“Innate Immune Responses of the Dental Pulp to Caries”

Chin-Lo Hahn, MS, PhD, DDS, and Frederick R. Liewehr, DDS, MS

Journal of Endodontics, 2007, 33(6), 643-651.

Alumnas: Docentes
Johanna Basantes Dra. Marcela Alcota
M. José Bordagaray Dr. Fermín González
Josefa Castro S.
Respuesta Inmune Innata de la Pulpa Dental a la Caries
 Inmunidad Innata
Activada por Invasión inicial de Microorganismos

Respuesta Innata
Respuesta Inmunidad
Innata
•  Macrófagos Eliminación precoz Persiste Infección
•  Células dendríticas inmaduras de la mayoría de
Células afectoras •  Células NK los antígenos Respuesta Inmune
•  Células T
•  Odontoblastos (pulpa) adaptativa específica

•  Inflamación
Inflamación reversible
Patrones moleculares •  Edema
inespecíficos •  Presión intratubular
•  Ácido lipoteicóico
en las bacterias •  LPS
(Receptores TLRs ) •  ARN bacteriano
Pulpitis Irreversible
Necrosis pulpar
 Poblaciones de
células dentríticas

Mucosa oral Macrófagos

Linfocitos

Anticuerpos

Glándulas Salivales Complemento

Principales dominios
inmunológicos de la Leococitos
boca
Aporte sistémico de
células

Anticuerpos
Fluido Gingival
Citocinas

Complemento
 Inmunidad Innata

Bloqueo de invasión bacteriana

Eliminación microbios invasores al reconocer sustancias producidas

Mucosa Oral por la invasión

 Inmunidad Innata RECEPTOR DE MANOSA

No es específica del antígeno

Utiliza RECEPTORES para reconocer FAGOCITOSIS

patrones moleculares comunes a los
microbios

Expresada en Neutrófilos
Iniciar: y Macrófagos
Muerte bacteriana
internalización
(fagocitosis)
bacteriana

Facilitar la
internalización
 Inmunidad Adaptativa

Inmunidad Celular Inmunidad Humoral

(células en tejidos) (células en sangre)

• Macrófragos
• Neutrófilos
• Mastocitos LT, LB, Anticuerpos
• Basófilos
Componentes de la Inmunidad Innata Pulpar

1. Fluido dentinario e inmunoglobulinas

2. Odontoblastos

3. Neuropéptidos e inflamación neurogénica

4. Las células inmunes innatas

• Células dendríticas inmaduras (CD)
• Células asesinas naturales (NK)
• Células T

5. Citoquinas innatas

6. Quimioquinas
 1. Fluido dentinario e inmunoglobulinas

RESPUESTAS PROTECTORAS INICIAL

DE LA PULPA A LA CARIES

El aumento del flujo externo de fluido

dentinario como resultado de la
presión intrapulpar positiva

Líquido tisular
Reduce la difusión de estímulos nocivos derivado del suero
Composición del
fluido dentinario • Proteínas séricas
• Inmunoglobulinas
(Igs)
Túbulos dentinarios
 1. Fluido dentinario e inmunoglobulinas

Presencia de Inmunoglobulinas (Igs)

Pulpa normal Caries poco profundas Caries profundas

IgG en el líquido intersticial

IgG1 IgA1

IgG IgG1 IgA1

IgM IgA2
IgM
Se localiza en los túbulos dentinarios cerca del Túbulos dentinarios no infectados con alta
área de predentina intensidad
 1. Fluido dentinario e inmunoglobulinas

Las funciones protectoras de los anticuerpos en los fluidos dentinarios pueden ser específicas del
antígeno o inespecíficas

Anticuerpos naturales Difusión extravascular Reaccionar con antígenos

contra en túbulos dentinarios bacterianos en
Streptococcus mutans (fluido dentinal) lesiones cariosas
 2. Odontoblastos

Los odontoblastos, con sus procesos celulares que se extienden en los túbulos dentinarios, son los primeros
en encontrar los antígenos bacterianos de la caries

Genes relacionados
con quimioquinas
CDi CCL2
Receptores de
CXCL4 quimioquinas
CXCL12
CXCL14 CXCR2
CCL26
CCRL1
CCRL2

(IL-8)
 2. Odontoblastos

TGF
Pulpa sana
Pulpitis irreversible
Factor de crecimiento IMPORTANTE:
transformante beta Dentinogénesis / Reparación
(TGF-B) TGF-B

Marcado por
Odontoblastos
Promueve la secreción de:
• Metaloproteinasas de matriz
• Mineralización de la dentina
 2. Odontoblastos

•  Durante la fase inicial de

la inflamación:

TGF
•  Fases posteriores de
la inflamación
 3. Neuropéptidos

Estímulo

Potencial de acción

Ganglio Trigeminal Terminaciones

colaterales
Aumento de la presión intersticial y del fluido
Corteza Liberación NP dentinario hacia superficie.

