del paciente (de manera exógena). Esta estrate- gia se
conoce como inmunización pasiva, puesto que el paciente no produce
los anticuerpos terapéuticos por sí misma. La inmunización pasiva con el
anticuerpo anti-A42 (denominado bapineuzumab), resultó eficaz para
restaurar la función de memoria en ratones transgé- nicos y en poco
tiempo se observó que es segura y al parecer efectiva en estudios
clínicos en las fases I y II. El último paso antes de la aprobación
gubernamental es un estudio de fase III, en el que participan una gran
cantidad de pacientes (1000 o más en varios centros de investigación) y
se compara la eficacia del nuevo tratamiento con las estrategias
estándar. Los primeros resultados de los estudios de fase III con
bapineuzumab se publicaron en 2008 y fueron decepcionantes; hubo
poca o ninguna evidencia de que el anticuerpo tuviera beneficios para
impedir el avance de la enfermedad. A pesar de estos resultados, están
en fase de estudio clínico muchos anticuerpos dis tintos, dirigidos contra
péptidos amiloides. Ante la importancia de la AD en la salud de los
humanos y las sumas enormes de dinero que podrían ganarse con este
tipo de fármacos, ciertas compañías farmacéuticas están dispuestas a
asumir los riesgos de inversión, para lograr obtener de esta estrategia
3
inmunológica, alguna utilidad terapéutica.
También en 2008, se publicó el análisis integral de
algunos pacientes vacunados con A42 en el estudio
original de inmunización de 2001. Se concluyó que la
vacunación con A42 no tuvo efecto profiláctico para
impedir la progresión de la enfermedad. En particular,
resultó impactante que en el cerebro de muchos de estos
pacientes que habían muerto por demencia grave, no había
placas de amiloide. Lo cual sugiere que la eliminación de
estos depósitos en un paciente con síntomas de demencia
leve a moderada no detiene el avance de la enfermedad AD.
Estos resultados pueden interpretarse de varias maneras.
Es posible que los depósitos amiloides no sean la causa de
los síntomas de la demencia. Otra interpretación alternativa
sugiere que ya existían los efectos tóxicos irreversibles de
los depósitos amiloides cuando se inició la inmunización y
era demasiado tarde para revertir la evolución de la
enfermedad con tratamientos que eliminan los depósitos
amiloides existentes. Con respecto a esta última
interpretación, es importante mencionar que la formación de
los depósitos amiloides en el cerebro empieza 10 o más
años antes de la aparición de los síntomas clínicos de la AD.
Si se iniciara antes la administración de estos tratamientos,
posiblemente los síntomas de la enfermedad no aparecerían
nunca. Actualmente, los avances en los procedimientos
para obtener imágenes cerebrales permiten a los médicos
observar los depósitos amiloides en el cerebro humano
mucho antes de que aparezcan los datos clínicos de la AD
(fig. 4). Con base en los resultados anteriores,
probablemente se puedan iniciar tratamientos profilácticos
en personas con un gran riesgo de presentar AD, antes de
que se manifiesten los síntomas. La primera investigación
de este tipo en humanos empezó en el 2012. En este
protocolo, varios cientos de personas que estaban
“destinadas” a presentar AD de inicio temprano (debido a
mutaciones del gen PSEN1) recibieron un anticuerpo contra
A con la esperanza de bloquear la acumulación futura de
amiloide y evitar la enfermedad.
También se han sintetizado fármacos cuyos mecanismos
de acción se basan en las otras dos estrategias
mencionadas. El tramiprosato
y el escilo-inositol son dos moléculas involucra a una
pequeñas que se unen a los péptidos proteína conocida
A y bloquean la agregación molecular como Notch. El
y la formación de fibrillas. En estudios tarenflurbil y el
realizados en humanos no se ha LY450139, dos de
podido demostrar que dichos los inhibidores de
medicamentos sean eficaces para la secretasa  más
frenar la evolución de la enfermedad promisorios, no
en pacientes con AD leve o moderada. han generado
La tercera estrategia mencionada ningún beneficio
consiste en interrumpir la síntesis de para interrumpir la
péptidos A, lo cual se logra evolución de la AD.
inhibiendo la secretasa  o la Además de ineficaz,
secretasa , porque se necesitan las el segundo fármaco
dos enzimas en la vía que desdobla el ocasionó efectos
precursor de APP para liberar el adver- sos,
consecuencia,
péptido interno (fig. 3). Las compañías
farmacéuticas han tenido muchas quizá, del bloqueo
dificultades para sintetizar un de la vía de la
inhibidor de la secretasa  que sea Notch. El objetivo
potente y suficientemente pequeño de los que crean
para ingresar al tejido encefálico fármacos es
desde el torrente circulatorio. Se han obtener un
elaborado algunos potentes compuesto (como
inhibidores de la secretasa  que el GSI-953) que
bloquean la síntesis de todos los bloquea
desdoblamiento de
péptidos A en neuronas cultivadas en
APP, pero que no
ratones transgénicos con AD. Subsiste
interfiera en el de la
un problema biológico que debe ser
Nocht.
superado con este tipo de inhibidores.
