Capitulo 9. Sintesis de Alquenos PDF

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Capítulo 9.
Síntesis de alquenos.
9.1. Síntesis de alquenos (olefinas) por eliminación de alcoholes o haluros

9.2. Olefinación de Julia.
9.2.1. variante Julia-kocienski
9.3. Reacción de Wittig.
9.3.1. Estereoselectividad en la reacción de Wittig.
9.3.2. La modificación de Horner-Wadsworth-Emmons.
9.3.3. reacción de Arbuzov.
9.3.4. Olefinación de Tebbe y Petasis
9.4. Síntesis de olefinas mediante la reacción de metátesis.
9.5. Alquino metátesis
9.6. Empleo de acetilenos en la síntesis de compuestos olefínicos.
9.6.1. Reacción Corey-Fuchs.
9.7. Síntesis de dienos.
9.8. Reacción de Diels-Alder.
9.8.1. Estereoquímica de la reacción de Diels-Alder
9.8.2. La regla endo
9.8.1. Regioselectividad en la reacción de Diels-Alder.
9.9. Problemas resueltos.
Los alquenos como los alcoholes, son un grupo funcional versátil sobre los
cuales se pueden hacer múltiples transformaciones (oxidaciones, reducciones
etc.), además de presentar isomería geométrica, confiriéndoles diferentes
propiedades físicas, químicas y sobre todo biológicas. Separar isómeros
geométricos (cromatografía y destilación) es habitualmente difícil, dada la facilidad
con la que los alquenos cis se convierten en trans, por lo que se han desarrollado
varios métodos que favorecen la formación de uno u otro, tema del que nos
ocuparemos en este capítulo.
9.1. Síntesis de alquenos (olefinas) por eliminación de alcoholes o haluros.

Alquenos pueden ser obtenidos mediante reacciones de eliminación del
haluros en medio básico (deshalogenación) y alcoholes 3° y 2° (deshidratación)
medio acido:
Las reacciones de deshidratacion se suelen hacer a temperaturas que

favorezcan la ebullición del alqueno (mucho más volátil que el alcohol):
Gustavo A. Escobar P. Curso de Síntesis orgánica, U de A, Medellín, Colombia

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Por lo tanto, la retrosíntesis de un alqueno podría implicar la interconversión

a un alcohol 3°, tema previamente visto:
La desconexión a un alcohol 2° tiene dos desventajas: la primera es que

son más difíciles de deshidratar que los OH 3° y la segunda es la
regioselectividad, ya que no hay garantía que se ubique en la posición deseada,
aunque en este caso en particular se espera el alqueno mas sustituido y, además,
¡conjugado!
La síntesis se formularía del siguiente modo:
Alquenos terminales pueden provenir de eliminaciones de haluros primarios

(difícilmente de OH 1°), que pueden provenir de alcoholes primarios mediante la
reacción de Appel:
Síntesis:

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Evidentemente la principal desventaja de las reacciones de deshidratación

es la regioselectividad, ya que frecuentemente generan mezclas de olefinas.
Por ejemplo, la retrosíntesis del 3-etil-3-hepteno podría ser la siguiente:
La síntesis comenzaría con la síntesis del Grignard a partir del 1-

bromobutano, que reacciona con la 3-pentanona:
La deshidratación en medio ácido generaría tres alquenos:
Recuerde que las eliminaciones tienden a favorecer la formación del

alqueno mas sustituido y de configuración trans o E.
En adelante tomaremos la (E)-3-etil-2-hepteno como referencia sobre la
cual se aplicarán las reacciones que veremos a continuación.
9.2. Olefinación de Julia.

También conocida como olefinación de Julia-Lythgoe, esta reacción forma
un alqueno a partir de la eliminación de grupo bencenosulfonil (PhSO2) y un
benzoato (PhCO2) o acetato (CH3CO2). Tiene como principal ventaja la
regioselectividad, ya que el doble enlace se ubica entre los carbonos que
contienen estos dos grupos. La eliminación es promovida por un agente reductor,
usualmente una amalgama de sodio/mercurio (sodio metálico disuelto en
mercurio):

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La sulfona se forma a partir del cloruro de tosilo y Zn metálico:
La sulfona y una base fuerte (nBuLi, Grignard) forma un anión capaz de

reaccionar con un aldehído o cetona y generar un alcóxido que se convierte en
éster con Ac2O o BnCOCl (CBz):
La olefinación de Julia es altamente estereoselectiva para el isómero E,

veamos algunos ejemplos:
El mecanismo de eliminación propuesto implica inicialmente la formación de

un anión radical que reacciona con otro electrón del sodio para formar un dianión
que finalmente expulsa el acetato (o benzoato) para generar el alqueno
(eliminación anti):

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De acuerdo al mecanismo, el anión formado determina la configuración del

alqueno (E/Z), por lo tanto, esta reacción es regioselectiva, pero no
esteroespecifica (la estereoquímica del producto no depende de la estereoquímica
del reactivo de partida)
Veamos ahora la desconexión del (E)-3-etil-2-hepteno mediante la
olefinación de Julia:
La cetona se puede seguir desconectando:
Síntesis:
Veamos más ejemplos de olefinaciones tipo Julia:

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La ultima reacción es la variable Julia-kocienski y emplea benzotiazolil o

feniltratrazolil sulfonas en lugar de tosilsulfonas. Tienen la ventaja de no necesitar
la amalgana Na-Hg.
9.3. Reacción de Wittig.

