C A P Í T U LO
21
Neurotransmisores y abuso de sustancias
Este capítulo recapitula y amplía la información propor-
cionada en capítulos anteriores de este libro para cen-
trarse en la síntesis, el metabolismo, las vías anatómicas
funcionales y el mecanismo de acción en los receptores
celulares de los principales neurotransmisores. Además,
revisa la alteración de su actividad en algunos trastornos
neurológicos importantes y en sus tratamientos. Con po-
cas excepciones, se limita al análisis del papel de los
neurotransmisores en las enfermedades del sistema ner-
vioso central (SNC) y no trata la psicofarmacología. En
este capítulo se pasa revista a los siguientes neurotrans-
misores:
] Monoaminas.
– Catecolaminas: dopamina, noradrenalina y adre-
nalina.
– Indolaminas: serotonina.
] Acetilcolina (ACh).
] Neuropéptidos.
– Aminoácidos inhibidores: ácido gammaamino-
butiríco (GABA, del inglés gamma-amino butyric
acid).
– Aminoácidos excitadores: glutamato.
] Óxido nítrico (ON)
MONOAMINAS
© Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Dopamina
Síntesis y metabolismo
Fenilalanina fenilalanina hidroxilasa
Tirosina tirosina hidroxilasa DOPA dopa decarboxilasa
Dopamina
Los neurólogos mantienen sus preferencias por la sín-
tesis de la dopamina y dan un alto valor a cada sustrato, a
cada enzima sintética y metabólica y a cada subproducto.
Cada día sacan partido de su síntesis al tratar la enferme-
dad de Parkinson (EP) y otras enfermedades neurológicas
de diversos tipos.
La síntesis de dopamina comienza con el aminoácido
fenilalanina y continúa de forma secuencial a través de la
tirosina, la dopa y después la dopamina. La tirosina hidro-
xilasa es la enzima limitadora de la producción de esta vía.
Otra enzima importante es la dopa decarboxilasa, que decar-
boxila a la dopa para formar dopamina. Esa misma enzi-
ma actúa tanto sobre la dopa que se forma de manera na-
tural como sobre la levodopa (L-dopa), el medicamento
de la EP.
Varios procesos diferentes finalizan la actividad de la
dopamina en la sinapsis. El principal consiste en la recap-
tación de la dopamina en la neurona presináptica. Me-
diante otro proceso de finalización, dos enzimas diferen-
tes: la catecol-O-metiltransferasa (COMT), una enzima
principalmente extracelular, y la monoaminooxidasa (MAO),
una enzima principalmente intracelular, ambas metaboli-
zan a la dopamina. Algunos medicamentos en la EP y en
otros trastornos definidos por una deficiencia de la dopa-
mina, preservan la dopamina mediante la inhibición de
estas enzimas (v. más adelante).
Cuando estas enzimas metabolizan la dopamina, el
principal producto es el ácido homovanílico (AHV). Algunos
estudios indican que la concentración de este metabolito
en el líquido cefalorraquídeo (LCR) se corresponde apro-
ximadamente con la actividad dopaminérgica en el encé-
falo.
Anatomía
Hay tres «tractos largos de la dopamina» que son de gran
importancia clínica en neurología:
1. El tracto nigroestriatal, principal componente del sistema
motor extrapiramidal, sintetiza la mayoría de la dopa-
mina en el encéfalo. Este tracto se proyecta desde la
sustancia negra, unos núcleos pigmentados en forma
de media luna en el mesencéfalo (fig. 21-1), hasta los
receptores, predominantemente D2, del estriado (for-
mado por el núcleo caudado y el putamen [v. cap. 18]).
2. El tracto mesolímbico se proyecta desde el área tegmental
ventral, situada en la porción medial inferior del me-
sencéfalo, hasta la amígdala y otras porciones del siste-
ma límbico. Los receptores son predominantemente
D4. Este tracto parece propagar los síntomas positivos
de la psicosis; los agentes antipsicóticos reducen los sín-
tomas psicóticos bloqueando la transmisión de dopa-
mina en este tracto y atenúan así la actividad de la do-
pamina en el sistema límbico.
