Tema 17. Degradacion de Aminoacidos PDF

Bioquímica
Estructural y Metabólica
TEMA 17. Degradación de aminoácidos y ciclo de la urea
Bioquímica Estructural y Metabólica
TEMA 17. Degradación de aminoácidos y ciclo de la urea.

Origen del nitrógeno de la urea. Transaminasas. Glutaminasa. Glutamato
dehidrogenasa. Glutamina sintetasa. Ciclo de la glucosa-‐alanina. Ciclo de
la urea. Regulación del ciclo de la urea. Rutas de degradación y des:no
de las cadenas de los aminoácidos. Coenzimas transportadoras de restos
monocarbonados. Aminoácidos glucogénicos y cetogénicos. Des:nos
metabólicos de los aminoácidos. Degradación de la fenilalanina.
Fenilcetonuria, :rosinemias, alcaptonuria. Degradación de aminoácidos
de cadenas ramificadas. Patología asociada.
Javier León Serrano

Moléculas de excreción del amoníaco/amonio en animales terrestres
1. El amoníaco es una base fuerte y podría producir un cambio de pH.
NH4+ NH3 + H+ pK’ = 9,3
A pH fisiológico (7,4) la concentración de NH4+ es casi 100 veces la del NH3, que es la forma neutra,
permeable a membranas.
Formas de excreción

de amonio en
animales terrestres.
Urea Ácido úrico
Mamíferos, Rep:les,
:burones. aves.
Friedrich Wöhler (1800-‐1882)

Sinte\zó por primera vez una molécula considerada «orgánica» como la urea a
par:r de moléculas «inorgánicas» (cianuro potásico y sulfato amónico).

Catabolismo de aminoácidos
Proteína intracelular
DEGRADACION
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS (TRADUCCIÓN)
DE PROTEÍNAS
Proteína de la dieta Aminoácidos

DIGESTIÓN
NH4+
Esqueletos carbonados
Biosíntesis de AA, nucleó:dos
y otras aminas biológicas
α-‐cetoácidos
Carbamil-‐fosfato
Ace:l-‐CoA
Asp
CICLO CICLO
DE LA DE
UREA Fumarato KREBS
Cuerpos
cetónicos
Oxalacetato
Urea co2
(producto de GLUCONEO-‐
excreción del GÉNESIS
nitrógeno).
Glucosa

1. El amonio (-‐> NH3) es tóxico, sobre todo para el tejido nervioso.
2. El amonio se convierte en urea en el hígado.
 El amonio se ha de transportar al hígado en una forma dis:nta de NH4+
AA  Glu  Gln y Ala SANGRE Gln y Ala  NH4+  Urea
TEJIDOS HÍGADO
Enzimas clave del metabolismo del grupo amino

• Transaminasas o aminotransferasas: pueden transferir grupos aminos entre aminoácidos.
• Glutaminasa: genera NH4+ y glutamato a par:r de Gln.
• Glutamato dehidrogenasa: produce NH4+ y α-‐CG a par:r de Glu en una reacción de desaminación
oxida:va. En hígado. Reversible.
• Glutamina sintetasa: incorpora NH4+ en Glutamato.
CINCO ENZIMAS DEL CICLO DE LA UREA:

•  La Carbamil-‐fosfato sintetasa: condensa CO2 y NH4+ para dar carbamil-‐fosfato.

Reacciones bioquímicas que generan amonio
1.  Aminotransferasas + glutamato dehidrogenasa (GDH)

NH3+
Aminotransferasas
R-‐CH + α-‐CG α-‐ceto-‐AA + Glu

(suelen usar α-‐CG y son
COO– específicas para el AA)
Glutamato dehidrogenasa
Glu + NAD+ α-‐CG + NADH+ + NH4+
(deaminación oxida:va)
3. Glutaminasa Gln + H2O Glu + NH4+
4.  Desaminación directa (Ser-‐dehidratasa y Thr dehidratasa)

Ser Piruvato + NH4+
Menos Thr α-‐cetobu:rato + NH4+
importantes
5.  Aminoácido oxidasa
AA + O2 + H2O α-‐cetoAA + H2O2 + NH4+
Reacciones de transaminación: aminotransferasas, transaminasas
Aminotransferasa
NH3+ O o transaminasas O NH3
+
H — C — COO– + C — COO– C ― COO– + H ― C ― COO–
R1 R2 R1 R2

CH2OH
H H
Piridoxina (Vit B6)
H O NH2
C CH2
H H H H
–2O
3P
–2O
3P
Fosfato de Piridoxal (PLP) Fosfato de Piridoxamina (PMP)
Grupo prosté:co de las transaminasas, unido

covalentemente a una Lys del centro ac:vo.

Mecanismo enzimádco de las aminotransferasas es del dpo “ping-‐pong”
H2O R1
+
ENZ-‐PLP-‐C O ENZ-‐PLP-‐C N C COO–
H H
Aminoácido 1 α-‐Cetoácido 1
ENZ-‐PMP-‐C NH2
α-‐Cetoglutarato
Glutamato
CH2 ― CH2 ― COO–
+
ENZ-‐PLP-‐C O ENZ-‐PMP-‐C-‐ N C ― COO–
H H
H O NH2
C CH2
H H H H
–2O
3P
–2O
3P
Fosfato de Piridoxal (PLP) Fosfato de Piridoxamina (PMP)

Hay dos transaminasas que informan de la salud del hígado y corazón
GPT / ALT
Ala + α-‐cetoglutarato Piruvato + Glutamato
GPT: Glutamato-‐Piruvato Transaminasa = ALT: Alanina Transaminasa.
Más específica de daño hepá:co.
GOT / AST
Asp + α-‐cetoglutarato Oxalacetato + Glutamato
GOT: Glutamato-‐Oxalacetato Transaminasa = AST: Aspartato Transaminasa.
Valores normales en sangre: 2-‐40 mU /ml. Puede llegar a 1.000 en casos de hepa::s
viral, cirrosis, isquemia cardíaca, hepatotoxicidad.