La reacción de Wittig, al igual que la olefinación de Julia, permite un control
total sobre la posición del doble enlace y un control parcial sobre la
estereoquímica del mismo.
El método de Wittig permite la síntesis de olefinas mediante la reacción de
iluros de fósforo con aldehídos y algunas cetonas:
Los iluros de fósforo se obtienen cuando las sales de fosfonio son tratadas
con bases adecuadas para formar un anión que reacciona con el carbonilo,
formando un intermedio oxafosfetano, que rápidamente produce el alqueno y
trifenilfosfita:

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La formación del fuerte enlace P-O, con una energía de 130-140 Kcal/mol,
es la fuerza impulsora responsable de la transformación del oxafosfetano en el
alqueno y el óxido de trifenilfosfina.
La retrosíntesis del (E)-3-etil-3-hepteno mediante la reacción de Wittig:
La síntesis del (E)-3-etil-3-hepteno, mediante la reacción de Wittig:

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La generación del iluro de fósforo con una base fuerte (nBuLi) tiene como
ventaja adicional la formación de gas butano, favoreciendo el equilibrio hacia la
formación del iluro de fosforo.
9.3.1. Estereocontrol en la reacción de Wiitig.

Las reacciones de Wittig son estereoselectivas puesto que conducen, en
muchas ocasiones, a la formación mayoritaria de la olefina E ó Z en función del
grado de estabilidad del iluro empleado en el proceso. Veamos algunos ejemplos:
Los anteriores iluros solo puede resonar con el átomo de fósforo, por lo que
se le considera como iluros no estabilizados, los cuales favorecen la formación de
olefinas de configuración Z.
Ahora vemos otros ejemplos:
En este caso, los iluros tienen la posibilidad de resonar no solo con el

fósforo sino con el carbonilo adyacente, generándose un iluro estabilizado que
tiende a favorecer la formación de olefinas de configuración E.
Igualmente, se considera estabilizado un iluro si está vecino a un enlace π
(anillos aromáticos o una insaturación):

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Así que la clave en una desconexión de un alqueno mediante la reacción de

Wittig, se base simplemente en determinar si se requiere o no, de un iluro
estabilizado. Veamos el siguiente ejemplo:
Dado que el alqueno es E, el iluro estabilizado lo proporcionaría el anillo

aromático, que reaccionará con el correspondiente aldehído:
La amida se puede seguir desconectando:
La síntesis seria:
1. Oxidación del hidroxilo al aldehído con PCC y formación del cloruro de ácido:
2. Formación del iluro de fósforo y reacción con el aldehído:
Ahora supongamos que desconectamos de manera inversa:

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La síntesis seria:
Note que se reemplazó el nBuLi por NaH como base fuerte, esto para evitar
una posible reacción con la amida.
Un interesante ejemplo del manejo del tipo de iluro, se dio en la síntesis de

isómeros de la capsaicina (principal componente del ají picante) en donde la
reacción de Wittig con iluro no estabilizado genera predominantemente la olefina Z
(91:9), mientras que la olefinación de Julia produce el alqueno E :
La desconexión del compuesto Z-38 mediante una reacción de Wittig, se

genera un iluro no estabilizado 1 y un aldehído 2 con un grupo hidroxilo:
En principio la síntesis parece muy riesgosa, ya que la sal de fosfonio 1

tiene un protón mas acido (CO2H) y el aldehído “prefiere” permanecer como un
hemiacetal cíclico 3, de manera tal que no habría carbonilo para reaccionar con el
iluro.
El uso de un exceso de base hace que la reacción proceda sin necesidad
de protección. El primer equivalente se consume con el protón del acido (CO2H) y

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un segundo equivalente genera el iluro 4, con dos aniones lo suficientemente

separados como para no presentar influencia uno sobre el otro:
La base también cataliza el equilibrio entre los aniones 5 y 6, de manera tal

que la reacción de Wittig entre 4 y 6 forma el compuesto Z-38 con buen
rendimiento:
¡El anión del iluro es mucho mejor nucleofílico que el del carboxílato!
9.3.2. La modificación de Horner-Wadsworth-Emmons.

Algunos iluros de fosforo pueden ser aislados y recristalizados en agua, lo
que muestra una baja reactividad, situación que los lleva a reaccionar, en la
mayoría de los casos, con aldehídos y no con cetonas.
Para compensar esta situación, se desarrollaron los iluros de esteres de
fosfonato, mucho más reactivos, conocidos como la modificación o reacción de
Horner-Wadsworth-Emmons (o Horner-Emmons o Wadsworth-Emmons o
Horner-Wittig) que pueden reaccionar con cetonas.
Los esteres de fosfonato se obtienen mediante la reacción de Arbuzov con
trietilfosfita:
Los iluros de fosfonato son fácilmente generados con alcóxidos o NaH:

