María Gabriela Mendoza Moreira; REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA DEL SÍNDROME PERIÓDICO ASOCIADO AL

RECEPTOR DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TRAPS).

REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA DEL SÍNDROME PERIÓDICO

ASOCIADO AL RECEPTOR DEL FACTOR DE NECROSIS
TUMORAL (TRAPS).
María Gabriela Mendoza Moreira1
1Estudiante de la Escuela de Laboratorio Clínico. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo
– Manabí – Ecuador.

Resumen. - El Síndrome Periódico Asociado Introducción.- Los síndromes

al Receptor del Factor de Necrosis Tumoral
(TRAPS) es una enfermedad cosmopolita "ultra"
rara autosómica dominante que pertenece al
grupo de fiebres autoinflamatorias recurrentes
dependientes de interleucina-1. TRAPS se
caracteriza por episodios recurrentes de fiebre
que generalmente duran más de 7 días,
artromialgia, dolor abdominal, erupciones
cutáneas y, a veces, signos oculares, la edad de
inicio de los signos clínicos puede ser tanto en la
infancia como en la edad adulta.
El pronóstico para TRAPS es generalmente
bueno, el riesgo principal es el desarrollo de
amiloidosis inflamatoria secundaria. Este riesgo es
mayor en pacientes que tienen mutaciones
estructurales que resultan en una conformación
anormal del receptor TNFRSF1A y un curso
inflamatorio crónico. El tratamiento de TRAPS
suele ser sintomático con corticosteroides
durante los ataques inflamatorios. Solo los casos
más graves requieren tratamiento con bioterapia
(principalmente inhibidores de interleucina 1).1
Palabras claves. - SÍNDROME PERIÓDICO.
FACTOR DE NECROSIS TUMORAL. TRAPS.
RECEPTOR.
autoinflamatorios son un grupo de enfermedades
caracterizadas por episodios recurrentes de
fiebre, inflamación en sitios localizados del
organismo, ausencia de autoanticuerpos y
tendencia a la agregación familiar. Las
enfermedades autoinflamatorias provocan
distintos tipos de episodios febriles, como la fiebre
de origen desconocido, la fiebre periódica y la
fiebre recurrente. Por lo tanto, en el diagnóstico
diferencial de los episodios febriles las
enfermedades autoinflamatorias deben ser
consideradas como una posible causa, tras la
exclusión de enfermedades infecciosas, malignas y
autoinmunes.
Las citocinas son secretadas por los macrófagos y
otras células del sistema inmunológico en
respuesta a patógenos, generando una respuesta
inflamatoria frente a estos. En las enfermedades
autoinflamatorias esta secreción de citocinas
ocurre en ausencia de estímulos patógenos.
Los síndromes hereditarios de fiebre periódica
constituyen el subgrupo más importante dentro
de las enfermedades autoinflamatorias
sistémicas. Engloban 2 enfermedades con un
patrón de herencia recesiva (la fiebre
mediterránea familiar [FMF] y el síndrome de