Regulación alostérica
ADP GTP
+ –
COO COO
+H
NAD(P)+ NAD(P)H + H+
3N -‐ CH
–O C
+ H2O
CH2 CH2 + NH4+
CH2 Glutamato Dehidrogenasa CH2
COO
(GDH) COO
Glutamato α-‐ Cetoglutarato
(Matriz mitocondrial, hígado,
reversible, puede usar NAD+ o NADP+)
Suma de las reacciones de aminotransferasas y GDH:

Aminoácido + NAD+  α-‐cetoácido + NH4 (mitoc)+ NADH + H+
UREA
H2O NH4+
COO COO
+ +
H3N CH H3N CH
Glutamina CH2
Glutaminasa CH2
CH2
Glutamato
CH2
C
(Matriz mitocondrial, hígado) COO
H2N O

Glutamina Sintetasa
ATP ADP NH4+ Pi
COO COO
COO +
+ +H
3N CH H3N CH
H3N CH
CH2 CH2 CH2
CH2 CH2 CH2
COO C C
P O O H2N O
Glutamato γ-‐Glutamil fosfato Glutamina
12 subunidades de x 50 kDa.

Citosólica.
•  Gln sintetasa (GS) y Glutamato dehidrogenasa (GDH) presentes en todos los organismos.
•  GS: citosólica.
•  GDH: mitocondrial.
•  Glutaminasa en todos los tejidos, más abundante en intes:no, hígado, riñón, cerebro (astrocitos).

Regulación alostérica de la Gln Sintetasa
Glutamato
Gly
NH4+ ATP
Gln Sintetasa – Ala
–
ADP + Pi
Regulación
covalente
Glutamina
AMP CTP
Carbamil-‐fosfato sintetasa II
Carbamil-‐fosfato
Nucleóddos de pirimidina

Transporte de N al hígado
NH4+ + ATP
α-‐Cetoglutarato MAYORÍA
AA Glutamato Glutamina DE
Transa-‐ Gln Sintetasa
minasas α-‐cetoácido ADP+ Pi+ H2O TEJIDOS
Gln Sintetasa
NH4+
Glutaminasa CICLO DE UREA
Glutamato Glutamina LA UREA
NH4+
NH4+ Glutamato α-‐Cetoglutarato
Glutamato DH
(INT) Glutamina HÍGADO
Piruvato Alanina Asp
Transaminasa OAA
Transa-‐
minasas +
Bacterias GLUCOSA AA Glutamato
SANGRE
GLUCOSA Piruvato Alanina

Transaminasas
Glutamina Glutamato α-‐cetoglutarato MÚSCULO
PROTEÍNAS
Transaminasas
Cetoácido Aminoácido

Transaminasas con marcadores de daño hepádco
NH4+ + ATP
α-‐Cetoglutarato MAYORÍA
AA Glutamato Glutamina DE
Transa-‐ Gln Sintetasa
minasas α-‐cetoácido ADP+ Pi+ H2O TEJIDOS
Gln Sintetasa
NH4+
Glutaminasa CICLO DE UREA
Glutamato Glutamina LA UREA
NH4+
NH4+ Glutamato α-‐Cetoglutarato
Glutamato DH
(INT) Glutamina HÍGADO
Piruvato Alanina Asp
Transaminasa OAA
Transa-‐
minasas +
Bacterias GLUCOSA AA Glutamato
GPT / ALT
Ala + α-‐cetoglutarato Piruvato + Glutamato
GPT: Glutamato-‐Piruvato Transaminasa = ALT: Alanina Transaminasa.
Más específica de daño hepá:co.
GOT / AST
Asp + α-‐cetoglutarato Oxalacetato + Glutamato

Ciclo de la glucosa-‐alanina
Asp CICLO
α-‐Cetoglutarato
DE LA
Transaminasa UREA
NH4+
Glutamato α-‐Cetoglutarato
Glutamato DH
UREA
Transaminasa
Piruvato ALANINA
Gluconeogénesis HÍGADO
GLUCOSA
SANGRE
GLUCOSA Piruvato ALANINA

Glucólisis Transaminasa
Glutamato α-‐ cetoglutarato

PROTEÍNAS
MÚSCULO Transaminasa
Cetoácido Aminoácido

Posibles causas de la toxicidad del amonio
Concentración de amonio en sangre: 30-‐60 µM. Supone el 2-‐3% del nitrogéno excretado en orina (85% es urea,
30 g /24 h; el resto crea:nina, crea:na y ácido úrico).
•  A concentraciones mayores de amonio (> 0.2 mM): visión borrosa, pérdida de conciencia, letargia, lesiones
cerebrales, coma...
• El mal funcionamiento del ciclo de la urea, por deficiencia en alguna de sus enzimas o por patología
hepá:ca (por ejemplo, cirrosis alcohólica), produce hiperamonemia.
POSIBLES CAUSAS:
1) Bajan los niveles de α-‐cetoglutarato al empujar la reacción de la GluDH hacia la formación de Glu y la de la
Gln sintetasa hacia formación de Gln (ambas enzimas abundantes en tejido nervioso).
 Baja la ac:vidad del ciclo de Krebs  Baja la producción de ATP en la neurona.
2) Baja la relación NADH/NAD+  Baja la producción de ATP.