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El mecanismo de reacción es similar a la Wittig y muestra una gran

preferencia por la formación de olefinas E (¡iluro establizado!).
Por lo tanto, la desconexión de un doble enlace que genere un iluro

estabilizado y una cetona se debe de recurrir a los fosfonatos.
No obstante, a lo largo de este capítulo, las desconexiones de enlaces

dobles se indicarán, cuando proceda, como desconexiones tipo Wittig,
independientemente de que en el proceso de síntesis emplee la reacción de Wittig
o su modificación.
Veamos ahora una serie de ejemplos en los que se emplea tanto la
reacción de Wittig como su modificación.
El blanqueador óptico Palanil (más blanco que el blanco) se sintetiza
mediante una reacción Horner-Wadsworth-Emmons:
Análisis retrosintético:
La reacción es altamente selectiva hacia el alqueno E, ya que el iluro está

estabilizado por el anillo aromático y el ciano (grupo electrón-atrayente). Síntesis:
Problema 1: Síntesis de la γ-lactona α,β-insaturada:

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La desconexión del doble enlace mediante la reacción de Wittig conduce al

compuesto 2, que se puede preparar a partir del halocompuesto 4.
Síntesis:
Reactivos y condiciones: a) Br2, AcOH, temp. amb; b) (EtO)2P(O)CH2COO-K+,

temp. amb.; c) NaH, benceno, reflujo.
La configuración del alqueno dentro de un anillo pequeño no depende la

estabilidad del iluro sino de la tensión en el mismo. En el anterior ejemplo, el
alqueno formado es Z y no E como era de esperarse, ya que en este, es
geométricamente imposible un alqueno E.
Problema 2: Síntesis de la γ-lactona 7.

La función lactónica aparece en multitud de productos naturales con amplia
actividad biológica. Por ejemplo, la iridomirmecina es un insecticida natural y la
isoiridomirmecina es un constituyente de la secreción defensiva de ciertas
especies de hormigas. El compuesto 7 presenta una función lactónica
estructuralmente relacionada con los compuestos acabados de comentar:

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Síntesis:
Reactivos y condiciones: a) BnBr, NaOEt; b) i. CSA, etilenglicol, benceno, 80 oC;

ii. LiAlH4, éter, 0oC; iii. TsOH, acetona; c) BrCH2C(O)Br, piridina, 0oC; d) (EtO)3P,
tolueno, 100oC; e) DBU, LiCl., MeCN, temp. amb.
Problema 3. Síntesis del trieno 20, intermedio utilizado en la preparación del

kijanólido. Este compuesto es el aglicón de un antibiótico antitumoral denominado
kijanamicina:

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La síntesis se efectuó utilizando como producto de partida el fosfonato 28.

La utilización de este compuesto permitió controlar la estereoquímica del doble
enlace que se generó en la reacción de Horner-Emmons. En las condiciones de
reacción empleadas se obtuvo la enona 29 con configuración E. A continuación, la
reacción de Wittig entre el compuesto 29 y el etilidentrifenilfosforano generó
exclusivamente el doble enlace Z. La desprotección del dieno 30 seguida de
oxidación de tipo Swern del hidroxilo alílico llevó al aldehído 22.
Reactivos y condiciones: a) i. K2CO3, 18-corona-6, CH3CN, ii.

TBDMSOCH2CHO; b) Ph3P=CHCH3, DMPU, THF; c) i. TBAF, THF, temp. amb., ii.
(COCl)2, DMSO, Et3N, CH2Cl2, -60°C; d) Ph3P=C(CH3)CO2Me, CH2Cl2.
Finalmente, la reacción de Wittig entre el compuesto 22 y el fosforano

(Ph3P)=C(CH3)COOMe generó el trienoato 20. En realidad, la reacción originó una
mezcla de isómeros geométricos en relación 94:6 a favor del compuesto 20.
9.3.3. Olefinación de Tebbe (Petasis-Tebbe).

En 1978 Fred Tebbe reporto la formación de un complejo de titanio-aluminio
con un puente metilenico ((C5H5)2TiCH2ClAl(CH3)2 ó Cp2TiCH2ClAlMe2) conocido
como reactivo de Tebbe, el cual era capaz de reaccionar eficientemente con
carbonilos para generar olefinas, similar a la reacción de Wittig.
Este complejo se obtiene con dicloruro de titanoceno (Cp2TiCl2) y dos
equivalentes de trimetil aluminio (AlMe3) en atmosfera y solventes secos, ya que el
complejo una vez formado, es altamente pirofosfórico:

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El reactivo de Tebbe reacciona, a bajas temperaturas, con aldehídos,

cetonas, esteres y amidas, pero no con haluros de ácido y anhídridos, compuestos
que si reaccionan con el reactivo de Petasis (olefinación de Petasis), el cual se
obtiene simplemente cambiando el AlMe3 por MeLi ó MeMgBr.
El mecanismo es el siguiente:
Veamos los siguientes ejemplos:

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9.4. Síntesis de olefinas mediante la reacción de metátesis.

