Encefalopatía espongiforme transmisible

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Encefalopatía espongiforme transmisible
Especialidad infectología
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Las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET), también conocidas como
enfermedades priónicas, son un grupo de encefalopatías que avanzan progresivamente
y que afectan al cerebro y al sistema nervioso de muchos animales, incluyendo a los
humanos. De acuerdo con la teoría más aceptada, son transmitidos por priones,
aunque existe evidencia que sugiere que las bacterias spiroplasma están
involucradas.1

Las encefalopatías espongiformes transmisibles en humanos incluyen:2

Kuru
Enfermedad de Creutzfeldt-Jacob
Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker
Insomnio familiar fatal
En animales:1

Encefalopatía espongiforme bovina

Enfermedad de desgaste crónico
Las capacidades físicas y mentales se deterioran y se forma una miríada de pequeños
agujeros que se observan en la corteza cerebral cuando el cerebro es extraído de la
autopsia y examinado bajo el microscopio, lo que causa su apariencia como esponja
(de ahí el término de espongiforme). Estos desórdenes provocan deficiencias en el
funcionamiento del cerebro, incluyendo cambios en la memoria, cambios de
personalidad y problemas motores que empeoran con el tiempo. Las enfermedades
priónicas en humanos incluyen la clásica enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la nueva
variante de la misma (nvCJD, la cual está relacionada con la encefalopatía
espongiforme bovina), el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, el Insomnio
familiar fatal, la enfermedad de kuru y la recientemente descubierta prionopatía
proteasa-sensible variable. Estas enfermedades forman un espectro de enfermedades
con signos y síntomas superpuestos.

A diferencia de otras enfermedades infecciosas, que son causadas por

microorganismos, se cree que el agente infeccioso de las EET es un tipo de proteína
conocida como priones. Las proteínas priónicas deformes son las causantes de la
enfermedad en los individuos y provocan el deterioro del cerebro. Las EET son
enfermedades únicas en cuando a que su etiología puede ser genética, esporádica o
infecciosa por medio del consumo de productos alimenticios infectados o bien por
introducir al organismo fluidos de otro infectado, por ejemplo, una transfusión de
sangre de un paciente infectado (iatrogenia). 3 La mayoría de las EET son
esporádicas y se presentan en animales sin ninguna mutación en el gen que codifica
para la proteína priónica. La EET heredable se presenta en animales con un alelo
mutado para este gen que codifica esta proteína, el cual traduce para una proteína
priónica con una conformación tridimensional infecciosa. La transmisión se da
cuando animales saludables consumen tejido de otros animales infectados.
Actualmente, un tipo de EET conocida como encefalopatía espongiforme bovina (EEB)
se difunde en el ganado de forma epidémica. Esto se da porque el mismo ganado es
alimentado con los restos procesados de otro ganado, una práctica que ha sido
prohibida en muchos países.

