Catalina Hernández S.

BCM I.

Paper 3: Protección de la penumbra isquémica

como complemento de la trombectomía para el
accidente cerebrovascular agudo
Resumen
• Accidente cerebrovascular isquémico ® se puede reducir el daño cerebral rescatando la penumbra
isquémica.
• Penumbra isquémica ® Tejido gravemente hipoperfundido, en riesgo, pero aún no infartado ® Zona
circundante con un flujo sanguineo reducido que permite el mantenimiento funcional de la neurona.
• Núcleo isquemico ® Practicamente no llega sangre ® Zona con daño irreversible.
• Los tratamientos actuales basados en la evidencia implican la restauración del flujo sanguineo para salvar
la penumbra antes de que evolucione a núcleo.
• Trombolisis intravenosa (IVT) ® Puede salvar la penumbra si se administra en las 4,5 posteriores del inicio
del accidente cerebrovascular ® Tasa de recanalización 30%.
• Trombectomía mecánica (Extirpación del coagulo) ® Recanalizacion del 80% ® Sin embargo, 50% de los
casos no disfrutan independencia funcional, porque el núcleo ya es demasiado grande al momento de la
recanalización.
• Nuevas terapias pretenden congelar la penumbra, es decir, evitar el avance del núcleo ® Como medida
complementaria a la trombectomía mecánica.
• En el paper se buscan medidas no farmacologicas de realizar la congelación de la penumbra ® Objetivo:
restaurar el equilibrio fisiologico entre el suministro de oxigeno y la demanda de oxigeno de la penumbra
® Principal hincapie en la oxigenoterapia normobárica, la hipotermia y la estimulación sensorial.
• Se revisaran criticamente ensayos, discutiendo los problemas de diseño de estos.

Desarrollo
• Accidente cerebrovascular isquémico importante carga de salud mundial ® 80% de los casos de
accidentes cerebrovascular son por isquemia.
• Después de un accidente cerebrovascular isquémico solo nos podemos centrar en recuperar la penumbra
(tejido hipoperfundido, hipoxico y electricamente silencioso) ® Tratamientos basados en la evidencia:
Restaurar el flujo lo antes posible, de lo contrario la penumbra evolucionará a núcleo.
• La ITV con activador de plasminogeno tisular (tPA) se ha usado desde hace tiempo pero solo tiene una
ventana de tiempo de 4,5 h ® Mientras que la trombectomía mecanica una ventana de 6 h (demostrado
con ECA).
• Agente farmacologico para congelar la penumbra ® NA 1
• Enfoques no farmacologicos ® No invasivos, faciles de administrar, inocuos, pocas o ninguna
contraindicación y pueden entregarse en el campo (incluso antes de que se establezca un diagnostico) ®
Su eficacia no ha sido documentada.
• Como el paradigma de congelacion penumbral rara vez se ha abordado especificamente esto podría
explicar su falla.
• La congelación podría ganar tiempo al evitar que la penumbra progese evitando así que alcance un umbral
de exclusión ® Por lo que haría que más pacientes sean candidatos de la trombectomía mecanica y más
alla de las 6 h.
• Pueden existir pacientes con un desajuste clínico-nucleo: el déficit clínico parece mayor de lo que se
esperaría ® pequeño nucleo, gran penumbra ® progresores lentos ® podrían beneficiarse por la
trombectomia hasta 24 h.

Congelando la penumbra como concepto

• Penumbra ® Perfusión reducida y por lo tanto un bajo suministro de oxigeno pero un consumo
conservado del mismo ® este desajuste produce hipoxia tisular.
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• Los mecanismos no farmacologicos se basan en: mejorar el suministro de oxigeno o reducir la

demanda del mismo.
• Se espera que los beneficios de la congelacion penumbral se potencien mediante un inicio
prehospitalario.
• Comenzar la terapia junto con la ITV limitaría el crecimiento del núcleo durante la transferencia para
la trombectomia mecanica.

