Catalina Hernández S.

BCM I.

Paper 2: Canales de sodio como objetivos

moleculares en la esclerosis múltiple
Resumen
• Canales de Na alta densidad en axones mielinizados ® Papel obligatorio en la conducción de
potenciales.
• Las partes cubiertas por mielina expresan bajas concentraciones de canales de Na.
• Si se despliegan canales después de la desmielinización se puede restaurar el potencial de acción y
por lo tanto tener remisiones en pacientes con EM.
• Células de Purkinje de pacientes con EM tienen cambios en el patrón de expresión de los canales.
• Hipótesis ® Expresión errónea de los canales contribuye en la sintomatología de EM.
• Si la hipótesis es correcta el bloqueo de subtipos específicos de canales permitiría tratar
sintomatología como la ataxia (desregulación de la coordinación) y otros síntomas cerebrales.
• La conductancia (permeabilidad a un ion) de Na no inactivante (corriente de Na persistente) puede
causar daño axonal mediado por Ca ® Por el intercambio inverso de Na y Ca (mediado por una
proteína antiporte).
• La identificación del canal ayudaría al desarrollo de estrategias terapéuticas.

Introducción
• Medicamentos ® Actúan sobre moléculas específicas.
• El hecho de que existan remisiones espontáneas, en ausencia de tratamiento con medicamentos nos
apunta a objetivos manejables en la EM.
• Observación clinopatologica ® Remielinización en pequeño grado en los márgenes de las placas
(cicatrices) de EM ® Se puede producir remisión aún en un contexto de persistente desmielinización
® sugiere que la plasticidad sináptica (reorganización neuronal) en el extremo receptor ayuda con
la recuperación funcional.
• Canales de Na contribuyen con la electrogénesis.
• Para que se pueda producir una restauración en la conducción del impulso, debe haber una
remodelación de la membrana del axón ® Alta densidad de los canales de Na.

Plasticidad de expresión de canal de Na y recuperación de la conducción en axones desmelinados

• Axones gigantes de calamar y axones no mielinizados ® Presentan una distribución homogénea.
• Axones mielinizados ® Canales de Na agrupados en zonas de mayor densidad.
Nodo de Ranvier ® Proporciona la corriente interna que se requiere para la electrogénesis ®
1000 µ/m² ® Distribución agrupada es para la conducción saltatoria.
Membrana intermodal ® Parte cubierta por mielina ® <25 µ/m² ® Acá la densidad es inadecuada
para la conducción de los potenciales de acción.
• La baja densidad de canales da Na en la membrana del axón desmelinado lleva al fracaso de en la
conducción.
• La remisión después de recaídas en la EM se debe a que el potencial de acción se reanuda en algunos
axones desmelinados ® Se dice que en algunos axones la conducción podría detectarse de 4 a 6 días
después de la desmielinización.

Canales múltiples de sodio

• Existen al menos 9 genes diferentes ® Cada uno codifica a un canal de Na dependiente de voltaje
diferente.
• La expresión de los canales de Na es selectiva.
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• Comparten un motivo estructural común, sin embargo, las diferentes secuencias de amino ácidos les
confieren distintas características fisiológicas (dependencia del voltaje y propiedades cinéticas) y
farmacológicas (sensibilidad a la tetrodoxina=TTX).
• El tipo de canal de Na que presente la membrana neuronal influirá en la función neuronal normal, el
umbral, periodo refractario y el patrón del potencial de acción. Por lo tanto: LAS PROPIEDADES
FISIOLOGICAS DE UNA NEURONA DEPENDEN DEL CANAL DE Na QUE EXPRESEN.
• Los canales de Na predominante en los nodos de Ranvier son los Nav 1,6; pero esto no excluye la
presencia de otros canales.
• Neuronas ganglionares de retina de rata expresan ARNm para= 1,1-1,2-1,3 y 1,6. La presencia de
varios tipos de canales genera varias corrientes de sodio ® Se demuestra con el “parche de sujeción”
(Patch clamp ® lo de la micropipeta).
• La identidad de los canales que producen las corrientes de Na persistentes no se conoce, pero se ha
demostrado que una de estas corrientes es sensible a TTX y que está presente dentro de los somas
de las neuronas grandes del ganglio de la raíz dorsal (DRG) ® También se sabe que hay altos niveles
de transcripción para Nav 1,6 y Nav 1,7 ® Se sabe que Nav 1,7 no parece producir estas corrientes,
por lo que se sospecha que 1,6 las produce.
• No se entiende qué genera el despliegue de los canales en la membrana de los axones mielinizados
® Se sugiere que existe una señalización glial-axonal ® Los primeros estudios sugerían que el
contacto con la mielina u oligodendrocito suprimía la expresión de canales de Na por moléculas de
señalización específicas presentes en estos ® Se demuestra que las células de Schwann pueden
modular la transcripción de los genes de subtipos de canales de Na dentro de las neuronas DRG, esto
por moléculas solubles asociadas a la membrana.
• Se observa que, durante el desarrollo de los axones mielinizados, los nodos inmaduros de Ranvier en
un comienzo presentan altas concentraciones de Nav 1,2 pero que luego se reemplazan por 1,6.
• Se sugiere que un medio acondicionado con oligodendrocitos puede provocar la agrupación de Nav
1,2 en los axones del SNC.