Esta importantísima reacción genera alquenos a partir de alquenos,
mediante carbenos estabilizados con metales de transición (Rutenio
principalmente). La descomposición de fenildiazometano en presencia de rutenio II
genera un carbeno lo suficientemente estable como para ser almacenado por
meses. Los más conocidos y empleados son los catalizadores de Grubb de 1° y 2°
generación (premio nobel de química 2005).
Estos complejos catalizan la reacción conocida como alqueno u olefina

metátesis o simplemente metátesis.
Si la reacción es intramolecular (forma un ciclo), se conoce como metátesis

de formación de anillo (ring closing metathesis, RCM), sino metátesis cruzada.
En el siguiente ejemplo, el dieno reacciona con una pequeña cantidad del

catalizador (entre 1-10% mol) para generar un ciclo con un alqueno (RCM):

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El producto de reacción no contiene átomos de carbono provenientes del

catalizador, de hecho, los carbonos de los extremos de los alquenos (1 y 7)
forman gas etileno.
El mecanismo de reacción comienza con la adición del carbeno (catalizador
de Grubb) a uno de los alquenos (cicloadición [2+2]) para generar un anillo de
cuatro miembros conocido como metal ciclobutano:
El segundo paso implica el rompimiento de dos de los enlaces del metal

ciclobutano, que en caso de ser los mismos que se acaban de crear, dará los
reactivos de partida (en principio todos las cicloadiciones son reversibles) si no es
el caso, entonces se generara un nuevo complejo de rutenio y estireno:
Una vez formado este complejo, presenta una nueva cicloadición [2+2]
intramolecular con el otro doble enlace (en rojo) para dar un anillo de cinco
miembros y un segundo metal ciclobutano, el cual se descompone de la misma
forma que se acaba de explicar:
El nuevo carbeno reacciona con otra molécula del material de partida,

repitiendo el ciclo, salvo que esta vez se produce etileno en lugar de estireno.
Veamos unos ejemplos del enorme potencial de la reacción de metátesis:
De nuevo, el tamaño de anillo determina la estereoquímica del alqueno.

Anillos pequeños y medianos tienden a favorecer el alqueno Z, mientras que los
de mayor tamaño (macrociclos) presentan un alto grado de estereoselectividad
hacia el alqueno E:

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La reacción de metátesis tiene varias ventajas: facilidad de formación de

anillos de más de 6 miembros; compatible con muchos grupos funcionales
(esteres, éteres, aminas, alcoholes, epóxidos y carbonilos) y no afecta los
estereocentros.
Esta reacción también se puede aplicar sobre carbonilos, empleándose un
exceso del reactivo de Tebbe, quien inicialmente convierte el carbonilo en
alqueno que finalmente presenta la reacción de metátesis:

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Recientemente se ha reportado el uso de catalizadores a base de

molibdeno, que favorecen la formación de alquenos Z.
Ejemplos:

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9.5. Alquino metátesis.

La enorme versatilidad de la reacción de metátesis también aplica en triples
enlaces, particularmente con metil-acetilenos (más comerciales), reacción
conocida como alquino metátesis. Se emplean catalizadores de wolframio
(tungsteno) o molibdeno en lugar de rutenio. Veamos los siguientes ejemplos:
Observe la siguiente secuencia en la síntesis de la epotilona A, potente

inhibidor de la proliferación de células cancerígenas, más activo que los taxanos:

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9.6. empleo de acetilenos en la síntesis de compuestos olefínicos.

Como se vio en el capítulo 7 (pg. 138) el protón unido al carbono acetilénico
es relativamente ácido y por lo tanto bases fuertes comerciales como el nBuLi,
EtMgBr ó NaNH2 son capaces de abstraerlo y generar un acetiluro que funciona
bastante bien como nucleófilo frente carbonilos electrofílicos.
La síntesis de la siguiente feromona (escarabajo japonés), debió recurrir al

catalizador de Lindlar ya que la reacción de Wittig generaba entre un 10-15% del
isómero E, haciendo inactiva la mezcla:
Otra buena alternativa para la reducción de alquinos y generar alquenos E

es la que emplea LiAlH4, pero solo aplica si hay átomos de oxigeno (éteres,
hidroxilos) cerca del acetileno:

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Síntesis del par de isómeros de la esfingosina (constituyente de la

membrana celular):
Finalmente, la síntesis de alquenos a partir de alquinos presenta dos

ventajas si lo comparamos con la reacción de Julia o Wittig, la primera es que no
es una reacción conectiva, facilitando el escalamiento de la reacción y la segunda
es que se pueden obtener alquenos E ó Z (Recuerde que los acetilenos pueden
ser reducidos a dobles enlaces Z (H2, catalizador de Lindlar, cap. 3, pg. 55) ó E
(Na, NH3).
A veces no es posible insertar el acetileno directamente sobre la molécula,
por lo que se reportado varias formas de sintetizarlos. Veamos las dos principales:
La primera es a partir de alquenos:
El acetileno formado depende del tipo de base y la cantidad de la misma.
9.6.1. Reacción Corey-Fuchs.

La segunda posibilidad es la reacción de Corey-Fuchs, la cual genera
acetilenos a partir de aldehídos con CBr4, PPh3 y nBuLi en CH2Cl2:
¡El hecho de necesitar una base fuerte como el nBuLi, limita esta reacción!
El mecanismo es el siguiente:

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Problema 4. Síntesis del compuesto 16. Intermedio sintético en la preparación de

las desoxihexosas olivosa y boivinosa:

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La desconexión del anillo oxiránico del epoxialcohol 16 lleva al alcohol

alílico 17. El doble enlace cis se puede obtener mediante hidrogenación controlada
del triple enlace (Lindlar), por lo tanto, el precursor de la hidroxiolefina 17 puede
ser el compuesto acetilénico 18. Finalmente, la desconexión del enlace C-C se
puede efectuar aprovechando la nucleofilia inherente a los triples enlaces
terminales. De esta forma se llega al cloruro de alilo y al alcohol propargílico 19.
Síntesis:
Reactivos y condiciones: a) bromuro de alilo, CuCl, MeOH ac.; b) Zn-Cu, MeOH,