NH4+ NH4+ + NADH+ + H+
Glutamina ￬ Glutamato ￬ α-‐ Cetoglutarato
Gln Sintetasa Glutamato DH
NAD+
3) Bajan los niveles de glutamato al acelerar la síntesis de Gln por la Gln Sintetasa  Baja la concentración del
neurotransmisores glutamato y su derivado gamma-‐aminobu:rato (GABA).
4) El exceso de Gln es tóxico para astrocitos.
¿De dónde viene el nitrógeno que entra en el ciclo de la urea?
 Uno de los dos nitrógenos de la urea viene del NH4+ libre y el otro del –NH2 del
aspartato.
1. Reacciones de transaminación por transaminasas + glutamato dehidrogenasa:
NH3+
R -‐ CH + α-‐Cetoglutrato (α-‐CG) α-‐ceto-‐AA + Glu
COO–
Glu + OAA α-‐CG + Asp

GOT / AST
Reacción de la glutamato dehidrogenasa (deaminación oxida:va):

Glu + NAD+ α-‐CG + NADH+ + NH4+
2. Reacción de la glutaminasa:

Gln + H2O Glu + NH4+

Ciclo de la Urea (1)

(Ciclo de la ornidna, Ciclo de Krebs-‐Henseleit)
Carbamil fostato sintetasa I (CPSI, mitocondrial)

¿Por qué se necesitan dos ATPs si sólo hay un fosfato en el carbamil-‐fosfato?
Pi + H+
O–
O C NH2
+
P
HO C NH4+ + 2 ATP
O
O
2ADP
Bicarbonato Carbamil-‐fosfato

O
P O C NH2 O
Carbamil-‐P HN C NH2
H3N+
CH2
CH2 OrniQna CH2
Entrada a la mitocondria CH2 Transcarbamilasa
CH2
CH2
H2N CH COO–
H2N CH COO–
Orn Pi Citrulina
Ornidna

a a l citosol
Salid
COO–
CH2 Aspartato –OOC
CH CH2
+H
O 3N COO– CH
C NH COO–
HN NH2
CH2 Arginino-‐succinato HN C NH2+
CH2 sintetasa CH2
CH2 CH2
H2N CH COO– CH2
ATP AMP + PPi
H2N CH COO–
Citrulina
Arginin-‐succinato
2 Pi
–OOC –OOC
CH
CH2 Fumarato
HC
CH COO–
NH COO– NH2
HN C NH2+
HN C NH2+
CH2 Arginino-‐Succinato CH2
CH2 Liasa CH2
CH2
CH2
H2N CH COO–
H2N CH COO–
Arginin-‐succinato Arginina
H2O
+ NH3
CH2
NH2
CH2
CH2 + O C NH2
H2N CH COO– UREA
Ornidna
Excrección.
(No podemos metabolizarla, aunque muchas
bacterias :enen ureasa).
Proteínas de la dieta

(Requerimiento: 50-‐60 g /día
para 70 Kg peso)
EXCESO DE
PROTS. DIETA
Otras rutas
SÍNTESIS
biosintédcas:
Pool de ~ 300 g
•  Glucosa. Proteína
aminoácidos
•  Bases. dsular
~ 100 g DEGRADACIÓN
•  Hormonas. ~ 300 g
•  etc.
DEGRADACIÓN
Y
EXCRECIÓN
Urea en orina

~ 30-‐40 g /día

Composición de la orina
1.  0,5 a 2 L de orina/día.

2.  Urea es el 85-‐90% del nitrógeno en orina (20-‐35 g /24 h).
3.  Amonio es 2-‐3% (0,7-‐1 g).
4.  El resto de compuestos nitrogenados (10%): amonio, crea:nina, ácido úrico.
5.  Componentes nitrogenados: Urea (20-‐35 g /24 h) >> NH4+ > crea:nina >
> úrico >> otros componentes orgánicos no nitrogenados*.
* Componentes no nitrogenados de la orina: *Aminoácidos (1-‐3 g) >>
cuerpos cetónicos, glucosa, proteínas (muy poco).

Moléculas de excrección del nitrógeno procedente del catabolismo
Urea N2COH4 Amonio, NH4+

Orn  Citrulina  Arg  Urea
Ácido úrico N4C5O3H4

Orn  Citrulina  Arg
Lehning CHEMIST
BIO
er RY
Urea N2COH4

Balance del ciclo de la urea
Carbamil-‐fosfato
HCO3– Sintetasa I
Carbamil-‐P
+
Urea NH4+ 2AT
P
Arginasa Orni:na Orni:na
H O
Arginina 2 OrniQna
Fumarato Arg-‐succinato transcarbamilasa
liasa
Arginin-‐Succinato
ATP
Arg-‐succinato sintetasa
Citrulina Citrulina
Aspartato Mitocondria
Citosol
BALANCE (sin tener en cuenta el fumarato)
NH4+ + HCO3– + Asp + 3ATP4– + H2O 

 urea + fumarato + 2ADP3– + 2Pi + PPi + AMP2– + 5H+
2 Pi + H2O  se gastan 4 ATPs en total por urea.

Relaciones entre el ciclo de la urea y el ciclo de los ácidos tricarboxílicos (1)
AMINOÁCIDOS MITO-‐CONDRIA
+NH Aspartato
4
CO2 α-‐cetoglutarato
Glutamato
Carbamil-‐P
Citrulina Aspartato
3 Oxalacetato
Oxalacetato
Arginin-‐
Orni:na UREA Succinato 2 NADH
Malato Malato
1
Arginina Fumarato
UREA H2O
1 Fumarasa: isozimas citosólica y mitocondrial.