Mejorando el suministro de oxigeno a la penumbra

• Una cascada isquemica que finalmente producirá un infarto se desencadena gracias a la hipoxia
persistente grave.
• Acá nos basamos en dos ejes: Aumento de la capacidad de transporte de oxigeno o la mejora de la
perfusión colateral retrograda ® Ambos deberian mantener la penumbra hasta que ocurra la
trombectomia mecanica (y por lo tanto la reperfusión)

Aumento de la capacidad de transporte de oxigeno

• Oxigeno hiperbarico (HBO) ® Oxigeno entregado a una presión más alta que la atmosferica ® Los
estudios clínicos a pequeña escala fueron a gran medida negativos, esto se supone que pueda ser
por los efectos adversos conocidos del HBO ® Se propone enfoque alternativo: Oxigeno
normobarico o hiperoxianormobarica (sola o combinada con perfluorocarbonos (PFC).
• Oxigenoterapia normobarica (NBO) ® No se ha publicado ninguna revisión critica del tema ® No
produce aumentos importantes en el contenido de oxigeno arterial, SIN EMBARGO, al administrar
oxigeno al 100% mediante un cono nasal, se logró que la PaO2 se cuadruplique y que la saturación
llegue al 100% ® A su vez logró una duplicación de la presión parcial de O2 y un aumento significativo
en presión de O2 en tejido penumbral (de 10-15 a 25, siendo que el normal es 30-35 J ) ® La presión
de O2 aumento menos en los núcleos.
Existe una fuerte relación negativa entre el tamaño del efecto y la duracion de la MCAO ® o sea si
se administra antes tendremos más efectos significativos.
La reducción del tamaño de la lesión fue de menos o igual a un 20% lo que es aceptable.
Fuerte efecto si se administra tempranamente en tMCAO (30 minutos bacan, + de 45 minutos nada)
® Poco o nulo efecto en pMCAO o tMCAo +3h.
Por otro lado, no sabemos como la dinamica penumbral de los ratones se traduce a los humanos.
En tres estudios se usó resonancia magnetica en serie para determinar el volumen de la lesión ®
Determinado por el coeficiente de difusión aparente (ADC) ® Dice que si hubo congelación
penumbral efectiva.
En pMCAO la lesión ADC prosiguio a pesar del NBO.
Si bien NBO es un vaso constrictor leve, no se encontro que redujera el flujo sanguineo cerebral (CBF)
en las áreas isquemicas, es más, lo aumentaba significativamente.
NBO ® Aumente las reservas de oxigemaglobina y de ATP penumbral ® Lo que previene el
crecimiento del núcleo.
Aumento en PID ® Facilita la desaparición penumbral.
NBO no es perjudicial si se continua en la reperfusión.
NBO no promueve el estrés oxidativo.
No interfiere en los efectos fibrinolíticos del tPA y de hecho los promueve ® SIN PROMOVER LA
HEMORRAGIA CEREBRAL.
NBO no es decisivo si se administra despues de una hemorragia intraparenquimatosa (se confunde
con el accidente cerebrovascular isquemico)
NBO como estrategia neuroprotectora en los accidentes cerebrovasculares isquemicos hiperagudos.
