OTROS MORFINANOS

Levorfanol

El levorfanol es un agonista opioide de la serie morfinan. Tiene afinidad en los MOR, KOR y
DOR y está disponible para administración intravenosa, intramuscular y oral. Los efectos
farmacológicos del levorfanol son muy similares a los de la morfina. Comparado con la
morfina, este agente es aproximadamente siete veces más potente y puede producir menos
náuseas y vómitos. El levorfanol se metaboliza menos rápidamente que la morfina y tiene una
t1/2 de 12-16 h; la administración repetida a intervalos cortos puede conducir a la
acumulación del fármaco en el plasma. El isómero D (dextrorfano) carece de acción analgésica
pero tiene efectos inhibidores en los receptores NMDA.

ANALGÉSICOS DE PIPERIDINA Y FENILPIPERIDINA

Meperidina, difenoxilato, loperamida

Los agentes meperidina, difenoxilato y loperamida son agonistas MOR con los principales
efectos farmacológicos sobre el CNS y los elementos neurales en el intestino. Meperidina. La
meperidina es predominantemente un agonista MOR que produce un patrón de efectos
similar pero no idéntico a los ya descritos para la morfina. Acciones en CNS. La meperidina es
un potente agonista en MOR en el CNS, que produce fuertes acciones analgésicas. La
meperidina causa constricción pupilar, aumenta la sensibilidad del aparato laberíntico y tiene
efectos sobre la secreción de hormonas hipofisarias similares a los que ejerce la morfina. La
meperidina a veces causa excitación del CNS, que se caracteriza por temblores, espasmos
musculares y convulsiones. Estos efectos se deben en gran medida a la acumulación de un
metabolito, la normeperidina. La meperidina tiene propiedades anestésicas locales bien
conocidas, especialmente después de la administración epidural. Al igual que con la morfina, la
depresión respiratoria es responsable de la acumulación de CO2, que a su vez conduce a
dilatación cerebrovascular, aumento del flujo sanguíneo cerebral y elevación de la presión del
CSF.

Efectos cardiovasculares: Los efectos de la meperidina en el sistema cardiovascular

generalmente se parecen a los de la morfina, incluida la liberación de histamina después de la
administración parenteral. La administración intramuscular de dosis terapéuticas de
meperidina no afecta significativamente la frecuencia cardiaca, pero la administración
intravenosa frecuentemente produce un marcado aumento de esta.

ADME: La meperidina se absorbe por todas las vías de administración. La concentración

plasmática máxima generalmente se presenta en cerca de 45 minutos, pero el rango es amplio.
Después de la administración oral, sólo alrededor de 50% del fármaco escapa al metabolismo
de primer paso para entrar en la circulación, y las concentraciones máximas en plasma ocurren
en 1-2 h. La meperidina se metaboliza principalmente en el hígado, con una t1/2 de
aproximadamente 3 h. Los metabolitos son el producto de N-demetilo, la normeperidina y el
producto de hidrólisis, el meperidinato, que pueden conjugarse. En pacientes con cirrosis, la
biodisponibilidad de la meperidina se incrementa hasta en 80%, y se prolonga la t1/2 de la
meperidina y del metabolito normeperidina (t1/2 ∼15-20 h). Sólo una pequeña cantidad de
meperidina se excreta sin cambios.

Uso terapéutico: El uso principal de la meperidina es para la analgesia. Los efectos analgésicos
de la meperidina son detectables aproximadamente 15 min después de la administración oral,
alcanzan un pico en 1-2 h y desaparecen gradualmente. El inicio del efecto analgésico es más
rápido (dentro de los 10 min) después de la administración subcutánea o intramuscular, y el
efecto alcanza un pico en más o menos 1 h, que se corresponde estrechamente con las
concentraciones máximas en plasma. En uso clínico, la duración de la analgesia efectiva es de
aproximadamente 1.5-3 h. La depresión respiratoria máxima se observa dentro de 1 h de la
administración intramuscular, y hay un retorno hacia la normalidad que comienza
aproximadamente a las 2 h.

Difenoxilato. 

El difenoxilato es un congénere de meperidina que tiene un efecto de estreñimiento definitivo

en seres humanos. Su único uso aprobado es en el tratamiento de la diarrea. El difenoxilato es
inusual ya que incluso sus sales son prácticamente insolubles en solución acuosa, lo que
reduce la probabilidad de abuso por vía parenteral. El clorhidrato de difenoxilato está
disponible sólo en combinación con sulfato de atropina. La dosis diaria recomendada de
difenoxilato para el tratamiento de la diarrea en adultos es de 20 mg en dosis divididas. La
difenoxina es un metabolito del difenoxilato y se comercializa en una dosis fija con atropina
para el tratamiento de la diarrea.

Loperamida. 