Los priones no se pueden transmitir por aire o por medio del contacto casual. Sin
embargo, pueden trasmitirse a través del contacto con tejido infectado, fluidos
corporales e instrumentos médicos contaminados. Los procedimientos normales de
esterilización tales como las altas temperaturas y la irradiación de los materiales
no logra inactivar a los priones.
Índice
1 Clasificación
2 Historia
3 Características de las EET
4 Genética
5 Hipótesis actuales
5.1 Hipótesis de solo prion
5.2 Hipótesis multicomponente
5.3 Hipótesis viral
6 Epidemiología
7 Posible cura o vacuna y diagnóstico
8 Véase también
9 Bibliografía
10 Referencias
Clasificación
Encefalopatías espongiformes conocidas
Código ICTVdb Nombre de la enfermedad Huésped natural Nombre del prion
Isoforma PrP
Mamíferos no humanos
90.001.0.01.001. Tembladera Ovejas y cabras Prion de la tembladera OvPrPSc
90.001.0.01.002. Encefalopatía transmisible del visón (TME) Visón Prion EEV
MkPrPSc
90.001.0.01.003. Caquexia crónica del venado y alce (CWD) Wapiti, venado cola
blanca, venado bura y ciervo rojo Prion CWD MDePrPSc
90.001.0.01.004. Encefalopatía espongiforme bovina (BSE)
comúnmente conocida como "enfermedad de la vaca loca" Ganado Prion BSE
BovPrPSc
90.001.0.01.005. Encefalopatía espongiforme felina (FSE) Gatos Prion FSE
FePrPSc
90.001.0.01.006. Encefalopatía de ungulados exóticos (EUE) Niala y gran kudú Prion
EUE NyaPrPSc
Enfermedades humanas
90.001.0.01.007. Kuru Humanos Prion del Kuru HuPrPSc
90.001.0.01.008. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) Prion CJD
(Nueva) variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD, nvCJD) Priones vCJD
y nvCJD4
90.001.0.01.009. Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) Prion GSS
90.001.0.01.010. Insomnio familiar fatal (FFI) Prion
Historia
En el siglo V a. C., Hipócrates describió una enfermedad similar a las EET en el
ganado y las ovejas, la cual, creía, también se presentaba en el hombre.5 En los
registros de Flavio Vegecio Renato se describen casos de enfermedades con
características similares en el cuarto y quinto siglo d. C. 6 En 1755, se discutió
en la Cámara de los Comunes del Reino Unido y para entonces habrá estado presente
en el Reino Unido. 7 Aunque en 1759 había quien afirmaba, sin evidencia, que la
enfermedad era contagiosa, en general se pensaba que la enfermedad se debía a la
reproducción endogámica de los animales y las medidas aplicadas fueron,
aparentemente, exitosas. Experimentos de principios del siglo XX no pudieron probar
la transmisión de la tembladera entre animales, hasta que se tomaron medidas
extraordinarias como inyecciones intraoculares de tejido nervioso infectado. Hasta
ahora no se sospecha de ninguna relación directa entre la tembladera y la
enfermedad en humanos. La EET fue descrita por primera vez por Alfons Maria Jakob
en 1921.8 El descubrimiento por parte de Daniel Carleton Gajdusek de que el kuru
era transmitido por canibalismo junto con el hallazgo de lesiones similares a las
presentes en el cerebro de animales afectados por tembladera implicó fuertemente
una base infecciosa de las EET. 9 La prioridad de la búsqueda de un virus casi le
costó la credibilidad a Stanley B. Prusiner cuando su investigación demostró que
una proteína transmitía la enfermedad. 10 Se requiere un cambio de paradigma a una
entidad infecciosa no nucleico cuando los resultados fueron validados con una
explicación de cómo un prion proteína podría transmitir la encefalopatía
espongiforme. 11 No fue sino hasta 1988 que se describió apropiadamente la
neuropatología de la encefalopatía espongiforme en vacas. 12 La alarmante velocidad
de transmisión de la encefalopatía espongiforme bovina en el ganado del Reino Unido
ha intensificado el miedo a la transmisión hacia humanos con lo que ha acrecentado
la creencia de que las EET son infecciosas. Esto fue confirmado por el
descubrimiento de una enfermedad similar a al Kuru, llamada nueva variante de la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (nvCJD) en humanos expuestos a la encefalopatía
espongiforme bovina. 13 Aunque el modelo de enfermedad infecciosa de las EET ha
sido cuestionado a favor de otro modelo de contagio a base del trasplante del prion
que explica por qué el canibalismo favorece su transmisión,14 la búsqueda por un
agente viral continúa en algunos laboratorios.15