Dolor Inflamación
Neurogénica

-  Aumento de flujo sanguíneo

-  Aumento de permeabilidad
vascular.
 3. Neuropéptidos

“Pequeñas sustancias proteínicas producidas y liberadas por las neuronas a través de su ruta
Neuropéptidos (NP)
secretora y que actúan como sustratos neuronales” Burbach, J. P. H. (2011)

CGRP SP NKA

Pulpa Normal Pulpa Inflamada

-  Aumento de innervación
-  Aumento de la concentración de NP.
CGRP NKA
Dolor
CGRP SP SP*
 3. Neuropéptidos

-  Quimiotaxis de células T IL-2 e IFN-α

SP -  Células CPA IL-2
Pulpa Inflamada -  Células pulpares IL-8

CGRP Recluta CDi a sitios de

inflamación aguda.
Inhibe migración de
-  Maduración CDI CDm a nodos linfáticos
VIP -  Aumento producción IL-12 y CD83 regionales.

LOOP + NGF
Aumento de fibras nerviosas
inmunoreactivas a CGRP, SP, Neuropéptidos Citoquinas Hiperalgesia
VIP y NPY
+ Mediadores Inflamatorios
 3. Neuropéptidos

Dolor
PG
IL-1
Histamina VIP é Maduración CDI
NGF

CGRP ê Proliferación LT
ê IL-1 IFN-γ
Endorfina ê Migración CDM
Somatostatina
SP
Quimiotaxis LT
Antígenos é IL-2, IFN-γ
bacterianos
é IL-12
é IL-8
Extravasación
C. Inmunes
Vasodilatación
 3. Neuropéptidos

Dolor
PG
IL-1
Histamina
VIP é Maduración CDI
NGF

CGRP ê Proliferación LT
ê IL-1 IFN-γ
Endorfina ê Migración CDM
Somatostatina
SP
Antígenos Quimiotaxis LT
bacterianos é IL-2, IFN-γ
é IL-12 Sensibilización central y
é IL-8 periférica
Extravasación
C. Inmunes
Vasodilatación
 4.1 Células inmunes

Maduración

= Receptores
Macrófagos C. Dendríticas Colocalización Linfocitos

Fagocitosis Citoquinas
Homeostasis tisular Proliferación NK
Eliminación de células dañadas IFN-γ
Remodelación y reparación de tejidos.

Promueve fagocitosis
 4.1 Células inmunes

Linfocitos T CD8+

Apoptosis o Perforinas Células infectadas por virus

Células propias dañadas

INF-γ Inducción apoptosis

 C.D Inmaduras y C.D Pulpares
Dualidad funcional: dos estados de maduración

Sitio de la Injuria:
-  Rápido reclutamiento de CD inmaduras hacia
Tejidos periapicales sanos (estado estable):
sitio de inflamación aguda.
Población heterogénea -  Potente detección de M.O.
-  Mucosa respiratoria: en respuesta a
de leucocitos -  Captura y procesamiento antigénico.
quimiotaxis por nerupéptidos CGRP, VIP, PAF,
CC- y CXC.

ü  C. Langerhans en epidermis.
ü  Proteínas quimiotácticas monocíticas son
responsables de migración de precurso
res de CD hacia piel sana.
Rápida acumulación de Células Dendríticas pulpares
 C.D Inmaduras y C.D Pulpares
CD pulpares que expresan HLA-DR clase II ü  Inmuno-vigilancia.
ü  Captura de antígenos entrantes.
Región Preodontoblástica Región Perivascular ü  Diferencias funcionales y fenotípicas en ambas regiones.
 C.D Inmaduras y C.D Pulpares
81% Células Dendríticas Pulpares expresan fenotipo de factor de coagulación 13ª, que es marcador de CD dérmicas.

ü  CD inmaduras ü  Grupo grande (87%): expresan marcadores de macrófagos y monocitos

(CD14+ y CD 68+) similares a subgrupo de CD dérmicas.