La aparente
Además de desdoblar el APP, también
ineficacia de estos
se requiere la secretasa  en una vía
fármacos, cuya
de señalización importante que
actividad se orientó a diversos pasos en la
formación de agregados que contenían A y
depósitos de amiloide, ha dejado el campo de
la terapéutica de la enfermedad de Alzheimer
sin un proyecto claro para el futuro. Cier-tas
compañías farmacéuticas han continuado
desarrollando medicamentos nuevos enfoca-
dos en bloquear la formación de agregados
amiloides, otras en cambio han optado por
cambiar de dirección. Estos hallazgos han
originado una pregunta básica: ¿el péptido A
es parte del mecanismo subyacente que
produce la enfermedad de Alzheimer? Hasta
ahora no se ha mencionado, pero la A no es
la única molécula mal plegada que se localiza
en el cerebro de personas con AD. Otra
proteína denominada tau, que forma parte del
citoesqueleto de las neuronas, se puede
disponer en fascículos de filamentos celulares
enmarañados llamados ovillos neurofibrilares
(NFT; neurofibrillary tangles), que interfieren
en el desplazamiento de sustancias a lo largo
de las neuronas. Los NFT se forman cuando
las moléculas de tau de las neuronas se
fosforilan excesivamente. Se ha visto que
mutaciones del gen que codifica a la proteína
tau causan una enfermedad rara conocida
como demencia frontotemporal (FTD;
frontotemporal dementia), caracterizada por la
formación de NFT. De esta manera se ha
vinculado a los ovillos neurofibrilares con la Fig. 4. Técnica de
demencia, pero no se les ha considerado como neuroimagen en la que se
factor causal de la patogenia de la AD, debido observa la presencia de
a que en los modelos de ratones transgénicos amiloide en el cerebro. Las
con la enfermedad no desarrollan NFT. Si se imágenes de tomografía por
emisión positrónica (PET;
extrapolan los resultados obtenidos en ratones positrón 4misión
a seres humanos, éstos sugieren que no se tomography) nos muestran el
necesitan los BFT para que suceda el deterioro cerebro de dos personas que
cognitivo observado en pacientes con AD. Sin ingirieron florbetapir F18, un
embargo, las necropsias del encéfalo de compuesto radiactivo que se
humanos que murieron por la AD nos sugieren une a los depósitos de
que el volumen de NFT tiene una mayor amiloide y confiere color rojo
(1,2,3). La imagen superior es
relación con la disfunción cognitiva y la
la de un cerebro sano y la
pérdida neuronal, que la concentración de inferior de un paciente con
placas de amiloide. Las mutaciones de los AD en la que se nota la
genes de la acumulación extensa de
amiloide. Pueden
identificarse con esta técnica
los depósitos de amiloide en el
cerebro en personas que no
muestran manifestaciones de
disfunción cognitiva. Se
piensa que dichas personas
asintomáticas están expuestas
a un gran riesgo de presentar
AD. Cabe considerar que los
individuos que no tienen los
depósitos en cuestión están
a expuestos a un riesgo muy
pequeño.
vía del péptido A son claramente las causas de la AD y aun así, es el
volumen de NFT es el que guarda relación con el deterioro cognitivo;
estos datos parecen indicar que ambos, tanto A como el NFT, están
implicados en la etiología de la AD. Varios investigadores piensan que
los depósitos de A de algún modo originan la formación de NFT, pero
no se conoce el mecanismo por el cual ocurre tal fenómeno.
Como hemos podido advertir, muchas investigaciones sobre la AD se
han hecho en ratones transgénicos a los que se les han colocado genes
el de AD humana. Tales animales han sido los sujetos preclínicos
principales en la valoración de fármacos para dicho padecimiento y se
han usado en gran medida para la investigación básica que busca
comprender los mecanismos patológicos causantes de la enfermedad.
Han surgido muchas interrogantes sobre la exactitud con la que estos
modelos animales simulan la patología en los humanos, sobre todo los
casos esporádicos en los que las personas afectadas carecen de los
genes mutantes que hacen que los animales desarrollen el trastorno
4
correspondiente. Actualmente, el fármaco nuevo más
prometedor para el tratamiento de AD es uno que actúa
sobre los NFT, en lugar de sobre los depósitos de amiloide
. Este fármaco llamado cloruro de metiltioninio (disuelve
los NFT) fue valorado en más de 300 pacientes con AD de
leve a moderada en un estudio de fase II. Este medicamento
disminuyó el deterioro mental en 81%, en promedio,
después de un año, en comparación con el placebo.
Actualmente, este fármaco ha sido sometido a un estudio de
magnitud mayor de fase III pero no se han publicado los
resultados preliminares. También se investigan en la
terapéutica de la AD otros fármacos que inhiben una de las
enzimas que añade grupos fosfato a la proteína tau (GSK-3).
Hubo necesidad de interrumpir las investigaciones clínicas
del valproato, un inhibidor de la GSK-3 por las reacciones
adversas que ocasionó.

5
 Cerebro Normal (sano) Cerebro con Alzheimer

Placa amiloide (centro) y ovillos neurofibrilares en las neuronas

(Enfermedad de Alzheimer)