PSICONEUROENDOCRINOLOGÍA DE LA DEPRESION.

Eje hipotalámico pituitario adrenal

Paul M. Plotsky, PhD, Michael J. Owens, PhD, y Charles B. Nemeroff, MD, PhD

Los avances en el arsenal tecnológico disponible para servicios básicos y clínicos de los
investigadores han permitido estudios cada vez más sofisticados de la función cerebral en salud y
enfermedad. Esta información ha sido complementada por una vasta expansión en nuestro
conocimiento básico de neurociencia del desarrollo. Juntos Estos estudios han proporcionado una
base sólida que respalda la tesis de que alteraciones neurobiológicas que conducen a plasticidad y
sensibilización en el sistema nervioso central subyace al origen y la patogénesis de los trastornos
psiquiátricos como la depresión mayor. Esta síntesis permite una reinterpretación neurobiológica
de la teoría psicoanalítica de Sigmund Freud que, en consonancia con teoría actual, se centró en
los conflictos tempranos en la vida como el factor cardinal en el desarrollo de trastornos mentales.
La emergente teoría de la "diátesis de estrés" de la depresión mayor predice que, múltiples
factores contribuyen al inicio y curso de la depresión como se ilustra en la Figura 1. (Figura 1. Se
postula que la causa del trastorno depresivo mayor involucra uno o más vulnerabilidades genéticas
que interactúan con factores ambientales para establecer esencialmente el riesgo de
desarrollo de la enfermedad. El sistema nervioso central está esculpido por la interacción.
entre el modelo genético para el cerebro y las variables ambientales a través del proceso
de plasticidad dependiente de la actividad. Las adaptaciones que se producen pueden sensibilizar
circuitos neuronales específicos, aumentando así la vulnerabilidad a la expresión del trastorno
depresivo mayor cuando el individuo se enfrenta a experiencias adversas (es decir, pubertad,
violación, muerte de una persona importante, pérdida de empleo, inseguridad financiera, etc.).
Tanto el proceso inicial de adaptación como la importancia de los eventos adversos posteriores
puede ser modulada por otros factores, como el amortiguamiento social.) Estos factores incluyen
la existencia de uno o más pasivos genéticos no identificados actualmente y factores epigenéticos,
especialmente en forma de evento de vida adverso con o sin el desencadenante de estresores
adicionales. Mientras que un vínculo definitivo entre eventos estresantes de la vida y depresión
mayor no se han establecido de manera inequívoca, considerable evidencia apoya tal asociación.
Eventos estresantes de la vida preceden con frecuencia a la aparición de depresión mayor y
trastornos de ansiedad. Los factores genéticos y epigenéticos se consideran complementarios, ya
que solos tampoco son suficientes para producir depresión, sino que interactúan durante un
período de desarrollo prolongado que se extiende desde el período perinatal a través del período
peripuberal de manera compleja para mejorar la vulnerabilidad de un individuo a la expresión de
la enfermedad bajo mayor exposición a circunstancias adversas

IMPRIMACIÓN DEL EJE HIPOTALÁMICO-PITUITARIO-ADRENAL

Cualquier amenaza real o percibida (es decir, estresante) para un individuo, incluido el fracaso de
las expectativas, activa numerosos procesos de contrarregulación. Primariamente entre los
sistemas fisiológicos activados se encuentra el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA). Esta
cascada, que comienza en el sistema nervioso central, culmina en la síntesis y secreción de
esteroides adrenocorticales. Las señales del estresor llegan al hipotálamo mediobasal donde
provocar la liberación de múltiples secretores de adrenocorticotropina (ACTH) en la circulación
hipofisaria-portal. En la mayoría, si no en todos los vertebrados, el factor liberador de
corticotropina (CRF) elaborado por perikarya parvicelular en el hipotálamo en los núcleos
paraventriculares (PVN) juegan un papel integral y obligatorio en la regulación de secreción
adenohipofisaria de ACTH y propiomelanocortina (POMC) induce la expresión del gen. El CRF actúa
a través de receptores específicos en la membrana plasmática de corticotropicos en la glándula
pituitaria anterior. Secretagogos intrínsecamente más débiles, como la arginina vasopresina (AVP)
(hormona antidiurética), también modula la secreción de ACTH, pero sus acciones parecen
depender de la presencia de la CRF.

Los glucocorticoides ejercen numerosos efectos sobre el metabolismo, la reproducción, la

inflamación, e inmunidad y estructura. Además, los glucocorticoides influyen en la neurogénesis y
en el desarrollo de la apoptosis y del hipocampo en el adulto, una región cerebral que media la
consolidación de la memoria y el aprendizaje. El eje HPA es autorregulable, al menos en parte
debido a la retroalimentación negativa mediada por glucocorticoides y acciones en múltiples
niveles del eje HPA. En la retroalimentación mediada por glucocorticoides, los procesos están
mediados por receptores citosólicos de tipo I o mineralocorticoides (MR) principalmente
localizado dentro de las regiones septal e hipocampal y por receptores citosólicos de tipo II o
receptores glucocorticoides (GR) en la glándula pituitaria anterior y ampliamente distribuido en
todo el sistema nervioso central, incluido el área hipotalámica, sistema corticolimbico, tronco
encefálico y médula espinal. Una vez unido a su receptor, el complejo glucocorticoide-receptor se
activa y se transloca al núcleo donde actúa como un regulador transcripcional en un sitio de
reconocimiento. Una forma dimérica del receptor activado, se une a un sitio reconocido del ADN y
parece que tanto los homodímeros (GRGR) como los heterodímeros (GRMR) pueden formarse,
cada uno con una actividad diferente. Así, las acciones clásicas de los glucocorticoides están
mediados por sus efectos genómicos. Sin embargo, muchas acciones de los glucocorticoides (es
decir, retroalimentación rápida, modulación electrofisiológica) ocurren en un marco de tiempo
que no es consistente con los efectos genómicos, se ha postulado que los glucocorticoides pueden
actuar en un receptor de membrana no identificado o por modulación de la función de otras clases
de receptores de membrana. El aumento en la concentración de glucocorticoides regula
inversamente la secreción y la expresión hipotálamica de PVN y CRF, mientras CRF regula
positivamente el ARNm en el núcleo central de la amígdala, una región que integra la expresión de
miedo y comportamiento ansioso. Como se resume en la lista a continuación, múltiples aspectos
del eje HPA la función parece estar desregulada en el trastorno depresivo mayor.

Características del eje HPA en la depresión mayor

Secretion hormonal basal

 CSF lumbar y cisternal CRF
 Cortisol basal circulante
 Cortisol urinario libre

Respuestas a las pruebas de desafío

 Secreción de cortisol inducida por ACTH

 Respuesta de ACTH al desafío de CRF
 Secreción de ACTH y cortisol para el desafío combinado de dexametasona / IRC
  Sensibilidad a la retroalimentación negativa de dexametasona

Anatómico / morfológico

 Agrandamiento de la glándula pituitaria

 Hiperplasia de la glándula suprarrenal

Adaptaciones de receptor directamente medidas

 Regulación descendente del receptor CRF de la corteza frontal

 Regulación descendente del receptor CRF hipofisario