2 Malato dehidrogenasa: isozimas citosólica y mitocondrial.
Malato + NAD+  OAA + NADH + H+ ; NADH  2,5 ATPs
BALANCE GLOBAL DE LA SÍNTESIS DE UREA = 4 -‐ 2,5 = 1,5 ATP
3 GOT/AST aminotransferase.
Relaciones entre el ciclo de la urea y el ciclo de los ácidos tricarboxílicos (2)
α-‐ceto-‐Glu
Aspartato Aspartato Citrato
3
3 Glu Ace:l-‐CoA
Oxalacetato Oxalacetato Isocitrato
CICLO
2 NADH 2
UREA NADH
CO2
Malato Malato
CICLO DE a-‐Cetoglutarato
1 1
H2O H2O KREBS
Fumarato
Fumarato
CO2
Succinil-‐CoA
Succinato
1 Fumarasa: isozimas citosólica y mitocondrial.

2 Malato dehidrogenasa: isozimas citosólica y mitocondrial.
3 GOT/AST aminotransferase.
Lanzadera Aspartato-‐Malato.
Ciclo de Krebs-‐TCA.
Regulación del ciclo de la urea
•  Inducción de enzimas por dieta rica en proteína.

•  Regulación alostérica de la CPSI.
AcedlCoA Arginina COO–

O
CH2
CH3 C
+
SCoA
O CH2
CH3 C
HN CH COO–
COO– N-‐ AceQl-‐Glutamato
Sintasa
N-‐ Acedl-‐ Glutamato
CH2
CH2
HS-‐CoA
H2N CH COO–
Glutamato + O
HCO3– + NH4+ CPS-‐I
H2N C O P Urea
Carbamil-‐fosfato
2ATP 2ADP
+ Pi

El ciclo de la urea está compardmentalizado en la célula y en el hígado
Carbamil-‐fosfato
HCO3– Sintetasa I
Carbamil-‐P
+
Urea NH4+ 2ATP

H O
Arginina 2 OrniQna
liasa
ATP
Citrulina Citrulina
Aspartato Mitocondria
Citosol
SANGRE portal
(del intes:no).
Glutamina
sintetasa Glu + NH4+  Gln
Gln  Glu + NH4+ Glutaminasa
NH4+  urea Ciclo urea
SANGRE
(al resto de tejidos).
Enfermedades metabólicas del ciclo de la urea

Nombre Déficit enzimádco Otras caracterísdcas
1) Deficiencia en CPS CPS I Glicina en plasma aumentada.
(Hiperamonemia I)
2) Deficiencia en OTC Orn Transcarbamilasa Glutaminia en plasma aumentada
(Hiperamonemia :po II) (OTC) Ligada al X. Retraso mental.
3) Citrulinemia Arginino succinato sintetasa Gln y Citrulina aumentadas en plasma.
Citrulina en orina aumentada. Rara.
4) Arginino succinato aciduria Arginino succinato liasa Arginin-‐ succinato en plasma y orina. Rara.
5) Argininemia Arginasa Arginina elevada en plasma.
Carbamil-‐fosfato
HCO3– Sintetasa I
Carbamil-‐P
+
Urea NH4+ 2ATP

H2O
Arginina OrniQna
liasa
ATP
Citrulina Citrulina
Citosol Aspartato Mitocondria
Catabolismo de los esqueletos carbonados de los aminoácidos

Glucógeno
Ácidos Lys, Leu
Pentosas-‐ Ile, Phe, Tyr, Trp
Glucosa Grasos
-‐fosfato
Gly, Ala, Ser
Cys, Trp
Piruvato Ace:l CoA
OAA Citrato
Asn, Asp
Malato Isocitrato
Ciclo de
Phe, Tyr Fumarato Krebs
Succinato α-‐ceto-‐glutarato
Val, Ile, Thr, Met Succinil-‐CoA
Cetogénicos y glucogénicos: Glu

Ile, Phe, Tyr, Trp
Sólo glucogénicos: NADH
Gly, Ala, Val, Pro, +
Ser, Thr CO2 Arg, His, Gln, Pro
Cys, Met,
+
Asp, Asn, Glu, Gln
His, Arg H2O
Sólo cetogénicos: Leu, Lys
Transportadores de restos monocarbonados: 1) Biodna
H
N
O = C
N
NH2 COO–
CO2
Bio:na:
Cofactor
Lys
transportador de ENZIMA
carboxilos.
La bio:na es la coenzima de enzimas (carboxilasas) importantes:

Propionil-‐CoA carboxilasa:
Propionil-‐CoA  D-‐me:lmalonil-‐CoA (catabolismo de Val, Ile, Met, Thr y de ácidos grasos impares).
Piruvato carboxilas:
Piruvato  Oxalacetato (Gluconeogénesis).
AceQl-‐CoA carboxilasa:
Ace:l-‐CoA  Malonil-‐CoA (síntesis de AG).
Transportadores de restos monocarbonados: 2) Tetrahidrofolato
1 El tetrahidrofolato es un transportador de

fragmentos monocarbonados con diferentes
estados de oxidación del átomo de carbono.
5 10
Pteridina P-‐ aminobenzoato Glutamato
H
N H
H H
CH2 N5-‐me:l-‐tetrahidrofolato (poco usado)
5 CH2
N
H CH3 N transfiere
10 N
H
H – CH3
H
Tetrahidrofolato (THF, FH4)
N H H
CH2 N5,N10-‐me:lén-‐tetrahidrofolato
N CH2
5 CH2 N transfiere
10 N
H
– CH2– OH
Dihidrofolato
H
(DHF, FH2) CH2 CH2 transfiere
H
N CH N N5,N10-‐metenil-‐tetrahidrofolato
C
O H
N10-‐formil-‐ N5-‐formil-‐tetrahidrofolato
CH2
tetrahidrofolato
C HN transfiere – C = O
O H H
Transportadores de restos monocarbonados: 3) S-‐adenosilmedonina, AdoMet