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hiperinmunoglobulinemia D y fiebre periódica
[HIDS]), y una entidad con herencia dominante (el
síndrome periódico asociado al receptor del factor
de necrosis tumoral [TRAPS]).2
En los últimos años el interés de los médicos de
distintas especialidades por las enfermedades
autoinflamatorias está creciendo de forma
exponencial, así como la investigación sobre ellas.
El TRAPS es el segundo DAI más común en todo el
mundo, aunque puede variar la incidencia local, en
dependencia del país considerado. La mayor
incidencia estimada es de 5,6 × 107 personas/año
y se considera más común en los países
occidentales que en los asiáticos. El diagnóstico se
realiza mediante el análisis genético y su
pronóstico está determinado por el desarrollo de
amiloidosis tipo AA, la cual es consecuencia de los
episodios inflamatorios repetidos y constituye la
complicación más grave en estos enfermos, con
un profundo impacto en la calidad de vida de estos
pacientes, por lo que debe hacerse un diagnóstico
temprano que permita indicar un tratamiento
efectivo. En años recientes se han logrado avances
significativos en el diagnóstico y tratamiento del
TRAPS gracias a un mejor conocimiento de su
patogénesis.
Patogénesis del TRAPS.
El TRAPS es causado por mutaciones del gen
TNFRSF1A que codifica para el receptor 1 del TNF,
el cual disminuye el nivel de TNFRSF1 soluble, lo
que conduce a la neutralización del TNF α. El
TNFR1 es miembro de la amplia superfamilia del
receptor para TNF que comprende 30 receptores
y 19 ligandos asociados. Aunque bajo condiciones
de reposo la mayoría del TNFR1 es almacenado
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dentro del aparato de Golgi, una fracción de este
pool intracelular global es transportada a la
superficie de la célula, donde sufre clivaje y el
TNFR1 soluble es liberado al torrente sanguíneo
donde se une al TNF libre circulante y atenúa la
inflamación. En los pacientes afectados por el
TRAPS hay un defecto del desprendimiento del
receptor que da lugar a una señalización continua
por TNF, la cual deviene en una respuesta
inflamatoria.3
Genética del TRAPS.
TNFR1 / p55 / CD120 (miembro de la superfamilia
de receptores de TNF 1A) pertenece a una
superfamilia de receptores de TNF que incluye 29
proteínas en humanos, que interactúan con una o
más citocinas de la familia TNF. TNFR1, junto con
Fas / CD95 / TNFRSF6, DR3 / TNFRSF25 (receptor
de muerte 3), receptor TRAIL 1 / TNFRSF10A,
receptor TRAIL 2 / TNFRSF10, receptor de ligando
inductor de apoptosis relacionado con TNF 1B,
DR6 / TNFRSF1 y EDAR (displasia ectodérmica
receptor), forman un subgrupo de la superfamilia
TNFR que se compone de un dominio intracelular
citoplasmático de seis pliegues alfa-helicoidales
conservados, denominado "dominio de muerte",
que puede inducir apoptosis. Además de su papel
en la regulación de la muerte celular, la unión del
ligando a estos receptores conduce a la formación
de un complejo de membrana con el papel de
activar la vía inflamatoria NF-κB o la señalización