120oC; c) TBHP, Ti(0-i-Pr)4, CH2Cl2, -20 °C.
La reacción del 3-butin-2-ol 19 con un exceso de cloruro de alilo en

MeOH y en presencia de una cantidad catalítica de CuCl, originó el compuesto
18. La hidrogenación del triple enlace con el catalizador de Lindlar provocó la
hidrogenación parcial del doble enlace terminal, problema que se resolvió con
Zn-Cu en MeOH a 120 oC.
Finalmente, la configuración relativa eritro del epoxialcohol 16 se
consiguió epoxidando el doble enlace con t-BuOOH en CH2Cl2 en presencia de
Ti(O-i-Pr)4 (epoxidación de Sharpless).
Problema No 5. Síntesis de la epoxiolefina diprotegida 31 utilizando en la

preparación del asperdiol, un cembranoide antitumoral aislado de una Gorgonia:

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En la síntesis provista del asperdiol, el compuesto 31 debe reaccionar con

un carbanión en un proceso en el que se crea un enlace C-C. Los grupos hidroxilo
de 31 se han de mantener protegidos para evitar la protonación del carbanión:
El bromocompuesto 31 se puede preparar a partir del alcohol 32. La

desconexión del anillo oxiránico conduce al alcohol alílico 33, que se puede
obtener por oxidación álilica de la olefina 34. La interconversión de grupo funcional
en el compuesto 34 conduce al sistema del éster β-alquil-α,β-insaturado 35 que
permite la desconexión del enlace C-C mediante una adición conjugada tipo
Michael. Los fragmentos que surgen de la desconexión son el compuesto
organometálico 37, fácilmente sintetizable a partir del correspondiente alcohol, y el
ácido hidroxitetrólico 38.

198
Reactivos y condiciones: a) i. PBr3, CH2Cl2, reflujo, ii. Mg. éter: b) 39, Li2CuCl4,
THF, -78°C 25°C; c) i. BnOCH2Cl, i-Pr2NEt, THF, reflujo, ii. LiAlH4, éter, 0°C, iii.
TBPSCl, imidazol, DMF; d) SeO2, t-BuOOH; e) VO(acac)2, t-BuOOH; f) i. MsCl,
Et3N, DMAP, CH2Cl2, ii. LiBr, acetona.
Como equivalente sintético del sintón organometálico 37 se empleó el

bromuro de isohexenilmagnesio 39, que se preparó a partir del 4-metil-3-penten-1-
ol por sustitución del grupo hidroxilo por bromo seguida de reacción con magnesio.
La adición conjugada de un exceso de bromuro de isohexenilmagnesio 39
al ácido tetrólico 38 se efectuó en presencia de Li2CuCl4. La reacción permitió el
aislamiento del hidroxiácido 40 con configuración E en el doble enlace.
Probablemente la adición del reactivo organometálico genera las dos olefinas
estereoisoméricas, pero la olefina Z se eliminó durante el proceso de purificación
al formar el butenólido 41:
La reacción del compuesto 40 con BnOCH2Cl protegió el hidroxilo primario

libre y la reducción del ácido carboxílico con LiAlH4, y la subsiguiente protección
del hidroxilo generado llevaron al dial protegido 34. La oxidación alílica del
compuesto 34 con SeO2 originó el alcohol alílico 33. La epoxidación selectiva del
doble enlace del sistema de alcohol alílico se consiguió mediante reacción con
t-BuOOH y VO(acac)2.
Por último, el epoxialcohol 32 se convirtió en el bromuro 31 por reacción del
correspondiente mesilato con LiBr.
El método de epoxidación empleado en la síntesis de 31 permite la
epoxidación exclusiva de enlaces dobles de sistemas de alcohol alílico sin que
tenga lugar la epoxidación de dobles enlaces aislados. El mecanismo de la
reacción es el siguiente:

199
La transesterificación de una especie de vanadio (V) 42 con el alcohol

alílico y t-BuOOH genera el complejo 43. A través de los intermedios indicados se
produce la transferencia intramolecular de oxígeno para formar el compuesto 44,
que finalmente conduce al epoxialcohol 45.
9.7. Síntesis de dienos.

Los dienos (alquenos conjugados) pueden ser sintetizados a partir de un
organometálico vinílico y una cetona para formar un alcohol 3° que deshidrata
fácilmente:
Síntesis:
Los dienos son necesarios en la reacción de Diels-Alder
9.8. Reacción Diels-Alder

En 1906, el químico alemán Albrecht descubrió que la reacción entre el
ciclopentadieno y la p-benzoquinona daba lugar a un complejo dimérico, que
tiempo después se supo que era el siguiente compuesto:

200
En 1928, Otto Diels y Kurt Alder publicaron sus investigaciones sobre la

reactividad entre una serie de dienos, entre ellos el ciclopentadieno, y
determinados alquenos. Por ejemplo, la reacción entre el ciclopentadieno y el
anhídrido maleico, en benceno a reflujo, daba lugar al compuesto 2, con
rendimientos prácticamente cuantitativos:
El mecanismo implica que los orbitales se solapen para formar los nuevos
enlaces (dos  y uno ) de la manera que se observa en la figura:
Esta reacción se da en un solo paso (sin intermedios), ya que se presenta

un estado de transición de 6 electrones deslocalizados, tipo anillo aromático (gran
estabilidad) que lo pudiéramos interpretar del siguiente modo:
La reacción de Diels-Alder es estereoespecífica ya que es concertada:

todos los enlaces se forman y se rompen al mismo tiempo y por tanto la
estereoquímica de los reactivos se transmite íntegramente al producto.