3. El tracto mesocortical se proyecta también desde el área
tegmental ventral, pero termina principalmente en la
corteza frontal. Además, acaba en la circunvolución
cingulada y en la prefrontal, creando una superposi-
ción con el sistema mesolímbico. Es probable que el
tracto mesocortical propague los síntomas negativos de
la psicosis. Por otra parte, ya que las drogas ilícitas afec-
513
514 NEUROLOGÍA CLÍNICA PARA PSIQUIATRAS
FIGURA 21-1 ] Este dibujo muestra una visión coronal del mesen-
céfalo, que da lugar a diversos tractos productores de dopamina,
entre los que se incluyen el nigroestriatal, el mesolímbico y el
mesocortical. El tracto nigroestriatal comienza en la sustancia ne-
gra, las grandes estructuras negras y curvas en la base del mesen-
céfalo (v. también fig. 18-2). Por encima de la sustancia negra se
encuentra el núcleo rojo, que recibe a los tractos de salida cere-
belosos. La porción superior del mesencéfalo, el techo (del latín
tectum, participio del verbo tego, «cubrir»), contiene el acueducto
de Silvio, que está rodeado por la sustancia gris periacueductal y
los colículos superiores. El núcleo del oculomotor, que da origen
al tercer par craneal, descansa en la línea media, justo por deba-
jo del acueducto.
tan a los tractos mesolímbico y mesocortical, estos trac-
tos sirven también como sustratos nerviosos para la
adicción a las drogas.
Además de estos tractos largos, diversos «tractos cortos
de la dopamina» tienen cierta importancia clínica. El trac-
to tuberoinfundibular conecta la región hipotalámica con la
glándula hipofisaria. La dopamina en este tracto suprime
la secreción de prolactina e inhibe por tanto la galacto-
rrea. (Su ausencia promueve la galactorrea.) Existe otro
tracto corto en el interior de la retina.
Receptores
Aunque los neurocientíficos han identificado numerosos
receptores de la dopamina, los grupos más importantes
son los receptores de tipo D1 y D2. En el grupo de recep-
tores tipo D1 se incluye a los receptores D1 y D5, y en el de
receptores tipo D2 a los receptores D2, D3 y D5. Estos recep-
tores están acoplados con la proteína de fijación al nucle-
ótido guanina (proteínas-G). Dado que ejercen sus efec-
tos a través de segundos mensajeros, como el adenosín
TABLA 21-1 ] Farmacología de los receptores D1 y D2
Efecto de la estimulación sobre la producción de AMP cíclico
Mayores concentraciones
Efecto de la dopamina
Efectos de los agonistas de la dopamina
Efecto de las fenotiazinas
Efecto de las butirofenonas
Efecto de la clozapina
monofosfato cíclico (AMP, adenosine monophosphate), los
neurocientíficos los consideran neurotransmisores «len-
tos».
Los receptores D1 y D2 siguen siendo los más importan-
tes en los trastornos del sistema extrapiramidal (tabla 21-1).
Ambos son muy numerosos en el estriado, los recepto-
res D1 son más abundantes y están más ampliamente dis-
tribuidos.
Cuando los fármacos antipsicóticos bloquean los re-
ceptores D2, el bloqueo induce parkinsonismo, eleva la
producción de prolactina, inicia una galactorrea y puede
finalmente producir discinesia tardía. Algunos agentes an-
tipsicóticos atípicos, sobre todo la risperidona, elevan las
concentraciones de prolactina más que los agentes antip-
sicóticos típicos. En cambio, la clozapina, que tiene poca
o ninguna afinidad por los receptores D2, no la eleva.
Trastornos debidos a una actividad reducida
de la dopamina
FENILCETONURIA (FCU)
Las deficiencias en las enzimas que sintetizan la dopamina
subyacen a diversos trastornos neurológicos bien conoci-
dos. La ausencia congénita de fenilalanina hidroxilasa, la
enzima inicial de la vía sintética, produce una fenilcetonu-
ria (FCU). En la FCU, un trastorno autosómico recesivo, la
falta de fenilalanina hidroxilasa conduce a la acumulación
de fenilalanina. Como consecuencia, las vías alternativas
convierten el exceso de fenilalanina en fenilcetonas, que
son excretadas por la orina, donde son fácilmente detec-
tables.