COO
+
H3N CH
CH2
CH2 P CH2
S + P
CH3
P
OH OH
Medonina
ATP
MeQonina adenosil
PPi + Pi transferasa
COO
COO R R-‐CH3 +
H3N CH
+
H3N CH CH2
CH2
CH2
CH2
S CH2
+ S CH2
Varias MeQl-‐transferasas
CH3
OH OH
OH OH
S-‐Adenosil homocisteína
S-‐Adenosil me:onina (AdoMet): transfiere me:los.
Transportadores de restos monocarbonados: 4) Cobalamina
Catabolismo AA y AG
Síntesis de Met y de AdoMet

Descubierta en estudios de anemia perniciosa en 1926.
Estructura de la ciano-‐B12 resuelta por Dorothy Crowfoot Hodgkin.
Se presenta en dos formas que par:cipan en dos rutas del
metabolismo humano.
Dorothy Crowfoot Hodgkin (1910-‐1994). Premio Nobel de Química en 1964.
«For her determina:ons by X-‐ray techniques of the structures of important
biochemical substances» (sobre todo Penicilina y Vit. B12).
Berg, Tymoczko and Stryer. Biochemistry, 7ª ed. W.H. Freeman, 2011.

Regeneración de AdoMet (requiere Medl-‐cobalamina)

COO– COO
+ +
H3N CH H3N CH
CH2 R R-‐CH3 CH2

CH2 CH2
+ S CH2 S CH2
CH3 Varias MeQl-‐transferasas
OH OH OH OH
S-‐Adenosil medonina (AdoMet) S-‐Adenosil homocisteína

PPi + Pi
MeQonina adenosil H2O
transferasa AdoMet
ATP hidrolasa
COO Adenosina
+ COO
H3N CH
+
H3N CH
CH2
CH2
CH2
CH2
S MeQonina Sintasa
SH
CH3
Medonina Cobalamina Medl-‐Cobalamina Homocisteína
H
CH2
Vit B12
CH3 N 5N-‐me:l-‐THF THF (Tetrahidrofolato)
H

Fase final de la degradación de Trp, Ile, Val y Met (requiere 5’deoxiadenosil-‐cobalamina)
Val CH3 — CH2 — C — SCoA Propionil-‐CoA AG de cadena impar

Ile O
Thr ATP + CO2
Propionil-‐CoA carboxilasa (BioQna)
Met
ADP + Pi
CH3
–OOC — CH — C — SCoA
D-‐Medl-‐malonil-‐CoA
O
MeQl-‐malonil-‐CoA epimerasa

L –Medl-‐malonil-‐CoA
CH3 O
Me?l-‐malonil-‐CoA mutasa
(5’ Deoxiadenosil-‐Cobalamina)
–OOC — CH
2 — CH2 — C — SCoA Succinil-‐CoA
O
Vitaminas y metabolismo
Más relacionados
con el metabolismo
de glúcidos.
Más relacionados
con el metabolismo
de aminoácidos.

Cinco aminoácidos se degradan a piruvato

Glucógeno
Ácidos Lys, Leu
Fosfatos de pentosa Glucosa Grasos Ile, Phe, Tyr, Trp
Gly, Ala, Ser

Cys, Trp
Piruvato Ace:l CoA
Citrato
Asn, Asp OAA
Malato Isocitrato
Ciclo de
Asn, Phe, Tyr Fumarato Krebs
Glu
NADH
+
CO2 Arg, His, Gln, Pro
+
H2O

Cinco aminoácidos se degradan a piruvato
PLP COO–
COO– Transaminasaminas.
| Serina deshidratasa | (P.e.: ALT)
Ser H2N — CH C = O Ala
|
CH2 — OH
|
H2O NH4 CH3
Piruvato
THF
4
Serina hidroximeQl reacciones
transferasa PLP
N5N10 me:len-‐ Cys

tetrahidrofolato
COO–
|
Gly CH2 Acetoace:l-‐CoA
| 9 reacciones
NH3+
NAD+ THF N5,N10-‐me:lén-‐tetrahidrofolato Trp
Glicina sintasa*
H
NADH + H+ N5,N10-‐me:len-‐ CH2
tetrahidrofolato
HCO3– + NH4+ CH2 N
H
*Glicina sintasa = Enzima de rotura de glicina.