201
De igual modo, la reacción entre el butanodieno y la acroleína en éter a

reflujo proporcionaba el compuesto 3 con un 95% de rendimiento (note que el
sentido en que se dibujan las flechas no afecta el producto):
El producto formado mediante una reacción Diels-Alder se reconoce

fácilmente ya que siempre se forma un ciclohexeno con un grupo “conjugante”
ubicado al lado opuesto del doble enlace:
Otto Diels y Kurt Alder fueron galardonados con el premio Nobel de

Química en 1950. Al producto de la reacción se le denomina una cicloadición
4+2dado que un sistema de 4 electrones del dieno reacciona con un sistema
de dos electrones del dienófilo.
El dieno (que actúa como nucleófilo) puede ser una cadena abierta o cíclica
y puede tener diferentes tipos de sustituyentes. La única limitación es que debe
ser capaz de adquirir la conformación tipo anillo aromático.
Por ejemplo, el butadieno prefiere una conformación s-trans (los dobles
enlaces alejados uno del otro) en lugar de la s-cis, por lo tanto, las reacciones con
dienos no cíclicos son difíciles de hacer y los rendimientos, si dan, son
normalmente muy bajos:
Por el contrario, los ciclodienos con conformación s-cis, como el

ciclopentadieno son excepcionalmente buenos para la reacción Diels-Alder.
A diferencia de estos otros dienos:

202
El dienófilo (que actúa como electrófilo) debe tener un grupo electrón

atrayente conjugado con el alqueno para facilitar las condiciones de reacción, por
ejemplo, el ciclopentadieno sólo reacciona con el etileno en un reactor a una
presión de 5800 psi y una temperatura de 200ºC, para dar, 32 horas después, el
aducto 4 con un 74% de rendimiento. Por otra parte, la reacción entre el
ciclopentadieno y el acetato de vinilo sólo se obtiene un 25 % del aducto 5 bajo
condiciones similares:
Por lo general, los alquenos activados (como el etileno y el acetato de

vinilo) requieren condiciones de reacción muy vigorosas para obtener productos
con rendimientos bajos a moderados, a diferencia de los alquenos
electrónicamente deficientes como la acroleína, la p-benzoquinona o el anhídrido
maleico, situación que se puede explicar mediante las energías relativas de los
orbítales frontera del dieno y del dienófilo, tema que escapa del objetivo de este
curso.
Otros buenos dienofilos son los siguientes:
Veamos la síntesis del Captan, ampliamente utilizado como fungicida en

plantas y el anhídrido tetrabromoftálico (TBPA) retardante de fuego (ambos
producidos industrialmente):
9.8.1. Estereoquímica de la reacción de Diels-Alder.

La reacción de Diels-Alder es estereoespecífica ya que la estereoquímica
del dienófilo se transmite al producto. Si los sustituyentes son cis, el producto será

203
cis, igualmente si son trans, tal y como se indica en las reacciones que se dan a
continuación:
De acuerdo al mecanismo propuesto anteriormente, el dieno se acerca por

debajo o por encima del dienófilo:
De igual modo, la estereoquímica del dieno también se transmite con total

fidelidad al producto, aunque de una manera un poco más complicada, ya que el
dieno puede tener configuración cis-cis, cis-trans o trans-trans.
Veamos los siguientes ejemplos en donde el dienófilo será el
acetildicarboxilato (sin estereoquímica) el cual se hará reaccionar con diferentes
dienos:

204
9.8.2. La regla endo para la reacción Diels-Alder (estereoselectividad).

Cuando se mezclan el ciclopentadieno y el anhídrido maléico (compuestos
cíclicos y con el doble enlace cis) el producto que se forma será cis (respecto al
par de hidrogenos). Sin embargo, las dos formas de acercamiento entre el dieno y
el dienófilo dan la posibilidad de formarse dos enantioméros, denominados endo y
exo:
Si el sustituyente del dienófilo está situado lejos del puente, el aducto es el

endo, si por el contrario si está cerca del puente, el producto se denomina exo.
Al menos para esta reacción el compuesto exo no se forma, hecho
sorprendente ya que es el compuesto más estable (forma de silla
(termodinámicamente más favorable), mientras que en el aducto endo la forma es
de bote.
La formación del aducto endo se explica por la interacción orbitálica
secundaria entre un orbital vacio P del carbonilo y el futuro enlace del dienofilo,
situación que no se presenta en la formación del producto exo:
Lo anterior significa que el aducto endo se forma más rápidamente

(producto cinético) que el exo (producto termodinámico) siempre y cuando las
condiciones de reacción lo favorezcan (bajas temperaturas y tiempos cortos de
reacción).
Igual resultado se ha observado con otros dienos y dienófilos, por lo tanto,
la regla endo establece que el dieno se acerca al dienófilo de manera tal que se