A menos que se corrija, la FCU conduce a retraso men-
tal y epilepsia graves. Además, ya que la deficiencia de di-
cha enzima evita la síntesis de tirosina, que es también un
precursor de la melanina, los niños afectados carecen del
pigmento de color en el cabello y el iris. La ausencia de
color hace que tengan la piel clara, el pelo rubio y los ojos
azules.
Si la investigación en la terapia de sustitución genética
tiene éxito, se podrá reemplazar la fenilalanina hidroxila-
sa. Hasta entonces, los individuos afectados deben seguir
una dieta sin fenilalanina.
DISTONÍA SENSIBLE A LA DOPAMINA (DSD)
La distonía sensible a la dopamina (DSD), una deficiencia ge-
nética multifactorial tanto de la fenilalanina hidroxilasa
D1 D2
Aumentado Disminuido
Estriado, sistema límbico y corteza cerebral Estriado, sustancia negra
Agonista débil Agonista fuerte
Varían según el agonista Fuertes
Antagonistas fuertes Antagonistas fuertes
Antagonistas débiles Antagonistas fuertes
Antagonista débil Antagonista débil

como de la tirosina hidroxilasa, provoca deficiencia de do-
pamina en los niños. Por las tardes, de forma característi-
ca, después de que se hayan vaciado los depósitos de do-
pamina, aparece en los niños afectados una distonía y
otros movimientos involuntarios anormales, que pueden
asemejarse a una parálisis cerebral. Por la mañana, una
vez el encéfalo ha repuesto los depósitos de dopamina, es-
tos niños recuperan la movilidad completa y no muestran
movimientos involuntarios. Por tanto, es la fluctuación
diurna de un trastorno del movimiento involuntario lo
que caracteriza a la DSD.
La L-dopa, incluso en pequeñas cantidades, se introdu-
ce en las vías de síntesis. Circunvala las deficiencias enzi-
máticas y permite a las neuronas nigroestriatales sintetizar
dopamina en cantidad suficiente para anular los síntomas
(v. cap. 18). Las pequeñas dosis de L-dopa restauran la
movilidad normal durante todo el día. La respuesta a la
L-dopa es tan fiable que sirve como prueba diagnóstica
preliminar para la DSD.
ENFERMEDAD DE PARKINSON
En la EP, la degeneración progresiva de las neuronas do-
paminérgicas en la sustancia negra conduce a una defi-
ciencia de dopamina cada vez más grave. Los neurólogos
intentan reemplazar la actividad de la dopamina adminis-
trando precursores exógenos, como la L-dopa, inhibiendo
el metabolismo de los precursores de la dopamina de ori-
gen natural y de la inducida por medicamentos y suminis-
trando agonistas de los receptores.
En las etapas iniciales de la enfermedad, la administra-
ción de L-dopa, precursora de la dopamina, corrige la defi-
ciencia. Al mismo tiempo, aunque no es evidente clínica-
mente, los pacientes con EP tienen una deficiencia
colinérgica (v. más adelante). Mientras queden suficientes
neuronas nigroestriatales (presinápticas) intactas, la dopa
decarboxilasa convertirá a la L-dopa en cantidades adecua-
das de dopamina para invertir los síntomas (v. fig. 18-3).
A medida que la enfermedad progresa, las neuronas
presinápticas degeneran más allá de la cantidad necesaria
para que puedan convertir la dopa en dopamina, almace-
© Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.
nar dopamina o liberarla de forma adecuada. Como susti-
tutos o suplementos de la L-dopa, los agonistas de la dopa-
mina, como el pramipexol, el ropinirol y la apomorfina,
pueden estimular a los receptores de la dopamina y repro-
ducir su efecto para aliviar los síntomas.