Se recomienda su administración solo si la saturación de oxigeno cae bajo el 95% ® Si se administra
sobre se puede deprimir el impulso respiratorio y causar hipercapnia y acidosis.
NBO ® Contraindicada para pacientes con enfermedad pulmonar crónica o afecciones que causan
un impulso respiratorio reducido ® Complicaciones respiratorias sobre las 16 h.
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En uno de los ensayos se dice que la implementación de NBO hico que redujeran los puntajes de
NIHSS (evalua los accidentes cerebrovasculares) a los 3 meses y ademas que el volumen de la lesión
se había reducido en un 12% mientras que en el grupo control aumento en un 49% ® Conclusión: Se
logró la congelación penumbral.
En pMCAO ® El beneficio desaparece con el proceder de las horas y el tejido continuará con el
progreso a infarto (a pesar de continuar con el NBO) ® Acá las puntuaciones NIHSS se diferencian a
las 4 h pero desaparecen despues.
NBO ® Disminuye la acumulación de lactato en el tejido isquemico ® Indica metabolismo aerobico
mejorado ® Se pierde cuando se suspende NBO.
LOS PACIENTES CON ACCIDENTES CEREBRO VASCULARES GRAVES DEBEN SER AISLADOS DE LOS ECA
DE NBO ® Mortalidad – Infartos masivos.
NBO reduce significativamente los marcadores sanguineos de la barrera hematoencefálica.
CONCLUSIÓN ® SIRVE PARA CONGELAR LA PENUMBRA J, SI SE ADMINISTRA ANTES DE LAS 4 H
REDUCE EL CRECIMIENTO DEL NÚCLEO.
• Perfluorocarbonos (PFC)
Productos químicos inertes que se administran como emulsión intravenosa ® Gran capacidad de
transporte de O2 (pueden liberarlo en los tejidos hipoxicos) ® Debido a su pequeño tamaño
molecular pueden transportar el O2 más libremente que los eritrocitos (Microcirculación)
Aumentan sustancialmente los efectos del oxigeno inhalado cuando las dos intervenciones se
combinan (NBO+PFC).
NBO solo ® Reducción del tamaño del infarto 2,5 veces // NBO+PFC ® Reducción 4 veces. (DEPENDE
DE LA DOSIS, Acá de habla en tMCAO)
En estudios de pMCAO no se encontraron efectos significativos o se evaluo el infarto dms pronto
®En otro retrasaron el crecimiento del infarto por 4 h ® CONCLUSIÓN: Acá no hay buenos
estudiosL.
SE CREE QUE PFC PUEDEN INDUCIR UNA REDUCCIÓN SIGNIFICATIVA DEL INFARTO EN tMCAO Y
RETRASAR LA PROGRESIÓN DEL INFARTO EN pMCAO.
En pacientes con accidente cerebrovascular agudo los PFC podrían permitir que se baje la dosis de
NBO sin que se pierda la eficacia.
Enfoque “Theranostics” ® Utilización no solo como terapia potencial sino tambien como agentes de
contraste de imagen para T2.
PFC ® Podrían administrarse como infusion arterial durante la trombectomia.
Se estan desarrollando nuevos portadores de oxigeno pegilado (PEG = + absorcion, + eliminación
pero perciste la concentración) ya sea junto a monoxido de carbono ® para mejorar la vaso
dilatación colateral (eficaz en tMCAO de 2 h ) o dota de un mayor suministro de O2 (Ominiox).