Cinco* aminoácidos se degradan a α-‐cetoglutarato
Glucógeno
Ácidos Lys, Leu
Gly, Ala, Ser

Cys, Trp
Piruvato Ace:l CoA
Citrato
Asn, Asp OAA
Malato Isocitrato
Ciclo de
Glu
NADH
+
* Seis con la Orn. CO2 Arg, His, Gln, Pro
+
H2O
Asn y Asp se degradan a oxalacetato
Glucógeno
Ácidos Lys, Leu
Gly, Ala, Ser

Cys, Trp
Piruvato Ace:l CoA
Citrato
Asn, Asp OAA
Malato Isocitrato
Ciclo de
Glu
NADH
+
+
H2O

Asn y Asp se degradan a oxalacetato
H2O NH4+ α-‐KG Glu

COO COO–
+
H3N CH C O
CH2
Asn Asp Oxalacetato CH2
Asparaginasa Transaminasa
C
H2N O
COO–

Cuatro aminoácidos se degradan a succinil-‐CoA
Glucógeno
Ácidos Lys, Leu
Gly, Ala, Ser

Cys, Trp
Piruvato Ace:l CoA
Citrato
Asn, Asp OAA
Malato Isocitrato
Ciclo de
Succinato
α-‐ceto-‐glutarato
Glu
NADH
+
+
H2O
Cuatro aminoácidos se degradan a succinil-‐CoA
Met Val
5 reacciones 7 reacciones
CH3
–OOC — CH
2 — CH2 — C — SCoA
CO2
CH3 – CH2 – CO – COO– CH3 – CH2 – CO – S – CoA O O
α-‐cetobu:rato Propionil-‐CoA Me:l-‐ Succinil-‐CoA

Bio:na
NH4 malonil-‐CoA
Thr 6 reacciones
deshidratasa
H2O (PLP) Ace:l-‐CoA
Thr
Ile Desaminación directa (Ser-‐dehidratasa y Thr dehidratasa)

Ser Piruvato + NH4+
Thr α-‐cetobu:rato + NH4+
Thr
deshidratasa

Fase final de la degradación de Met, Trp, Ile, Val (pero no Leu)
Val, Ile, Thr, Met CH3 — CH2 — C — SCoA Propionil-‐CoA AG impares

O
ATP + CO2
ADP + Pi
CH3
O

CH3 O
–OOC — CH
2 — CH2 — C — SCoA Succinil-‐CoA
O

Resumen de las reacciones en las que interviene la cobalamina
a) Síntesis de Met y regeneración de AdoMet

R
S-‐Adenosil me:onina (AdoMet) S-‐Adenosil homocisteína
PPi + Pi
AdoMet
MeQonina adenosil R-‐CH3
hidrolasa
ATP transferasa
MeQonina Sintasa
COO Me:onina Homocisteína COO
+ +
H3N CH H3N CH
Medl-‐
CH2 Cobalamina Cobalamina CH2
CH2 CH2
S 5N-‐me:l-‐THF THF SH
CH3
( Depleccion de Me:l-‐H4folato si ausencia d B12)
b) Degradación de propionil-‐CoA

Ácidos grasos impares
CH3 — CH2 — CO — SCoA
Propionil CoA
CH3
–OOC — CH — CO — SCoA
Val, Ile, Thr, Met
D-‐Me:l Malonil CoA
–OOC — CH — CO — SCoA L -‐Me:l Malonil CoA

CH3 MeQl Malonil CoA Mutasa
5’ Desoxiadenosil-‐Cobalamina
–OOC — CH
2 — CH2 — CO — SCoA
Succinil CoA Javier León Serrano

Seis aminoácidos se degradan a acedl-‐CoA
Glucógeno
Ile Lys, Leu
Ácidos Trp Phe, Tyr, Trp
Fosfatos de pentosa Glucosa Grasos Leu
Acetoace:l-‐CoA
Gly, Ala, Ser
Cys, Trp Tiolasa
Piruvato Ace:l CoA
OAA Citrato
Asn, Asp
Malato
Ciclo de Isocitrato
Glu
NADH
+
+
H2O
Seis aminoácidos se degradan a acedl-‐CoA Phe
Lys
Trp Leu
5 Tyr
reacciones
9
Ala reacciones 6
reacciones
14 Fumarato
Piruvato reacciones
Aceto-‐acetato
Aceto-‐ace:l-‐CoA
5 enfermedades
6 reacciones gené:cas.
Ile Ace:l-‐CoA
Val Propionil-‐CoA Succinil-‐CoA
Enfermedad gené:ca común al

catabolismo de Val, Ile y Leu.
Degradación de la fenilalanina y drosina (1)

NAD+ + H+ NADH
NH2 + O2 + H2O NH2
CH2 — CH — COO– Tetrahidro-‐ CH2 — CH — COO–
biopterina
Fenilalanina hidroxilasa HO

Fenilalanina (Reacción irreversible) Tirosina
La Dihidrobiopterina es un coenzima de las oxidasas de función mixta
NAD+ Dihidrobiopterina NADH + H+
reductasa
H
H 2 N N N
O H
H N
N
H
O O H
5, 6, 7, 8 Tetrahidrobiopterina 7, 8 Dihidrobiopterina

Oxidasa de
función mixta
NH2 NH2
CH2— CH—COO– RH R-‐OH CH2 — CH — COO–
O2 H2O
HO


Fenilcetonuria (PKU)
NH2 NH2
CH2 — CH — COO– CH2 — CH — COO–
Fenilalanina hidroxilasa HO

Fenilalanina Tirosina
Transminasa
O
CH2 — C — COO–
Piruvato
Ala
Fenilpiruvato
(se acumula en sangre y orina).
• 1934: Asbjorn Fölling (en Oslo) detecta fenilpiruvato en la orina de dos gemelos con retraso mental.
Posteriormente, se encuentran más posi:vos en gemelos, lo que sugiere el carácter gené:co de la enfermedad.
• Autosómica recesiva. En la población general la frecuencia es de 1 cada 15.000 habitantes. Unas 20 mutaciones
diferentes.
• Hasta que se estableció el screening neonatal los enfermos de fenilcetonuria representaban un 1% de los
internos de ins:tuciones psiquiátricas (IQ medio 53%).
• La base molecular del retraso mental de los enfermos PKU es desconocida.
• SE PUEDE CORREGIR SI SE DIAGNOSTICA PERINATALMENTE con tratamiento: dieta pobre (pero no carente) de
Phe  IQ medio 93%.
Degradación de fenilalanina y drosina (1)