En tanto la síntesis de dopamina se mantenga, los me-
dicamentos que enlentecen el metabolismo de la L-dopa
en la periferia permiten a la L-dopa restante continuar for-
mando dopamina de forma central. Actuando de esa for-
ma, dos medicamentos para la EP (carbidopa y entacapona)
inactivan las enzimas que metabolizan la L-dopa y favore-
cen por tanto la actividad de la dopamina (v. fig. 18-11). La
carbidopa inactiva a la dopa decarboxilasa y la entacapo-
na inhibe a la COMT, que habitualmente inactivaría a la
L-dopa convirtiéndola en 3-O- metildopa. Ambos inhibi-
dores enzimáticos actúan casi por completo en el exterior
del SNC, ya que tienen poca capacidad para atravesar la
barrera hematoencefálica. Por tanto, no interfieren con la
síntesis de dopamina en los ganglios basales. La adminis-
tración de estos inhibidores enzimáticos junto con la L-
Neurotransmisores y abuso de sustancias 515
dopa permite que las dosis de L-dopa pequeñas sean efi-
caces. Además, las dosis pequeñas de dopamina reducen
sus efectos secundarios sistémicos, como náuseas, vómitos,
arritmias cardíacas e hipotensión.
Los preparados comerciales combinan inhibidores en-
zimáticos con la L-dopa para evitar su metabolismo fuera
del encéfalo. Por ejemplo, Sinemet® incorpora carbidopa
y L-dopa y Stalevo® añade entacapona a la carbidopa y a la
L-dopa. En comparación con la L-dopa sola, las combina-
ciones de L-dopa-carbidopa, como el Sinemet® (de sine,
«sin»; εμω, «vomitar»), eliminan casi por completo los
efectos secundarios de náuseas y vómitos.
Otra opción terapéutica consiste en proteger a la pro-
pia dopamina de las enzimas metabólicas, sobre todo la
MAO. La selegilina inhibe a la MAO-B, una de las dos for-
mas principales de la MAO. La selegilina atraviesa rápida-
mente la barrera hematoencefálica e, inhibiendo la MAO-
B, preserva tanto a la dopamina de producción natural
como a la derivada de la L-dopa. También desvía parte del
metabolismo de la dopamina en productos tipo anfetami-
nas que alivian parcialmente la fatiga y la depresión rela-
cionadas con la EP.
Aunque los antidepresivos inhibidores de la MAO
inactivan tanto la MAO-A como la MAO-B o sólo la
MAO-A, la selegilina inhibe únicamente la MAO-B. A su
dosis terapéutica habitual (<10 mg) para el tratamiento
de la EP, la selegilina preserva a la dopamina pero no
pone a los pacientes, incluso si consumen alimentos ricos
en tiramina, en riesgo de sufrir una crisis hipertensiva.
Sin embargo, en aquellos pacientes que toman selegili-
na, los neurólogos utilizan con precaución los medica-
mentos favorecedores de la serotonina, como los triptó-
fanos para las cefaleas y los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (ISRS) en la depresión indu-
cida por la EP.
PARKINSONISMO INDUCIDO POR LA MEDICACIÓN
En contraste con la EP, en la que se produce degenera-
ción de las neuronas presinápticas, el parkinsonismo in-
ducido por la medicación tiene lugar por el bloqueo de
los receptores D2 en los ganglios basales. Esta distinción
tiene gran importancia clínica cuando un paciente, que
está en tratamiento con un agente antipsicótico, presenta
síntomas de la EP. La administración de L-dopa, cuando
los agentes antipsicóticos bloquean los receptores D2,
puede incrementar aún más la síntesis de dopamina; sin
embargo, la dopamina no afectará a los receptores ni co-
rregirá los síntomas. Aún más importante, el exceso de do-
pamina se desviará para estimular a los receptores de la
dopamina situados en la corteza frontal y en el sistema
límbico, lo que puede provocar o exacerbar una psicosis.
De esta forma, cuando un paciente que ha estado en tra-
tamiento con un agente antipsicótico (aunque haga 1 mes)
parezca haber desarrollado una EP, por lo general los mé-
dicos deben pensar que el paciente tiene parkinsonismo
iatrogénico, buscar diagnósticos alternativos que puedan
causar tanto la psicosis como el parkinsonismo
(p. ej., demencia con cuerpos de Lewy o enfermedad de
Wilson) y posponer la administración de medicamentos
que potencien la dopamina.