Características de las EET

El daño degenerativo causado al tejido por las enfermedades priónicas humanas (CJD,
GSS y Kuru) se caracteriza por dos aspectos: cambio a una forma de esponja, pérdida
de neuronas, astrogliosis]] y formación de placas de amiloides. Estas
características son compartidas por las enfermedades priónicas en animales, y el
reconocimiento de estas similitudes llevó a los primeros intentos de contagiar con
Kuru a un primate en 1966, para después intentarlo con CJD en 1968 y GSS en 1981.
Estas características neuropatológicas han sido la base del diagnóstico histológico
de enfermedades priónicas humanas por muchos años, aunque se ha observado que estos
cambios varían enormemente tanto en cada caso como dentro del sistema nervioso
central en cada uno de los casos.16

Los signos clínicos en humanos varían, aunque comúnmente incluyen cambios de

personalidad, problemas psiquiátricos tales como depresión, falta de coordinación,
y/o un andar inseguro (ataxia). Los pacientes también llegan a experimentar
movimientos espasmódicos lo cual se conoce como mioclono, sensaciones inusuales,
insomnia, confusión, o problemas de memoria. En las etapas avanzadas de la
enfermedad, los pacientes padecen deficiencias mentales (demencia) y pérdida de la
motricidad y/o el habla.17

Hubo una confusión en la nomenclatura de los primeros reportes neuropatológicos de

enfermedades priónicas humanas, en los que ocasionalmente se ignoraba la
importancia de la característica espongiforme. La posterior evidencia de que las
enfermedades priónicas humanas eran transmisibles reforzó la importancia de esta
característica para el diagnóstico, que se refleja en el uso del término
"encefalopatía espongiforme" para catalogar a este tipo de desórdenes.

Parece ser que los priones son las partículas más infecciosas cuando se entra en
contacto directo con el tejido afectado. Por ejemplo, la enfermedad de Creutzfeldt-
Jakob se ha transmitido a pacientes que reciben inyecciones de la hormona del
crecimiento cultivada a partir de glándulas pituitarias de cadáveres humanos,
duramadre de cadáveres o por medio de instrumentos que habían sido utilizados para
neurocirugía (Brown, 2000) (los priones pueden sobrevivir a la esterilización en
autoclave que se usa para esterilizar muchos instrumentos quirúrgicos). También se
cree que el consumo de animales que han sido infectados pueden provocar la lenta
acumulación de priones en el organismo, especialmente cuando existe canibalismo o
prácticas similares que permiten que los priones se acumulen por más de una
generación. Un ejemplo de esto es el kuru, que alcanzó proporciones epidémicas a
mediados del siglo XX en la población nativa de Papúa Nueva Guinea, que
acostumbraban comerse los cadáveres de sus muertos en un ritual funerario.18 Las
leyes en países desarrollados actualmente prohíben el uso de proteínas provenientes
de rumiantes para alimentar rumiantes como método para evitar la propagación de
enfermedades priónicas en el ganado y otros rumiantes.
Nótese que no todas las encefalopatías son provocadas por priones, como es el caso
de la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LML) (causada por el virus JC, la
arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y
leucoencefalopatía, o CADASIL por sus siglas en inglés, (causada por la actividad
anormal de la proteína NOTCH3), y la Enfermedad de Krabbe (causada por una
deficiencia de la enzima galactosilceramidasa). La leucoencefalopatía tóxica, la
cual es una encefalopatía espongiforme, es probable que no sea causada por un
prion, aunque aún no se ha identificado el adulterante que la provoca en fumadores
de heroína.19202122 Esto, combinado con la gran variabilidad que existe en la
patología de las enfermedades priónicas, es el por qué una enfermedad de este tipo
no puede ser diagnosticada únicamente basándose en los síntomas del paciente.

Genética
Las mutaciones en el gen para PRNP provocan estas enfermedades. Las formas
familiares de las enfermedades priónicas son causadas por mutaciones heredadas en
el gen PRNP. Sin embargo, solo un pequeño porcentaje de todos los casos de
enfermedades priónicas se presenta en familias. La mayoría de los casos de
enfermedades priónicas son esporádicos, lo que significa que se presentan en
personas sin ningún factor de riesgo aparente o mutación en el gen. En raras
ocasiones, las enfermedades causadas por priones pueden también transmitirse
mediante la exposición a tejidos contaminados por priones u otros materiales
biológicos obtenidos de individuos infectados.