Aumento de la perfusión retrógrada

• Esto se hará a través de los colaterales leptomeningeos (entre arac y pia ® conectan la A. cerebral
anterior, media y posterior en la superficie cortical).
• Genera un acceso mejorado del tPA al extremo distal del coagulo por lo que promueve
potencialmente la recanalizacion.
• Tenemos: Medias fisiologicas generales, oclusión del globo aórtico descendente transitorio (TAO),
preacondicionamiento isquemico remoto (RIPerC), estimulación sensorial y estimulación del ganglio
esfenopalatino (SPGS).
• Medidas fisiologicas generales ® Posición de la cama hacia abajo, inclinación de la cabeza hacia
abajo, hipertensión inducida farmacologicamente ® Mejora el déficit clinico y aumenta la CBF (flujo
sanguineo cerebral) en pacientes con vasos grandes ® Los estudios relizados no se dirigieron a
pacientes con accidente cerebrovascular hiperagudo.
• Oclusión transitoria descendente con balón aórtico (TAO)
Similar a la hipertensión producida farmacologicamente ® Acá se ocluye la aorta abdominal con un
globo temporal, lo que aumenta la perfusión intracraneal ® mejorando entonces la perfusión
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penumbral y por ende disminuyendo el volumen del infarto en pMCAO y tMCAO ® Tambien reduce
la mortalidad en la isquemia hemisferica severa.
TAO es seguro, pero neutral en cuanto a los resultados (aunque tiene tendencia a reducir la
mortalidad) ® no se abordo la congelación penumbral.
TAO ® Desafio para la implementacion a candidatos de trombectomia mecanica.
Procedimiento similar pero menos estudiado ® Contrapulsación externa activada con manguitos de
presión en extremidades inferiores ® Inflados hasta 300 mmHg ® producen un flujo sanguineo
aortico retrogrado.
• Precondicionamiento isquémico remoto (RIPerC)
Se pone a las extremidades en isquemia durante la fase aguda del accidente cerebrovascular
isquemico.
Se cree que sus efectos neuroprotectores derivan de la secreción de moléculas de señalización que
dilataran las anastomosis leptomeningeas (mejorando la perfusión penumbral) ® Reduce
sustancialmente los daños y tamaño del infarto en tMCAO si se administra tempranamente (Mejora
el CBF) ® Efectos potenciados por la administración conjunta de tPA.
Lo bueno de esto es que los paramedicos podrían implementarlo en el mismo campo con la utilización
de un manguito de presión simple.
En el estudio realizado acá se dice que el rescate penumbral en pacientes tratados con tPA fue mucho
mayor, PERO en las imágenes de despues de 24 h de la recanalización no se observaron beneficios
diferenciales (contrario a lo esperado) ® RIPerC pareció beneficiar a los pacientes sin oclusión y a
los individuos en quienes la recanalización no tuvo éxito.
• Estimulación sensorial
Hasta ahora no se han publicado ensayos clinicos, netamente se abordan preclinicos en el paper.
Similar a la estimulación fisiologica.
Se cree que aumentará la perfusión penumbral debido al acoplamiento neurovascular (NVC) ® La
actividad neuronal (aumenta el metabolismo de esta) produce dilatación del árbol vascular vecino.
La estimulaciñon debería extender la vida útil de la penumbra, pero a la vez puede producir
empeoramiento por los aumentos de los requerimientos energeticos de la neurona.
Relación directa entre CBF y SSEP (Potenciales evocados somatosensoriales ® Respuestas electricas
discretas a la estimulación somatosensorial).
A conclusión del estudio: La estimulación sensorial inmediata fue beneficiosa en la mayoria de los
estudios ® 1h: Beneficiosa pero menos efectivo ® 2h: Efectos neutrales ® 3h: Efectos perjudiciales.
En el estudio de Filadelfia concluyeron que la estimulación sensorial mejoro los resultados
conductuales en su estudio con tMCAO pero no lo estudiaron con pMCAO.
En los estudios de acá hubo mucho sesgo, omitieron la asignación de grupo aleatorio, controlaban el
infarto precozmente, etc.
La información sobre los mecanismos subyacentes de la neuroprotección son escasos e
inconsistentes.
Cualquier beneficio está destinado a desaparecer a menos que el tejido hipoxico sea reperfundido.
*Las ratas espontaneamente hipertensas y que tienen menos colaterales leptomeningeos muestran
una transición mas rapuda de penumbra a núcleo ® La estimulación sensorial podria no beneficiar
a los pacientes con hipertención crónica.
Para realizar este método los investigadores deben revisar factores como:
- Presencia de penumbra y/o buenas colaterales, junto con un nucleo pequeño.
- Evaluar el metodo de estimulación sensorial ® Somatosensorial, verbal y visual
- Condición de control adecuada ® Sin estimulación o estimulación limitada.
LA VENTANA DE TIEMPO PARA LOS BENEFICIOS Y LA SEGURIDAD DE LA ESTIMULACIÓN SENSORIAL
PARECE SER ESTRECHA, LO QUE PODRÍA DIFICULTAR LA IMPLEMENTACIÓN DE ESTE ENFOQUE.
• Estimulación del ganglio esfenopalatino (SPGS) ® Activar las fibras parasimpaticas del facial
desencadena la vasodilatación de la circulación anterior.
En ratas con pMCAO se descubrio que si congela la penumbra y reduce el volumen del infarto, por lo
que mejora los mresultados conductuales (a pesar de que es un modesto aumento del CBF).
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Se encontraron beneficios similares con respecto al volumen y el comportamiento del infarto

fototrombótico.