516 NEUROLOGÍA CLÍNICA PARA PSIQUIATRAS

SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO Noradrenalina y adrenalina

Por otra parte, la apomorfina y otros agonistas de la do-
Síntesis y metabolismo
pamina pueden compensar la ausencia de actividad de la
dopamina subyacente a la hiperpirexia del Parkinson o
Dopamina dopamina β-hidroxilasa
síndrome dopaminérgico central (más comúnmente co-
Noradrenalina feniletanolamina N- metil-transferasa
nocido como el síndrome neuroléptico maligno; v. capítu-
Adrenalina
lo 6).
Por lo general, los pacientes requieren un tratamiento
Siguiendo la vía de la dopamina, a continuación se sin-
parenteral, como las inyecciones intramusculares de apo-
tetiza noradrenalina y después adrenalina. Estos neuro-
morfina, porque la rigidez muscular grave les impide tra-
transmisores, así como la dopamina, son catecolaminas,
gar los comprimidos y la urgencia de la situación exige un
una subcategoría de las monoaminas. Igual que en la sín-
tratamiento con inicio de acción rápido.
tesis de la dopamina, la tirosina hidroxilasa sigue siendo la
enzima limitadora de su producción. De la misma forma,
como ocurre con la actividad de la dopamina, la recapta-
Trastornos debidos a una actividad excesiva
ción y el metabolismo por la COMT y la MAO finalizan sus
de la dopamina
acciones. Sin embargo, en contraste con el metabolismo
De los diversos mecanismos que producen una actividad ex- de la dopamina, la mayoría del metabolismo de la nor-
cesiva de la dopamina, el más habitual es la administración adrenalina tiene lugar fuera del SNC. Por otra parte, su
de L-dopa. La cocaína y las anfetaminas también causan principal subproducto metabólico, que es fácilmente de-
una actividad excesiva de la dopamina porque provocan tectable en la orina, es el ácido vanililmandélico (AVM).
una liberación de ésta desde sus lugares de almacena-
miento presinápticos y después bloquean su recaptación.
Anatomía
Algunos medicamentos psiquiátricos, como el bupropión,
bloquean también la recaptación de la dopamina. Si- La síntesis de noradrenalina en el SNC tiene lugar princi-
guiendo un mecanismo distinto, que puede estar subya- palmente en el locus ceruleus, que se localiza en la porción
cente en algunos casos de discinesia tardía, la sensibilidad dorsal de la protuberancia (fig. 21-2). Las neuronas del lo-
aumentada de los receptores postsinápticos produce una cus ceruleus se proyectan hacia la corteza cerebral, el siste-
actividad dopaminérgica excesiva. ma límbico y el sistema de activación reticular. Además,
Sea cual sea la causa, el exceso de actividad de la dopa- mientras que los tractos de la dopamina se mantienen
mina produce alucinaciones visuales y trastornos del pen- confinados al encéfalo, los tractos de la noradrenalina se
samiento que pueden alcanzar proporciones psicóticas. proyectan hacia abajo por la médula espinal.
Por ejemplo, los pacientes con EP que toman L-dopa en
exceso experimentan habitualmente alucinaciones y deli-
rium. La actividad excesiva de la dopamina produce tam-
bién trastornos de movimientos hipercinéticos, como co-
rea, temblor, tics, distonía y la variedad oral-bucal-lingual
de la discinesia tardía. Por ejemplo, los individuos que
han tomado cocaína o los pacientes con EP que estén to-
mando demasiada L-dopa desarrollan con frecuencia co-
rea y discinesias.
Por otra parte, un pequeño aumento de la actividad de IV
la dopamina, como ocurre cuando se toma bupropión,
hace que los individuos experimenten una sensación de
bienestar.
Con la oleada de la actividad de la dopamina, igual que
con dosis moderadas de cocaína o de anfetaminas, los in-
dividuos se sienten eufóricos.