Cambios en los axones desmelinados

• “Triturador mutante desmielinizado” (dysmyelinated mutant shiverer ® ratones a los que les fallan
los oligodendrocitos por lo que no logran formar mielina compacta, en el paper dice que les falla
una proteína de la mielina) ® Acá se observan canales Nav 1,2 (los que normalmente no se
detectan en la materia blanca, axones) ® Resultado consistente con que el paso de Nav 1,2 a 1,6
está relacionado con la mielinización. PERO, en estos ratones la mielina no se forma normalmente,
por lo que no se puede observar la desmielinización acá.
• Se estudió que pasa cuando un axón pierde la mielina en dos modelos animales (uno genético y otro
inflamatorio) y además en autopsias de pacientes con EM.
1) Rata Taiep (genético): La mielina se desarrolla normalmente, pero después la pierden por una
anormalidad en los oligodendrocitos ® Se estudia la expresión del Nav 1,8 (detectable solo en
DRG y neuronas del NCV) ® Se hace una transección axonal (se corta) y esto hace que la
expresión de Nav 1,8 cambie. ® La expresión de Nav 1,8 se regula positivamente después de
una desmielinización en las células de Purkinje.
2) Ratones con encefalomielitis alérgica experimental con recaída crónica (CR-EAE) ® Modelo
inflamatorio de EM, también en humanos ® Acá igual se estudio la expresión de Nav 1,8 ®
Usando hibridación in situ se demostró una mayor expresión de ARNm de Nav 1,8 en células de
Purkinje.
Además, se dice que no es un aumento global lo que sucede, pues Nav 1,9 (otro canal resistente a
TTX y que se expresa en NCV y DRG) no había aumentado.
3) Tejido cerebral postmortem de pacientes con EM progresiva incapacitante ® También se
encuentra una regulación positiva de Nav 1,8.
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¿Adaptativo o maladaptativo?
• Puede ser un cambio adaptativo porque permite la restauración de la conducción, sin embargo, como
no se expresan en estas células normalmente puede perturbar la actividad eléctrica dentro del
cerebelo.
• La introducción de un canal diferente (diferente voltaje y cinética) puede perturbar la actividad de
las células de Purkinje, provocando cambios en la electrogénesis ® Esto puede conducir a
sintomatología como ataxia cerebelosa.
• Nav 1,8: Desarrollo lento de la inactivación, dependencia de la inactivación del voltaje despolarizado
y recuperación rápida de la inactivación.
• Se estudió la respuesta de neuronas DRG Nav 1,8 (+/+) y Nav 1,8 (-,-) (ratones KO) gracias a la técnica
de patch clamp ® Se les puso estímulos eléctricos idénticos, pero se observaron formas diferentes
en el patrón de activación del potencial de acción y la forma de este.
• Grupos de investigadores intentan desarrollar fármacos para bloquear Nav 1,8.

Degeneración axonal en EM: Papel de los canales de Na

• La degeneración axonal se ha asociado con el desarrollo de déficits permanentes no remitentes en la
EM ® Ejemplo que el axón se degrade (daño irreversible).
• Excitotoxicidad ® Papel importante en la lesión neuronal, pero se supone que no daña los axones,
pues los receptores para neurotrasmisores excitadores no se presentan ahí ® dañan la sustancia
gris ® Ejemplo: glutamato.
• Se demuestra que la lesión axonal mediada por Ca dentro de la sustancia blanca esta dada por el
transporte inverso de Na y Ca (o sea, entra Ca y sale Na) ® Esto ocurre por la alta concentración de
Na intracelular producida por una TTX-sodio sensible.
• La anoxia (falta de O2) desencadena una falla en la
ATPasa (Bomba Na/K) dentro del nervio óptico, lo que
colapsa el gradiente iónico produciendo el transporte
inverso ® El aumento de Ca intracelular terminará
dañando el axón.
• NO (Óxido nítrico) ® Se produce como respuesta de hipoxia; este tendrá dos efectos:
1) Beneficioso: Bloquea los canales de Na.
2) Prejudicial: Genera daño mitocondrial, lo que hará que no haya ATP y que no funcione la bomba
Na/K lo que hará que igual aumenten las [Na]. Además la mitocondria terminará por generar la
degradación del axón.

Conclusiones
• Los canales de Na juegan un papel importante en la fisiopatología de la EM. Pero los detalles de sus
funciones aún no se comprenden completamente.
• Cada canal de Na puede ser susceptible a un bloqueo especifico, lo que evitaría los efectos
secundarios de bloquear todos.