205
produzca una interacción orbitálica secundaria entre el carbonilo y el nuevo enlace

 a formarse.
Cual producto se formará cuando reaccionan el trans-trans 2,4-hexadieno y
el acronal:
Es claro que los grupos metilo quedaran cis entre ellos, pero nada podemos
establecer acerca de la estereoquímica del aldehído, solo que seguirá la regla
endo.
Para determinar cual producto se formará, se deben superponer el dieno y
el dienófilo de manera tal que el carbonilo quede del lado en donde se formara el
nuevo enlace interacción orbitálica secundaria), siendo posibles dos
situaciones:
Luego dibuje los hidrógenos pertenecientes a los dobles enlaces que van a
formar estereocentros:
Establezca la reacción Diels-Alder y dibuje el producto de manera que se

conserve la estereoquímica de la molécula formada (observe que se generan un
par de enantiomeros):

206
Veamos el siguiente ejemplo:
En este caso solo se formó un estereoisómero (bajo estas condiciones) con

un altísimo rendimiento
9.8.3. Regioselectividad en la reacción de Diels-Alder

Observe el siguiente esquema:
Según el anterior esquema, la reacción Diels-Alder es orto y para directora.

207
Más ejemplos de reacciones Diels-Alder:
El compuesto tricíclico que se indica a continuación se puede desconectar,

mediante una retro Diels-Alder, al siguiente dieno y dienófilo:
El problema de esta desconexión es que se genera un mal dienófilo, por lo

que el rendimiento de la reacción será bajo y las condiciones extremas. La
solución es cambiarlo por una especie mucho más reactiva, como la -
butirolactona o mejor aún, el anhídrido maleico, ideal por no solo por su mayor
reactividad sino por su simetría, ya que no plantea problemas de regioselectividad:
Por otra parte, el dieno que surge de la desconexión, el 1-vinilciclohexeno,

se puede analizar del modo que se indica a continuación:
La síntesis de este compuesto sería:

208
La reacción de Diels-Alder anterior genera, de forma estereocontrolada tres

nuevos centros asimétricos, que ponen de manifiesto la potencialidad sintética de
esta reacción (23 = 8 posibles estereoisómeros).
Problema 4. El ámbar gris es una secreción intestinal de los cachalotes azules,

muy apreciada en perfumería. Si bien el α-ambrinol es uno de los principales
constituyentes, el δ-ambrinol posee un olor similar, por lo que se produce
industrialmente:
Síntesis:
Reactivos y condiciones: a) i. Mg, éter, 0°C, ii. 39, 25°C; b) i. Ph3CH, n-BuLi, THF,
reflujo, ii Me3SiCl, reflujo; e) i. Na2CO3, tolueno, 220°C, ii. EtOH, H2O, HCl 2 N, temp.
amb.
El equivalente sintético del fragmento organometálico 38 se preparó por
reacción del 1-cloro-2,4-pentadieno 40 con Mg. Sin embargo, la adición del

209
reactivo organometálico 38 (Met=MgCl) al aldehído 39 no produje

compuesto 37. En su lugar se obtuvo el alcohol 41, resultante del ataque de la
posición alílica del reactivo organometálico:
La transposición de 41 al sistema triénico necesario para realizar la

ciclación de Diels-Alder se consiguió mediante la reacción de 41 con n-BuLi.
Esta reacción transcurre mediante una transposición [l,3]-sigmatrópica, cuyo
mecanismo se indica a continuación:
El alcóxido generado en la reacción de transposición se O-sililó con TMSCl,

obteniéndose el compuesto 42. Finalmente, el δ-ambrinol se obtuvo por
calentamiento del trieno 42 seguido de hidrólisis del trimetilsilil éter con HCl.
Problema 5: Síntesis del epoxialcohol 54, intermedio en la preparación de

paeonilactonas, compuestos monoterpénicos aislados de la planta Paeonia
albiflora var. trichocarpa. Los extractos de las plantas de la familia de las
peonías se han empleado tradicionalmente en China y Japón para tratar
afecciones provocadas por dolores musculares.

210
La primera desconexión convierte el sistema del epoxialcohol en un

sistema de alcohol alílico y genera el hidroxiéster 55. La reconexión de este
compuesto conduce a la lactona bicíclica 56. El paso clave en la retrosíntesis
es el de la desconexión del compuesto bicíclico 56. La estrategia a seguir para
la desconexión de este compuesto es emplear el método de lactonización
electrofílica. En el esquema retrosintético se indica el proceso de formación y
ruptura de enlaces que conduce al ácido insaturado 57, teniendo siempre
presente que este proceso se aplica a la retrosíntesis. Es decir, en la síntesis
el proceso de formación y ruptura de enlaces es el inverso, como también lo
es la polaridad de X:
El ácido 57 se puede obtener por homologación del éster 58.

Finalmente, la desconexión Diels-Alder del compuesto 58 lleva al 2-metil-l,3-
butadieno y al acrilato de metilo como productos de partida.
Síntesis:
Reactivos y condiciones: a) calentamiento; b) i. LiAlH4, THF, ii. TsCI, piridina, iii.