Además de sus efectos sobre los movimientos, la dopa-
mina y sus agonistas, por medio de su actuación a través
del tracto tuberoinfundibular, inhiben la liberación de
prolactina de la glándula hipofisaria. Por otra parte, el FIGURA 21-2 ] Este dibujo muestra una visión coronal de la pro-
bloqueo de los receptores de la dopamina en el tracto tu- tuberancia, el cuarto ventrículo (IV) y el cerebelo. Esta porción
beroinfundibular por los neurolépticos típicos y la risperi- del tronco encefálico contiene el locus ceruleus (flecha diagonal) y
dona (no así por la clozapina o la quetiapina) puede favo- los núcleos dorsales del rafe (flecha horizontal). Cada locus ceruleus,
que se asienta lateral e inferiormente al cuarto ventrículo, da lu-
recer la liberación de prolactina y elevar su concentración
gar a los tractos de la noradrenalina. Cada núcleo dorsal del rafe
sérica. Por ejemplo, en los casos de adenomas hipofisa- da lugar a los tractos de la serotonina que se extienden en direc-
rios, que segregan prolactina o estimulan a otras células ción cefálica hasta el diencéfalo y el cerebro. Un núcleo caudal
para que la segreguen, el agonista de la dopamina, la bro- del rafe, en la protuberancia y en el bulbo raquídeo (no se mues-
mocriptina, suprime la producción de prolactina y reduce tra en la ilustración), da lugar a los tractos de la serotonina que
el tamaño de los adenomas. se extienden hacia la médula espinal.

La noradrenalina sirve también como neurotransmisor
para las neuronas posganglionares del sistema nervioso
simpático. En la glándula suprarrenal, una vía sintética
convierte la noradrenalina en adrenalina.
Receptores
Los receptores de la noradrenalina se localizan en la cor-
teza cerebral, en el tronco encefálico y en la médula espi-
nal. Los receptores α2 y β2, denominados «autorrecepto-
res», se sitúan en las neuronas presinápticas. A través de
un mecanismo de retroalimentación, estos receptores
presinápticos modulan la síntesis y la liberación de la nor-
adrenalina (fig. 21-3). Los receptores postsinápticos tie-
nen también dos variedades, α1 y β1, y producen diferen-
tes efectos, a veces casi opuestos (tabla 21-2).
Trastornos debidos a cambios en la actividad
de la noradrenalina
En la EP, el locus ceruleus, además de la sustancia negra, de-
genera y pierde su pigmento. La pérdida de la síntesis de
noradrenalina por el locus ceruleus a menudo produce hi-
potensión ortostática, trastornos del sueño y depresión.
En la situación opuesta, la estimulación excesiva de los
receptores β2 adrenérgicos produce temblor y broncodila-
tación. Por ejemplo, el isoproterenol y la adrenalina, sobre
todo cuando se utilizan para el asma, originan temblor al
tiempo que alivian el broncoespasmo. Por el contrario, los
bloqueadores β, que están contraindicados en los pacien-
tes con asma, suprimen el temblor esencial (v. cap. 18).
α2
β2
α1
β1
© Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.
FIGURA 21-3 ] En las sinapsis de noradrenalina y adrenalina, la
neurona postsináptica tiene receptores α1 y β1, que inician la res-
puesta simpática de «lucha o huida». La neurona presináptica
tiene autorreceptores α2 y β2 que modulan las respuestas simpá-
ticas (v. tabla 21-2).
TABLA 21-2 ] Farmacología de los receptores de la adrenalina y la noradrenalina
Receptora Efecto de la estimulación
Presináptico
α2 Vasodilatación, hipotensión
β2 Broncodilatación
Postsináptico
α1 Vasoconstricción
β1 Estimulación cardíaca
a
Véase la figura 21-3.
Neurotransmisores y abuso de sustancias 517
Aunque raros, los feocromocitomas son el mejor ejem-
plo conocido de actividad excesiva de la noradrenalina y la
adrenalina. De forma continua o en ráfagas erráticas, estos
tumores segregan noradrenalina o adrenalina. Dependien-
do del patrón, los pacientes presentan hipertensión, taqui-
cardia y, en un pequeño porcentaje de casos, convulsiones.
Serotonina
Síntesis y metabolismo
triptófano
Triptófano hidroxilasa
aminoácido
5-hidroxitriptófano decarboxilasa
5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) MAO
5-ácido hidroxiindolacético (5HIAA)
La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) es otra mo-
noamina, pero en vez de una catecolamina es una indola-
mina. Hay un paralelismo entre la síntesis de serotonina y
la de dopamina (una hidroxilación seguida por una de-
carboxilación). Aunque la enzima limitadora de la pro-
ducción en la síntesis de la serotonina es la triptófano hi-
droxilasa en vez de la tirosina hidroxilasa, la hidroxilación
sigue siendo el paso limitador de la producción en su ruta
sintética. También la recaptación y, en menor medida, la
oxidación finalizan la actividad de la serotonina. Una dife-
rencia consiste en que la disponibilidad del sustrato ini-
cial, el triptófano, puede representar un factor limitador
de la producción en su vía sintética más significativo que
la triptófano hidroxilasa.