Phe hidroxilasa NH2 O
(Tetrahidrobiopterina) CH2 — CH — COO– CH2 — CH — COO–
Phe Aminotransferasa
HO
HO

Tirosina αCG Glu p-‐Hidroxifenilpiruvato
Fenilcetonuria Tirosinemia del
Tirosinemia II Dioxigenasa
(vitamina C) recién nacido
COO–
HC
O
Homogensitato oxidasa
OH
Cis HC C — CH2 — C — CH2 — COO–
O H O CH2 — COO–
Maleil Acetoacetato Alcaptonuria Ácido Homogen{sico

O
Isomerasa CH3 — C — CH2 — COO–
–OOC
CH Acetoacetato
Trans HC O Fumarilacetato hidrolasa
C — CH2 — C — CH2 — COO–
O –OOC
CH
Fumaril Acetoacetato
HC
COO–
Tirosinemia I
(drosinosis) Fumarato
Alcaptonuria
Compuesto de
color negro
Tyr
Oxidación
COO– espontánea
HC
O
HC Oxidasa
C — CH2 — C — CH2 — COO–
O
CH2 — COO–
Maleil Acetoacetato Alcaptonuria Ácido Homogen{sico
Nature Genedcs, 1996.

Volume 14, number 1, page 19.
The molecular basis of alkaptonuria
José M. Fernández-‐Cañón*,1, Begoña Granadino*,2, Daniel Beltrán-‐Valero de Bernabé2, Mónica Renedo3, Elena Fernández-‐Ruiz3, Miguel A.
Peñalva1 & Sandago Rodríguez de Córdoba2
1Departamento de Microbiología Molecular.
2Departamento de Inmunología, Centro de Inves:gaciones Biológicas, Consejo Superior de Inves:gaciones Cien\ficas, Velázquez 144, 28006-‐Madrid, Spain.
3Unidad de Biología Molecular, Hospital de la Princesa, Universidad Autónoma de Madrid, 28006-‐Madrid, Spain.
*J.M.F.-‐C. & B.G. contributed equally to this work.

Correspondence should be addressed to M.A.P.
e-‐mail: cibma15@cc.csic.es

Resumen de enfermedades del catabolismo de la Phe
Fenilalanina
Fenilcetonuria (PKU)
Tirosina
Albinismo Tirosinemia II
p-‐hidroxifenilpiruvato
Tirosinemia transitoria RN
Melanina
Ac. Homogen\sico
Alcaptonuria
Maleil acetoacetato
Fumaril acetoacetato
Tirosinemia I
Fumarato Acetoacetato

Enfermedades congénitas de la degradación de aminoácidos ramificados (1)

COO COO
COO + +
+ H3N CH H3N CH
H3N CH
CH3 — CH CH2
CH3 — CH
CH2 CH3 — CH
CH3
CH3 CH3
Valina Isoleucina Leucina Aminoácido ramificado
Aminotransferasa.
COO COO COO (Músculo, riñón, SNC, tejido
C O C O C O adiposo).
CH3 — CH CH3 — CH CH2
CH3 CH2 CH3 — CH
CH3 CH3
α Cetoisovalerato α Ceto β Medl α CetoIsocaproato
Budrato
α-‐ Cetoácido ramificado DH
CoASH
= decarboxilasa + transaceQlasa
NAD+
+ lipoilDH Orina en
(complejo similar a PirDH)
CO2
NADH+H+
jarabe
S-‐CoA S-‐CoA
S-‐CoA
C O C O
de arce
C O
CH3 — CH CH2
CH3 — CH
CH2 CH3 — CH
CH3 CH3 CH3
Isobudril CoA 2-‐Me-‐ Budril CoA Isovaleril CoA
Degradación de aminoácidos alifádcos ramificados (2)

Val Ile Leu
SCoA SCoA SCoA

C O C O C O
CH3 — CH CH3 — CH CH2
CH3 CH2 CH3 — CH
CH3 CH3
Isobudril CoA 2-‐Medl-‐Budril CoA Isovaleril CoA
Complejo Acil-‐CoA DH (FAD)

FADH2 FADH2 FADH2
S-‐CoA S-‐CoA S-‐CoA

C O C O C O
CH3 — C CH3 — C CH3 — C
CH2 CH CH3
CH3
Medlacrilil CoA Tiglil CoA β-‐ Medl crotonill CoA
Propionil CoA Ace:l CoA Acetoacetato
–OOC — CH
2 — CH2 — C — SCoA
Succinil CoA O

Fase final de la degradación de Met, Trp, Ile, Val (pero no Leu)
Val, Ile, Thr, Met CH3 — CH2 — C — SCoA Propionil-‐CoA AG impares

O
ATP + CO2
CH3
O

CH3 O
Succinil-‐CoA –OOC — CH

2 — CH2 — C — SCoA
Acidemia
O medlmalónica
Resumen de enfermedades congénitas del

catabolismo de aminoácidos alifádcos ramificados
Val, Leu, Ile
Alfa-‐cetoácidos
Jarabe de Arce
(«orina con olor a jarabe de arce»).
Acil-‐CoA
Propionil-‐CoA
Me:l malonil-‐CoA
Acidemia medlmalónica
Succinil-‐CoA
BIBLIOGRAFÍA
•  Lehninger Principles of Biochemistry. 5ª ed. Freeman, 2009. Cap 18.
•  Mark’s Basic Medical Biochemistry. A clinical approach. 3ª ed. LWW., 2008. Caps 38, 39, 40.
•  Feduchi y cols. Bioquímica: conceptos esenciales. Panamericana, 2011. Cap 15.
•  Berg, Tymoczko and Stryer. Biochemistry. 7ª ed. WH. Freeman, 2011. Cap 23.
•  Voet and Voet. Biochemistry. 4ª ed. Wiley, 2011. Cap 26.
•  Baynes and Dominiczak. Bioquímica Médica. 3ª ed. Elsevier, 2011. Cap 19.
•  Garre† and Grisham. Biochemistry. 4ª ed. 2009. Cap 25.