mediada por caspasas.
El gen TNFRSF1 está compuesto por 10 exones
codificadores. La proteína TNFR1 consta de un
péptido señal N-terminal de 29 aminoácidos,
dominio extracelular (residuos 30-211),
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transmembrana (residuos 212-232) y un dominio Signos y síntomas.
citoplasmático C-terminal (residuos 233-455) que
Los episodios de este trastorno raro suelen
incluye el dominio de la muerte (residuos 356–
comenzar antes de los 20 años de edad. En el 70%
441). TNFR1 es una proteína transmembrana de
de los pacientes, los ataques duran de 7 a 21 días
tipo II, que se puede escindir de las células
(promedio de 10 días; 1).
mediante procesamiento proteolítico para formar
moléculas solubles "similares a las citoquinas". El Las manifestaciones más distintivas son fiebre,
dominio extracelular de TNFR1 tiene varios mialgias migratorias y tumefacción de los
residuos ricos en cisteína que se unen a ligandos miembros. La piel suprayacente es roja y dolorosa
que participan en la formación de enlaces a la palpación.
disulfuro altamente conservados, tres en cada
Otros síntomas del síndrome periódico asociado al
dominio rico en cisteína (CRD).4
receptor de TNF pueden ser cefalea, dolor
Defectos en la apoptosis abdominal, diarrea o estreñimiento, náuseas,
conjuntivitis dolorosa, edema periorbitario,
Se cree que esta se produce por una diferencia en
artralgias, exantema y dolor testicular. Los varones
el umbral de activación, en donde posiblemente
son proclives a presentar hernias inguinales.
los genes de supervivencia son los primeros en ser
activados y más tarde, tras la formación de un Se ha comunicado amiloidosis que compromete
segundo complejo intracelular, se produce la vía los riñones en el 10% de los pacientes; la mediana
de la apoptosis. La alteración en la apoptosis se ha de edad de presentación es de 43 años.
asociado a formas graves de TRAPS,
Diagnóstico.
probablemente por su capacidad para sostener la
activación e inflamación, ligando-dependiente e Evaluación clínica y estudios genéticos. El
independiente NFkB. diagnóstico de TRAPS se basa en la anamnesis, el
examen y la evaluación genética. Los hallazgos
Los neutrófilos y los fibroblastos dérmicos de
inespecíficos son neutrofilia, aumento de los
pacientes con TRAPS presentan disminución de la
reactantes de fase aguda y gammapatía policlonal
apoptosis cuando se exponen a TNF, con
durante los episodios. Se debe investigarse de
acumulación de citocinas proinflamatorias IL-6 e
manera regular proteinuria.6
IL-8, por activación de NFkB.
Tratamiento.
La caspasa-8 es crucial para la inducción de
apoptosis por TNF, en los neutrófilos de los Corticosteroides, Anakinra y canakinumab.
pacientes con TRAPS es menos activa debido a que
Los corticosteroides a corto plazo (prednisona al
Beclin-1 está parcialmente secuestrado en los
menos 20 mg 1 vez al día), con o sin
agregados que contienen TNFR1 mutado.5
medicamentos antiinflamatorios no esteroideos,
son efectivos para detener las crisis inflamatorias.