La loperamida, como el difenoxilato, es un derivado de piperidina. Disminuye la motilidad GI

por los efectos en los músculos circulares y longitudinales del intestino. Parte de su efecto
antidiarreico puede deberse a una reducción de los procesos de secreción gastrointestinal. La
loperamida es tan efectiva como el difenoxilato en el control de la diarrea crónica, y se
desarrolla poca tolerancia a su efecto estreñidor. Las concentraciones del fármaco en plasma
alcanzan un máximo alrededor de 4 h después de la ingestión. La t1/2 aparente de eliminación
es 7-14 h. La loperamida se absorbe poco después de la administración oral y, además,
aparentemente no penetra bien en el cerebro debido a la actividad exportadora de la
glucoproteína P, que se expresa ampliamente en el endotelio cerebral. La dosis habitual es de
4-8 mg/d; la dosis diaria no debe superar los 16 mg. El efecto secundario más común son los
calambres abdominales. Es poco probable que la loperamida se abuse por vía parenteral
debido a su baja solubilidad; grandes dosis de loperamida administradas a voluntarios
humanos no provocan los efectos agradables típicos de los opioides.

FENTANILO Y CONGÉNERES

Fentanilo

El fentanilo es un opioide sintético relacionado con las fenilpiperidinas. Las acciones de

fentanilo y sus congéneres sufentanilo, remifentanilo y alfentanilo son similares a las de otros
agonistas MOR. El fentanilo y el sufentanilo son fármacos importantes en la práctica anestésica
debido a su tiempo analgésico relativamente corto para un efecto analgésico máximo,
terminación rápida del efecto después de dosis en bolo pequeño, seguridad cardiovascular y
capacidad para reducir significativamente el requerimiento de dosificación de los agentes
volátiles. Además de un papel en la anestesia, el fentanilo se usa en el tratamiento de estados
de dolor graves administrados por varias vías de administración.

ADME: Estos agentes son altamente solubles en lípidos y atraviesan rápidamente la barrera del
cerebro. Esto se refleja en la t1/2 para el equilibrio entre el plasma y el CSF de
aproximadamente 5 minutos para fentanilo y sufentanilo. Los niveles en plasma y CFS
disminuyen de inmediato debido a la redistribución de fentanilo desde grupos de tejidos
altamente perfundidos a otros tejidos, como músculo y la grasa. A medida que ocurre la
saturación de tejido menos perfundido, la duración del efecto de fentanilo y sufentanilo se
aproxima a la duración de su t1/2 de eliminación, 3-4 h. El fentanilo y el sufentanilo
experimentan metabolismo hepático y excreción renal.

Efectos farmacológicos: CNS, El fentanilo y sus congéneres son analgésicos extremadamente

potentes y, por lo general, exhiben una acción de muy corta duración cuando se administran
por vía parenteral. Al igual que con otros opioides, se pueden observar náuseas, vómitos y
picazón. La rigidez muscular, aunque es posible después de todos los narcóticos, parece ser
más común después de las altas dosis utilizadas en la inducción anestésica. La rigidez se puede
tratar con agentes bloqueadores neuromusculares despolarizantes o no despolarizantes, al
tiempo que se controla la ventilación del paciente, pero se debe tener cuidado para asegurarse
de que el paciente no esté simplemente inmovilizado y consciente.

Usos terapéuticos: El citrato de fentanilo y el citrato de sufentanilo tienen una amplia

popularidad como adyuvantes anestésico, administrados por vía intravenosa y epidural.
Después de la administración sistémica, el fentanilo es aproximadamente 100 veces más
potente que la morfina, en tanto que el sufentanilo es cerca de 1 000 veces más potente que la
morfina. El tiempo para alcanzar el máximo efecto analgésico después de la administración
intravenosa de fentanilo y sufentanilo (5 min) es notablemente menor que el de la morfina y la
meperidina (15 min). La recuperación de los efectos analgésicos también ocurre más
rápidamente. Sin embargo, con dosis más grandes o infusiones prolongadas, los efectos de
estos medicamentos se vuelven más duraderos, con periodos de acción similares a los de los
opioides de acción prolongada.

Remifentanilo

Las propiedades farmacológicas de remifentanilo son similares a las del fentanilo y sufentanilo.
Produce incidencias similares de náuseas, vómitos y rigidez muscular en dependencia de la
dosis. ADME: El remifentanilo tiene un inicio más rápido de la acción analgésica que el
fentanilo o el sufentanilo. Los efectos analgésicos ocurren 4 Opioides, analgesia y control del
dolor dentro de 1-1.5 minutos después de la administración intravenosa. La depresión
respiratoria máxima después de dosis en bolo de remifentanilo ocurre después de 5 min. El
remifentanilo se metaboliza mediante esterasas plasmáticas, con una t1/2 de 8-20 min; por
tanto, la eliminación es independiente del metabolismo hepático o la excreción renal. La edad
y el peso pueden afectar el aclaramiento de remifentanilo. Después de 3 a 5 h de infusiones de
remifentanilo, se puede observar la recuperación de la función respiratoria en 3-5 minutos; la
recuperación completa de todos los efectos de remifentanilo ocurre dentro de los 15 min. El
metabolito principal, el ácido remifentanilo, tiene 0.05-0. 025% de la potencia del compuesto
original y se excreta por vía renal.