La MAO-A metaboliza la serotonina en ácido 5-hidro-
xiindolacético (5-HIAA, del inglés hydroxyindoleacetic acid).
Aunque las plaquetas y diversas células no neurológicas
sintetizan más del 98% de la serotonina total del organis-
mo, las concentraciones de HIAA en el LCR pueden refle-
jar la actividad de la serotonina en el SNC. Otras enzimas
metabolizan la serotonina en melatonina.
Anatomía
Las neuronas que producen serotonina se originan de for-
ma predominante en los núcleos posteriores del rafe, que se
localizan en la línea media del mesencéfalo dorsal y de la
protuberancia (v. figs. 21-2 y 18-2). Las vías de la serotoni-
na se proyectan rostralmente (hacia arriba) para inervar
la corteza, el sistema límbico, el estriado y el cerebelo.
Agonistas Antagonistas
Clonidina Yohimbina
Isoproterenol Propranolol
Fenilefrina Fenoxibenzamina, fentolamina
Dobutamina Metoprolol
518 NEUROLOGÍA CLÍNICA PARA PSIQUIATRAS
También inervan los vasos sanguíneos intracraneales, so-
bre todo los situados alrededor del nervio trigémino.
Otros núcleos productores de serotonina, los núcleos
caudales del rafe, se localizan en la línea media de la protu-
berancia inferior y en el bulbo raquídeo. Se proyectan
caudalmente (hacia abajo) hasta el cuerno dorsal de la
médula espinal para proporcionar analgesia (v. cap. 14).
Receptores
Los estudios han identificado numerosos receptores de la
serotonina en el SNC (5HT1-5HT7) y muchos subtipos.
Los receptores de la serotonina difieren en su función, en
su respuesta a los medicamentos, en su efecto sobre los sis-
temas de segundo mensajero y en su capacidad excitado-
ra o inhibidora. Varios de ellos, como el 5-HT1D, son auto-
rreceptores presinápticos que suprimen la síntesis de
serotonina o bloquean su liberación. Mientras que el
5HT1 promueve la producción de adenilciclasa y es inhibi-
dor, el 5HT2 facilita la producción de fosfatidil inositol y
es excitador. Otros receptores de la serotonina suelen es-
tar unidos a la proteína-G y son excitadores.
Trastornos debidos a cambios en la actividad
de la serotonina
La serotonina desempeña un papel principal en el ciclo dia-
rio de sueño-vigilia. La actividad de las células productoras
de serotonina alcanza su máximo nivel durante el despertar,
desciende a valores inactivos durante el sueño de ondas len-
tas y desaparece durante el sueño con movimientos oculares
rápidos (REM, del inglés rapid eye movement) (v. cap. 17).
La depresión es el trastorno más íntimamente asociado
con la baja actividad de la serotonina. Los casos de suici-
dio por medios violentos se caracterizan por concentracio-
nes bajas de HIAA, el metabolito de la serotonina, en el
LCR post mortem. Este hallazgo, uno de los más consisten-
tes en psiquiatría biológica, refleja la baja actividad de la
serotonina en el SNC. De forma similar, los individuos con
tendencias violentas escasamente controladas, incluso
aquellos con antecedentes de depresión, tienen concen-
traciones bajas de HIAA en el LCR.
Los valores encefálicos de serotonina están también re-
ducidos en los individuos con EP o enfermedad de Alzhei-
mer (EA). Entre los pacientes con EP, la reducción es más
pronunciada en aquellos que sufren una depresión con-
comitante.
El sumatriptán y otros triptanos, un pilar de la terapia
actual de la migraña, son agonistas selectivos de los recep-
tores 5-HT1D. Una vez estimulados, estos receptores de la
serotonina inhiben la liberación de las sustancias inflama-
torias y vasoactivas productoras del dolor por parte de las
terminaciones nerviosas del trigémino.