Reducir las necesidades de energía en el tejido

• Hipotermia
Inhibidor potente de la actividad neuronal ® Proporciona una fuerte neuroprotección en varios tipos
de lesión cerebral aguda (como el accidente cerebrovascular).
Forma parte del tratamiento rutinario de pacientes con paro cardiaco o con isquemia cerebral global.
No solo brinda protección contra la lesión isquemica, sino que tambien inhibe potentemente los
eventos nocivos porteriores como: lesión endotelial, apertura de barrera hematoencefalica, entrada
de globulos blancos, producción de ROS.
Podría administrarse tanto antes como despues de la recanalización.
Estudios pre-clínicos
Reduccion general del volumen de infarto ® Efecto mayor con tMCAO que con pMCAO ® El
beneficio de la neuroprotección es límitado a una perfusión temprana.
*No se observa el efecto claro de la duración del tMCAO con el volumen del infarto.
*Efecto mayor si se inicia antes o en el tiempo 0 del MCAO.
*Mayor efecto si la hipotermia se extiede desde la isquemia hasta la reperfusión.
*Relación inversa entre temperatura y efecto ® Menor Tº, + efecto.
*Mayores efectos adversos a menores Tº
*Mejoras en las funciones neurologicas y conductuales son paralelas a los efectos positivos sobre el
tamaño del infarto.
La hipotermia moderada no interfiere en la trombolisis ni aumenta la tasa de hemorragia
parenquimatosa.
Ensayos clínicos
Factibilidad de enfriamentio superficial como endovascular.
*Enfriamiento de superficie ® Sin efectos claros y ademes notorios efectos adversos como: logro
lento de la hipotermia (en parte debido a la vasoconstricción de la piel y los temblores) ® incluso
con un enfriamiento moderado (34º), pero principales efectos adversos graves a temperaturas
menores a 32ª
*Enfriamiento endovascular ® Aplicación de infusión de solución salina fria en la vena cava en
conjunto con medicación anti-temblor (meperidina) ® No se observo eficacia.
Es importante mencionar que los efectos adversos graves de la hipotermia terapeutica se mostraron
al ser administrada de 12 a 48 h a temperaturas de 33 a 35º ® Generaron un aumento en la
mortalidad y en neumonias (esta ultima se atribuye a los agentes anti-temblores cuando se
administra en pacientes no sedados y no ventilados).
La reducción de la duracion y profundidad de la hipotermia disminuye las posibilidades de neumonia,
pero a la vez disminuye la neuroprotección.
*La hipotermia endovascular moderada se asoció significativamente con una reducción de la
formación de edema y la transformación de la hemorragia hemologica ® Menos efectos
desfavorables.
*La implementación de la hipotermia antes de la trombectomia es dificil dado a que requiere mucho
tiempo.
• Enfriamiento selectivo intraarteral (SIAC)
Hipotermia cerebral local, más rapida y profunda que la de todo el cuerpo y ademas limita los efectos
adversos.
Volumenes de lesión reducidos (tMCAO)
Se inicia generalmente con la trombectomia mecanica y su objetivo principal es limitar la lesión por
reperfusión.
• Catodico tDCS
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Metodo de neuroestimulación no invasivo e indoloro en el que la aplicación de una corriente electrica

directa debil al cráneo mediante electrodos anodicos y catodicos permite la modulacion de la
excitabilidad de las neuronas corticales subyacentes.
Hiperpolariza las membranas neuronales ® Efecto inhibitorio en las redes corticales ® Probable que
sus efectos sean a nivel de hemisferio.
Su aplicación precoz puede producir daño.
Aplicación entre 30 a 90 minutos en tMCAO beneficioso ® Despues de 4 a 6 h en pMCAO igual.
Reduce moderadamente el volumen del infarto ® Se asocia a la reduccion de PID.

Conclusión
• Intervenciones no farmacologicas pretenden frenar la desaparicion de la penumbra como un
complemento de la trombectomia mecanica y mejorar los resultados funcionales.
• Pacientes normalmente excluidos, puedan ser incluidos ® Por lo tanto mayor numero de pacientes
tratados. (y + ventana de tiempo)
• Destacar la importancia de la entrega de estas estrategia en etapa prehospitalaria maximiza los
beneficios.
• Continuación de la hipotermia en fase de reperfusión mejora los beneficios.
• Los ensayos clínicos plantean desafios sustanciales pero estos no deben ser un obstaculo.

Tabla resumen métodos