El gen PRNP contiene las instrucciones para sintetizar una proteína conocida como
proteína priónica (PrP). Bajo circunstancias normales, esta proteína puede estar
involucrada en el transporte de cobre hacia las células. También puede estar
involucrada en la protección de las células del cerebro y ayudando a su
comunicación.[cita requerida] Mutaciones puntuales en este gen provocan que la
célula produzca una proteína anormal, conocida como PrPSc. Esta proteína anormal se
acumula en el cerebro destruyendo las células nerviosas, lo que tiene como
resultado los signos y síntomas de la enfermedad.

Las formas familiares de las enfermedades priónicas son heredadas de manera

autosómica dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada
célula es suficiente para provocar la enfermedad. En la mayoría de los casos, una
persona afectada hereda la copia del gen de uno de sus padres.

En algunas personas, las formas familiares de las enfermedades priónicas son

causadas por una nueva mutación en el gen PRNP. Aunque es altamente probable que
estas personas no tengan un padre afectado, estos pueden transmitir el cambio
genético a su progenie.

Hipótesis actuales
Hipótesis de solo prion
La proteína puede ser el agente infeccioso, replicándose mediante la inducción de
cambios conformacionales de la proteína celular normal (PrPC) a la forma infecciosa
(PrPSc). Evidencia de esta teoría: La proteína podría ser el agente infeccioso,
induciendo su propia replicación, causando el cambio conformacional de PrP celular
normal C en PrPSc. La evidencia de esta teoría:

La infectividad se correlaciona con los niveles de PrPSc. Sin embargo, esto es

discutible.23
PrPSc es un isómero de PrPC.
La desnaturalización de la PrP elimina su infectividad.24
Los ratones sin el gen que codifica PrP no pueden ser infectados.25
Un knockout de PrPC en ratones seguido por la inoculación con PrPSc revierte la
espongeogénesis y los cambios de comportamiento, se detiene el progreso de la
enfermedad e incrementa su expectativa de vida.26
Hipótesis multicomponente
A pesar de no tener ácidos nucleicos, los priones pueden estar compuestos por más
de una sola proteína. La PrPC purificada es, al parecer, incapaz de transformarse
en su forma infecciosa, PrPSc, a menos que se agreguen otros componentes, tales
como ARN y lípidos.27 Estos otros componentes, conocidos como cofactores, podrían
ser parte de prion infeccioso, o ser catalizadores del proceso de replicación de la
proteína priónica.

Hipótesis viral
Esta hipótesis postula que el responsable de causar la enfermedad es un agente
infeccioso viral. La evidencia que sustenta esta hipótesis es la siguiente:

El tiempo de incubación es comparable con el de un lentivirus.

Existen diferentes versiones de diferentes muestras de PrPSc.28
Las concentraciones de PrPSc aumentan conforme avanza la enfermedad, esto sugiere
la presencia de un agente que se réplica.
Epidemiología
Estos desórdenes en humanos son muy raros, afectan a una persona en un millón
anualmente en todo el mundo. Sin embargo, la encefalopatías espongiformes
transmisibles pueden alcanzar proporciones epidémicas, tal como se ha visto en el
brote de encefalopatía espongiforme bovina en el Reino Unido entre las décadas de
1980 y 1990. Es muy difícil llevar un registro de la propagación de la enfermedad
dada la dificultad para identificar cepas individuales de la enfermedad. Esto
significa que, si los animales en una granja comienzan a mostrar signos de la
enfermedad después de un brote en otra granja cercana, es difícil determinar si
ambos brotes corresponden a la misma cepa, debido por la transmisión, o si el
segundo brote tiene una fuente completamente diferente.