C D 13ª
FACTOR

ü  Monocitos
PULPARES ü  Grupo pequeño (13%): CD verdaderas (CD14-, CD68-, CD1a-).
Localizadas principalmente en regiones de odontoblastos y predentina,
capaces de migrar a linfonodos.
ü  Macrófagos
13ª

X CD maduras X 20% no expresan ni factor 13ª ni CD 1ª, fenotipo y función inmunológica

derivadas de debe ser estudiada.
monocitos
 C.D Inmaduras y C.D Pulpares
Origen CD pulpares: precursores de médula ósea
o varios subtipos.

IN VITRO

Células hematopoyéticas progenitoras CD34+.

ü  CD
ü  Macrófagos Pulpares: llevan marcadores
Monocitos. monocíticos (CD14+ y CD68+)

Precursores Sanguíneos de CD. Muy probable que Monocitos circulantes sean precursores
comunes de CD inmaduras y macrófagos en la pulpa dental.
 C.D Inmaduras y C.D Pulpares
CD inmaduras CD maduras
Maduración funcional

ü  Migración desde tejidos periféricos a linfonodos.

ü  Reconocimiento de productos microbianos.
ü  Presentación de antígenos a C.T inmaduras.

Factores que inducen maduración de CD y

promueve fenotipos proinflamatorios:

-  Estimulación por TLR (mediante LPS y

LPA)
-  Ligando CD 40.
-  Citoquinas inflamatorias.
 C.D Inmaduras y C.D Pulpares
ü  Vigilancia inmune.
ü  R.I.A en defensa pulpar.
+ Diferenciación y Regeneración de odontoblastos.

CD Pulpar Madura

ü  IL 12 -  Proximidad entre MHC clase II, odonto

blastos y fibras nerviosas en predentina

NEUROPÉPTIDOS
y capa odontoblástica.
ü  IL 1 beta -  Se observa disminución de c. Inmuno-
Mantienen reclutamiento
de CD inmaduras, precur- competentes en pulpa bajo caries profun
ü  TNF alfa sores y C.T hacia tejidos das.
inflamados. -  CD pulpares y fibras nerviosas co-incre
ü  CCL2-3-5 y mentan a mayor profundidad de caries.
CXCL9-10-11
 Citoquinas en Inmunidad Innata

IL10 inhibe macrófagos activados y CD.

ü  IL1, IL12, IL IL6 secretada por varias células en respuesta M.O o citoquinas IL1 y TNF α
18, IL6, IL10
IL6 estimula síntesis de proteínas de fase aguda y neutrófilos

R.I.I Junto a IL1 actúan en endoteliocitos para inducir expresión de moléculas de

ü  TNF α
adhesión que promueven extravasación de fagocitos durante inflamación

Activa a fagocitos y APCs, potencia acción de TNF α: adhesión de LT y

ü  IFN γ
extravasación a sitios de infección.

Secretado también por LT activados.

 Quimioquinas en el tráfico de leucocitos
SII: Macrófagos y CD
inmaduras
Citoquinas Quimiotácticas
Odontoblastos y
fibroblastos
ü  Reclutan leucocitos en sitios de infección.
ü  Dirigen migración de neutrófilos y monocitos.
ü  Atraen CD inmaduras.
ü  Activan linfocitos efectores y de memoria.

Antígenos presentados por

Células T activadas
macrófagos o CD pulpares

Células T no específicas para el antígeno retornan a través

de vasos linfáticos a la circulación à reclutamiento de 2/3 actividad
células T efectoras es independiente de su especificidad antimicrobiana
antigénica.
 Quimioquinas en el tráfico de leucocitos

CC Quimioquinas Homeostáticas IL8/CXCL8

QQ inflamatoria, atrae
QUIMIOQUINAS

CXC Neutrófilos

Estimula
angiogénesis
C
ü  Inmunovigilancia y homeostasis del S.I. Reparación
ü  Ej. Odontoblastos de pulpa normal expresan 17
genes relacionados a quimioquinas, relacionados
CX3C X Odontoblastos secretan bajo nivel de
al reclutamiento de CD inmaduras y monocitos. IL8, necesidad de investigación.
 Conclusión

Invasión Localización
Impide

RI Innata Infección Persistente activa

Enlentece caries inmunidad adaptativa

Inflamación severa, aumenta

edema y presión intrapulpar