Usos terapéuticos: El clorhidrato de remifentanilo es útil para procedimientos cortos y

dolorosos que requieren una intensa analgesia y un embotamiento de las respuestas al estrés;
el medicamento se administra de forma rutinaria mediante infusión intravenosa continua
debido a su corta duración de acción. Cuando se requiere analgesia posprocedimiento, el
remifentanilo solo es una mala opción. En esta situación, se debe combinar un opioide de
acción prolongada u otra modalidad analgésica con remifentanilo para la analgesia
prolongada, o se debe usar otro opioide. El remifentanilo no se usa por vía intrarraquídea
(administración epidural o intratecal) debido a su formulación con glicina, un neurotransmisor
inhibitorio en el asta dorsal de la médula espinal.

Metadona

La metadona es un agonista MOR de acción prolongada con propiedades farmacológicas

cualitativamente similares a las de la morfina. La actividad analgésica de la metadona, un
racemato, es casi en su totalidad el resultado de su contenido de l-metadona, que es 8-50
veces más potente que el isómero d. La d-metadona también carece de acción depresora
respiratoria significativa y de la responsabilidad de la adicción, pero posee actividad
antitusígena.

El propoxifeno es un análogo de la metadona que se usó para tratar el dolor de leve a

moderado. La FDA eliminó el medicamento (nombre comercial: DARVON) del mercado de
Estados Unidos en 2010 debido a informes de toxicidad cardiaca.

Efectos farmacológicos: Las propiedades sobresalientes de la metadona son su actividad

analgésica, su eficacia por vía oral, su duración prolongada de acción para suprimir los
síntomas de abstinencia en individuos físicamente dependientes y su tendencia a mostrar
efectos persistentes con la administración repetida. Los efectos mióticos y depresivos
respiratorios pueden detectarse durante más de 24 h después de una sola dosis; en la
administración repetida, se observa sedación marcada en algunos pacientes. Los efectos sobre
la tos, la motilidad intestinal, el tono biliar y la secreción de hormonas hipofisarias son
cualitativamente similares a los de la morfina.

ADME: La metadona se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal y puede detectarse en el

plasma en un lapso de 30 min después de la ingestión oral; alcanza concentraciones máximas
en aproximadamente 4 h. Las concentraciones máximas ocurren en el cerebro 1-2 h después
de la administración subcutánea o intramuscular, y esto se correlaciona bien con la intensidad
y la duración de la analgesia. La metadona también se puede absorber a través de la mucosa
bucal. La metadona se somete a una extensa biotransformación en el hígado. Los principales
metabolitos, pirrolidina y pirrolina, son el resultado de la N-desmetilación y la ciclación, y se
excretan en la orina y la bilis junto con pequeñas cantidades de fármaco inalterado. La
cantidad de metadona excretada en la orina aumenta cuando la orina se acidifica. La t1/2 de
metadona es larga, 15-40 h. La metadona parece estar firmemente unida a la proteína en
varios tejidos, incluido el cerebro. Después de la administración repetida, hay una acumulación
gradual en los tejidos. Cuando se interrumpe la administración, se mantienen bajas
concentraciones en plasma por liberación lenta desde sitios de unión extravascular; este
proceso probablemente explica el síndrome de abstinencia relativamente leve pero
prolongado.

Usos terapéuticos: El uso principal de hidrocloruro de metadona es la desintoxicación y el

tratamiento de mantenimiento de la adicción a los opioides dentro de los programas de
tratamiento certificados. Fuera de los programas de tratamiento, la metadona se usa para el
tratamiento del dolor crónico. El inicio de la analgesia ocurre 10-20 minutos después de la
administración parenteral y 30-60 minutos después de la medicación oral. La dosis oral típica
es de 2.5-10 mg repetidos cada 8-12 h según sea necesario, en dependencia de la gravedad del
dolor y la respuesta del paciente.

Efectos adversos: Los efectos secundarios son similares a los descritos para la morfina. La
rifampicina y la fenitoína aceleran el metabolismo de la metadona y pueden precipitar los
síntomas de abstinencia. A diferencia de otros opioides, la metadona está asociada con el
síndrome de QT prolongado y es aditiva con agentes conocidos por prolongar el intervalo QT.