Posible cura o vacuna y diagnóstico

Sigue existiendo un problema práctico en cuanto al diagnóstico de las enfermedades
priónicas, incluyendo la BSE y CJD. Tienen tiempos de incubación que toman desde
meses hasta décadas y durante este tiempo no muestran síntomas de la enfermedad,
aunque ya haya iniciado el proceso por el cual el agente infeccioso PrPSc
transforma a las proteínas PrPC en su forma infecciosa. Hasta ahora, prácticamente
no hay manera confiable de detectar la presencia de PrPSc a no ser que se examine
el cerebro, después de una autopsia, mediante técnicas neuropatológicas e
inmunohistoquímicas. La acumulación de los priones incorrectamente plegados es una
característica de la enfermedad, pero solo está presente en la sangre y la orina en
concentraciones muy bajas. Los investigadores han intentado desarrollar métodos
para determinar la presencia de PrPSc, aunque hasta la fecha no existen métodos que
sean completamente aceptados para usarlos en sangre.

En 2010, un grupo de investigadores de Nueva York logró detectar la presencia de

PrPSc incluso en tejido cerebral donde se encontraba originalmente presente en una
proporción de uno a cien mil millones (10-11). El método utilizado combina la
amplificación (PMCA) con una nueva tecnología conocida como Surround Optical Fiber
Immunoassay (SOFIA) y anticuerpos específicos contra PrPSc. Después de amplificar y
concentrar cualquier PrPSc presente, las muestras son marcadas con un fluorocromo
usando un anticuerpo para la especificidad y finalmente son cargados a un tubo
microcapilar. Este tubo se coloca en un aparato construido especialmente para que
el tubo esté rodeado de fibra óptica que capta toda luz emitida por el fluorocromo
una vez que es excitado por medio de un láser. Esta técnica hizo posible la
detección de PrPSc después de un menor número de ciclos que otras técnicas,
reduciendo sustancialmente la posibilidad de error y acelerando el ensayo. Los
investigadores también probaron el método en muestras de sangre de ovejas
aparentemente saludables que después presentaron tembladera. Los cerebros de los
animales fueron analizados una vez que alguno de los síntomas se presentó. Por lo
tanto, pudieron comparar los resultados de las muestras de sangre y de tejido
cerebral una vez que los animales presentaron síntomas de la enfermedad, con
muestras de sangre de los mismos animales antes de los síntomas y con muestras de
animales no infectados. Los resultados mostraron claramente que las PrPSc se podían
detectar en muestras de sangre de animales mucho antes de que aparecieran los
primeros síntomas.2930

En investigaciones recientes por parte de la Universidad de Toronto y Caprion

Pharmaceuticals han descubierto un camino que podría llevar a un diagnóstico más
rápido, una vacuna, incluso un tratamiento para las enfermedades priónicas. Se ha
visto que las proteínas mal plegadas que causan la enfermedad tienen una cadena
lateral de aminoácidos expuesta y que no se encuentra en las proteínas
correctamente plegadas. Se ha visto que los anticuerpos, sintetizados para
reconocer esta cadena lateral, estimulan la respuesta inmune contra estas proteínas
dejando intactas a las proteínas normales.31

Otra idea involucra el uso de secuencias peptídicas hechas a la medida. Dado que
según algunas investigaciones los priones se acumulan formando estructuras súper
secundarias de barriles beta, se ha demostrado in vitro que los péptidos con
aminoácidos incompatibles para formar barriles beta pueden ayudar a evitar esta
acumulación. Existe además otra idea que involucra el uso de terapia génica, donde
el objetivo es inhibir el gen que codifica para la proteína resistente a proteasa.

Véase también
Encefalopatía espongiforme bovina
Tembladera
Encefalopatía
Prion
Bibliografía
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The Pathological Protein: Mad Cow, Chronic Wasting, and Other Deadly Prion
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