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A veces, es necesario aumentar la dosificación a lo
largo del tiempo y, con el tiempo, esta terapia
puede lograr remisiones más prolongadas.
Otras opciones incluyen anakinra 100 mg por vía
subcutánea 1 vez al día y canakinumab 150 mg
por vía subcutánea cada 4 semanas. Etanercept ha
demostrado ser solo parcialmente efectivo.7
Tratamiento con canakinumab.
Los medicamentos antiinflamatorios no
esteroideos (AINE) pueden aliviar la fiebre, pero
tienen poco otro beneficio en TRAPS, y los
inmunomoduladores convencionales son
ineficaces. Los productos biológicos que se dirigen
a citocinas proinflamatorias específicas se han
investigado como tratamiento para TRAPS. En el
momento de la identificación del defecto
molecular, el inhibidor del TNF etanercept era la
piedra angular de la terapia con TRAPS 1; atenúa
los síntomas y los marcadores inflamatorios, pero
muchos pacientes interrumpen la terapia debido a
la falta de eficacia percibida. Paradójicamente, el
tratamiento con los inhibidores del TNF infliximab
y adalimumab puede precipitar ataques
inflamatorios y empeoramiento de la enfermedad.
Se cree que las mutaciones del gen TNFRSF1A en
TRAPS causan tráfico y localización aberrantes del
receptor de TNF tipo I, lo que resulta en estrés
intracelular que finalmente conduce a una mayor
producción de interleucina-1β (IL-1β). Si bien la
patogenia de TRAPS es compleja y aún no se
comprende completamente, los pacientes con
TRAPS tienen una excelente respuesta a corto
plazo al antagonista del receptor de IL-1 anakinra,
lo que sugiere que IL-1β es un objetivo terapéutico
racional.
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Canakinumab es un anticuerpo monoclonal
humano IL-1β de alta afinidad del isotipo IgG1 / κ
que se une a IL-1β, bloqueando así la interacción
de la citocina con su receptor. Los estudios de caso
han demostrado que los pacientes con TRAPS
pueden lograr una respuesta completa o casi
completa con el tratamiento con canakinumab.
Este estudio de prueba de concepto de fase II fue
diseñado para evaluar la eficacia y seguridad del
canakinumab en la inducción de respuestas
completas o casi completas dentro de los 15 días
posteriores a la primera dosis en pacientes con
TRAPS activo.8
Asociación del síndrome periódico asociado al
receptor del factor de necrosis tumoral con otras
enfermedades.
Se sabe que la señalización del TNF está implicada
en la fisiopatología de la esclerosis múltiple. La
mutación R92Q en el gen TNFR1 es un factor de
riesgo genético para el desarrollo de esclerosis
múltiple. Se han descrito pacientes con esclerosis
múltiple y la mutación R92Q que además
presentan síntomas de TRAPS. Esta mutación
parece ser un factor de riesgo genético para
ambas enfermedades. Una alteración en la
señalización TNF-TNFR provocaría un incremento
de las señales proinflamatorias, y el fenotipo
clínico final vendría determinado por otros
factores genéticos o ambientales no identificados
todavía.
Se ha encontrado en un niño una mutación del
TNFR1 no descrita previamente que provoca
síntomas de TRAPS y de síndrome hiperIgD.
También se ha descrito un paciente con una
mutación en el gen del TRAPS y otra en el gen que
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provoca la FMF. El fenotipo de su enfermedad era
una mezcla de los 2 procesos patológicos.
TRAPS asociado con el mosaicismo gonosómico de
una nueva deleción de 24 nucleótidos TNFRSF1A.
El mosaicismo se caracteriza por la presencia de al
menos 2 poblaciones de células genéticamente
distintas dentro de un organismo, derivadas de
una mutación poscigótica, y está bien descrito en
cáncer y enfermedades neurodegenerativas.
Dichas mutaciones poscigóticas de novo pueden
ocurrir en cualquier etapa, desde la embriogénesis
temprana hasta la vida adulta, y en los adultos, es
probable que estas mutaciones estén presentes
solo en líneas celulares restringidas. Los avances
en la secuenciación han demostrado que el
mosaicismo somático es una característica de una
serie de enfermedades autoinflamatorias
sistémicas dominantemente heredadas,
particularmente en el síndrome de fiebre
periódica (CAPS) asociado a la criopirina.
Históricamente, se encontró que casi el 50% de los
niños con los CAPS más severos eran mutaciones
negativas, según lo determinado por la
secuenciación convencional de Sanger, pero ahora
está claro que hasta el 70% de estos pacientes
tienen variantes de mosaico. Un informe reciente
describió la presencia de un mosaicismo somático
NOD2 que causa el síndrome de Blau, otra
enfermedad autoinflamatoria dominante.9
Conclusiones. - Las enfermedades
autoinflamatorias monogénicas son desórdenes
raros que resultan en defectos del sistema inmune
innato, originando excesiva respuesta a señales de
peligro, activación espontánea de vías
inflamatorias o pérdida de reguladores
inhibitorios. En los últimos 15 años un creciente
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número de enfermedades inflamatorias
monogénicas han sido descriptas y sus respectivos
genes responsables identificados.
Las proteínas codificadas por estos genes están
involucradas en las vías regulatorias de la
inflamación y están expresadas
fundamentalmente en las células del sistema
inmune innato. Las enfermedades más frecuentes
son fiebre mediterránea familiar (FMF), TRAPS,
deficiencia de mevalonatocinasa/síndrome de
hiper IgD (MKD/HIDS) y los síndromes periódicos
asociados a criopirina (CAPS). Sus características
clínicas frecuentemente incluyen fiebre,
erupciones cutáneas, compromiso de serosas y
reactantes de fase aguda. Los autoanticuerpos
están usualmente ausentes pero pueden
observarse en ciertos síndromes. El diagnóstico es
clínico y se basa en las características fenotípicas.
El diagnóstico genético es muy importante pero
debe ser realizado de manera juiciosa e
interpretado con cautela. El tratamiento con
agentes biológicos que bloquean citocinas pro-
inflamatorias, particularmente IL-1, ha
demostrado ser efectivo en muchos pacientes. Sin
embargo, en otros tantos casos no se descubren
anormalidades genéticas y el tratamiento es
subóptimo, planteando la posibilidad de
mutaciones patogénicas en genes y vías aún no
explorados.10
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