NaCN, DMSO, iv. NaOH, H2O luego HCI; c) NIS, t-BuOK, DMF; d) calentamiento de la
mezcla de reacción anterior en vacío; e) Na2CO3, MeOH; f) MCPBA, CH2Cl2, 0°C.
La síntesis se inició mediante la ciclación Diels-Alder entre el 2-metil-l,3-

butadieno y el acrilato de metilo seguida de homologación de la cadena lateral
para obtener el compuesto 57. La reacción de halolactonización se efectuó
empleando N-yodosuccinimida como fuente de yodo electrofílico y generó
estereoespecíficamente el compuesto bicíclico 62:

211
La deshidroyodación en condiciones bimoleculares se llevo a cabo por

calentamiento del compuesto 62 en presencia de t-BuOK y proporciono
regioselectivamente el compuesto 56. La metanólisis de la lactona 56 condujo al
hidroxiéster 55. Finalmente, la epoxidación dirigida por el grupo hidroxilo genero
el sistema de epoxialcohol 54.
9.9. Problemas resueltos:

Las siguientes son propuestas retrosintéticas y sintéticas, tipo quiz,
limitadas por las reacciones vistas en el capítulo 8, por lo tanto, no constituyen una
verdadera solución en la síntesis de dichas moléculas complejas, ya que existen
otras alternativas más atractivas para la obtención de tales compuestos,
alternativas que serán expuestas a medida que se avance en el curso.
Problema 1.
Retrosíntesis:

212
Síntesis:

213
Problema No 2.
Retrosíntesis:
Síntesis:

214

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172

9.1. Síntesis de alquenos (olefinas) por eliminación de alcoholes o haluros

9.1. Síntesis de alquenos (olefinas) por eliminación de alcoholes o haluros.

Las reacciones de deshidratacion se suelen hacer a temperaturas que

Gustavo A. Escobar P. Curso de Síntesis orgánica, U de A, Medellín, Colombia

Por lo tanto, la retrosíntesis de un alqueno podría implicar la interconversión

La desconexión a un alcohol 2° tiene dos desventajas: la primera es que

La síntesis se formularía del siguiente modo:

Alquenos terminales pueden provenir de eliminaciones de haluros primarios

Gustavo A. Escobar P. Curso de Síntesis orgánica, U de A, Medellín, Colombia

Evidentemente la principal desventaja de las reacciones de deshidratación

Por ejemplo, la retrosíntesis del 3-etil-3-hepteno podría ser la siguiente:

La síntesis comenzaría con la síntesis del Grignard a partir del 1-

La deshidratación en medio ácido generaría tres alquenos:

Recuerde que las eliminaciones tienden a favorecer la formación del

9.2. Olefinación de Julia.

Gustavo A. Escobar P. Curso de Síntesis orgánica, U de A, Medellín, Colombia

La sulfona se forma a partir del cloruro de tosilo y Zn metálico:

La sulfona y una base fuerte (nBuLi, Grignard) forma un anión capaz de

La olefinación de Julia es altamente estereoselectiva para el isómero E,

El mecanismo de eliminación propuesto implica inicialmente la formación de

Gustavo A. Escobar P. Curso de Síntesis orgánica, U de A, Medellín, Colombia

De acuerdo al mecanismo, el anión formado determina la configuración del

La cetona se puede seguir desconectando:

Veamos más ejemplos de olefinaciones tipo Julia:

Gustavo A. Escobar P. Curso de Síntesis orgánica, U de A, Medellín, Colombia

La ultima reacción es la variable Julia-kocienski y emplea benzotiazolil o

9.3. Reacción de Wittig.

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La retrosíntesis del (E)-3-etil-3-hepteno mediante la reacción de Wittig:

La síntesis del (E)-3-etil-3-hepteno, mediante la reacción de Wittig:

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9.3.1. Estereocontrol en la reacción de Wiitig.

En este caso, los iluros tienen la posibilidad de resonar no solo con el

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Así que la clave en una desconexión de un alqueno mediante la reacción de

Dado que el alqueno es E, el iluro estabilizado lo proporcionaría el anillo

La amida se puede seguir desconectando:

2. Formación del iluro de fósforo y reacción con el aldehído:

Ahora supongamos que desconectamos de manera inversa:

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Un interesante ejemplo del manejo del tipo de iluro, se dio en la síntesis de

La desconexión del compuesto Z-38 mediante una reacción de Wittig, se

En principio la síntesis parece muy riesgosa, ya que la sal de fosfonio 1

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un segundo equivalente genera el iluro 4, con dos aniones lo suficientemente

La base también cataliza el equilibrio entre los aniones 5 y 6, de manera tal

9.3.2. La modificación de Horner-Wadsworth-Emmons.

Los iluros de fosfonato son fácilmente generados con alcóxidos o NaH:

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El mecanismo de reacción es similar a la Wittig y muestra una gran

Por lo tanto, la desconexión de un doble enlace que genere un iluro

No obstante, a lo largo de este capítulo, las desconexiones de enlaces

La reacción es altamente selectiva hacia el alqueno E, ya que el iluro está

Problema 1: Síntesis de la γ-lactona α,β-insaturada:

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La desconexión del doble enlace mediante la reacción de Wittig conduce al

Reactivos y condiciones: a) Br2, AcOH, temp. amb; b) (EtO)2P(O)CH2COO-K+,

La configuración del alqueno dentro de un anillo pequeño no depende la

Problema 2: Síntesis de la γ-lactona 7.

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Reactivos y condiciones: a) BnBr, NaOEt; b) i. CSA, etilenglicol, benceno, 80 oC;

Problema 3. Síntesis del trieno 20, intermedio utilizado en la preparación del