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Bioquímica

TEMA 17. Degradación de aminoácidos y ciclo de la urea.

Javier León Serrano

Moléculas de excreción del amoníaco/amonio en animales terrestres

NH4+ NH3 + H+ pK’ = 9,3

Formas de excreción

Friedrich Wöhler (1800-­‐1882)

Javier León Serrano

Catabolismo de aminoácidos

Proteína de la dieta Aminoácidos

Javier León Serrano

2. El amonio se convierte en urea en el hígado.

AA  Glu  Gln y Ala SANGRE Gln y Ala  NH4+  Urea

Enzimas clave del metabolismo del grupo amino

CINCO ENZIMAS DEL CICLO DE LA UREA:

Javier León Serrano

Reacciones bioquímicas que generan amonio

1. Aminotransferasas + glutamato dehidrogenasa (GDH)

3. Glutaminasa Gln + H2O Glu + NH4+

4. Desaminación directa (Ser-­‐dehidratasa y Thr dehidratasa)

Reacciones de transaminación: aminotransferasas, transaminasas

H — C — COO– + C — COO– C ― COO– + H ― C ― COO–

R1 R2 R1 R2

Piridoxina (Vit B6)

Fosfato de Piridoxal (PLP) Fosfato de Piridoxamina (PMP)

Grupo prosté:co de las transaminasas, unido

Javier León Serrano

Mecanismo enzimádco de las aminotransferasas es del dpo “ping-­‐pong”

Fosfato de Piridoxal (PLP) Fosfato de Piridoxamina (PMP)

Javier León Serrano

GOT: Glutamato-­‐Oxalacetato Transaminasa = AST: Aspartato Transaminasa.

Javier León Serrano

Suma de las reacciones de aminotransferasas y GDH:

Javier León Serrano

ATP ADP NH4+ Pi

CH2 CH2 CH2

Glutamato γ-­‐Glutamil fosfato Glutamina

12 subunidades de x 50 kDa.

Javier León Serrano

Regulación alostérica de la Gln Sintetasa

Nucleóddos de pirimidina

Transporte de N al hígado

GLUCOSA Piruvato Alanina

Javier León Serrano

Transaminasas con marcadores de daño hepádco

Javier León Serrano

Ciclo de la glucosa-­‐alanina

GLUCOSA Piruvato ALANINA

Glutamato α-­‐ cetoglutarato

Javier León Serrano

Posibles causas de la toxicidad del amonio

2) Baja la relación NADH/NAD+  Baja la producción de ATP.

Glu + OAA α-­‐CG + Asp

Reacción de la glutamato dehidrogenasa (deaminación oxida:va):

2. Reacción de la glutaminasa:

Javier León Serrano

Ciclo de la Urea (1)

Carbamil fostato sintetasa I (CPSI, mitocondrial)

Javier León Serrano

Ciclo de la Urea (2)

Ciclo de la Urea (3)

Proteínas de la dieta

Urea en orina

Friedrich Wöhler (1800-‐1882)

1.  Aminotransferasas + glutamato dehidrogenasa (GDH)

4.  Desaminación directa (Ser-‐dehidratasa y Thr dehidratasa)

Mecanismo enzimádco de las aminotransferasas es del dpo “ping-‐pong”

GOT: Glutamato-‐Oxalacetato Transaminasa = AST: Aspartato Transaminasa.

Glutamato γ-‐Glutamil fosfato Glutamina

Ciclo de la glucosa-‐alanina

Glutamato α-‐ cetoglutarato

Glu + OAA α-‐CG + Asp

1.  0,5 a 2 L de orina/día.

•  Inducción de enzimas por dieta rica en proteína.

Transportadores de restos monocarbonados: 3) S-‐adenosilmedonina, AdoMet

Regeneración de AdoMet (requiere Medl-‐cobalamina)

CH2 R R-‐CH3 CH2

CH3 Varias MeQl-‐transferasas

S-‐Adenosil medonina (AdoMet) S-‐Adenosil homocisteína

Val CH3 — CH2 — C — SCoA Propionil-‐CoA AG de cadena impar

N5N10 me:len-‐ Cys

Cinco* aminoácidos se degradan a α-‐cetoglutarato

H2O NH4+ α-‐KG Glu

Cuatro aminoácidos se degradan a succinil-‐CoA

Cuatro aminoácidos se degradan a succinil-‐CoA

α-‐cetobu:rato Propionil-‐CoA Me:l-‐ Succinil-‐CoA

Ile Desaminación directa (Ser-‐dehidratasa y Thr dehidratasa)

Val, Ile, Thr, Met CH3 — CH2 — C — SCoA Propionil-‐CoA AG impares

b) Degradación de propionil-‐CoA

–OOC — CH — CO — SCoA L -‐Me:l Malonil CoA

Seis aminoácidos se degradan a acedl-‐CoA

Seis aminoácidos se degradan a acedl-‐CoA Phe

Val Propionil-‐CoA Succinil-‐CoA