Una serie de potentes antieméticos, incluyendo el do-
lasetrón y el ondansetrón, son antagonistas del 5HT3. Al
actuar sobre el área postrema del bulbo raquídeo, una de las
pocas áreas del encéfalo no protegidas por la barrera he-
matoencefálica, reducen las náuseas y los vómitos induci-
dos por la quimioterapia.
Aunque el aumento de la actividad de la serotonina es
a menudo terapéutico, una actividad excesiva puede ser
peligrosa. Por ejemplo, las combinaciones de medicamen-
tos que simultáneamente bloquean la recaptación de sero-
tonina e inhiben su metabolismo producen una acumula-
ción de serotonina. Estas combinaciones pueden causar
concentraciones tóxicas y el denominado síndrome de la se-
rotonina (v. caps. 6 y 18).
En otra situación peligrosa caracterizada por una acti-
vidad excesiva de la serotonina, la dietilamida del ácido D-
lisérgico (LSD, del inglés lysergic acid diethylamide) induce
alucinaciones mediante la estimulación de los receptores
5-HT2. De forma similar, aunque también favorece la acti-
vidad dopaminérgica, el alucinógeno conocido como «éx-
tasis» (metilenedioximetanfetamina [MDMA]) potencia
enormemente la actividad de la serotonina creando una
efusión presináptica.
ACETILCOLINA (ACH)
Síntesis y metabolismo
Acetil CoA + colina colina acetiltransferasa ACh
La combinación de acetil coenzima A y colina forman
ACh. Aunque la síntesis de ACh depende de la enzima co-
lina acetiltransferasa (ChAT), el factor limitador de la pro-
ducción es el sustrato, la colina.
A diferencia de las monoaminas, la ACh no se recapta.
En vez de ello, la colinesterasa finaliza su acción en la hen-
didura sináptica. Esta enzima hidroliza a la ACh para vol-
ver a formar acetil coenzima A y colina.
Anatomía
En el SNC, la mayoría de los tractos de la ACh se originan
en el núcleo basal de Meynert (también conocido como sustan-
cia innominada) y en los núcleos adyacentes situados en el en-
céfalo anterior basal (una porción rostral del tronco del encé-
falo) (fig. 21-4). Estos núcleos proyectan sus vías colinérgicas
por toda la corteza cerebral, pero sobre todo hacia el hipo-
campo, la amígdala y las áreas de asociación corticales. Ade-
más, la ACh funciona como un neurotransmisor del sistema
nervioso autónomo y de la placa motora (v. fig. 6-1).
Receptores
Los receptores de la ACh se dividen en dos categorías, ni-
cotínicos y muscarínicos, que predominan en la corteza cere-
bral o en la placa motora, producen acciones excitadoras
o inhibidoras y son vulnerables a los diferentes agentes
bloqueadores (tabla 21-3).
Trastornos debidos a una actividad reducida
de la acetilcolina en la placa motora
En el sistema nervioso periférico, la reducción de la activi-
dad neuromuscular de la ACh, ya sea por una liberación

Fórnix
Fornix Cuerpo calloso
Corpus callosum
Núcleo
Caudatecaudado
nucleus Tálamo
Thalamus
Cápsula
Internal
interna
capsule
Globuspálido
Globo pallidus
interno
interna (GPi)
Thirdventrículo
Tercer ventricle Nucleus basalis
Núcleo basal
Quiasma óptico of
Optic chiasm deMeynert
Meynert
FIGURA 21-4 ] Esta visión coronal del diencéfalo, la región supe-
rior del tronco encefálico, muestra el núcleo basal de Meynert,
que se sitúa adyacente al tercer ventrículo y al hipotálamo.
presináptica alterada de la ACh o por un bloqueo de los
receptores postsinápticos para la ACh, produce la parálisis
muscular. Aunque algunas de sus características pueden
solaparse, los trastornos que interfieren con la actividad
de la ACh tienen diferentes etiologías y producen patro-
nes distintos de debilidad. Por ejemplo, en el síndrome de
Lambert-Eaton, el trastorno paraneoplásico, los anticuer-
pos alteran la liberación de ACh de las neuronas presináp-
ticas y causan debilidad en los miembros (v. caps. 6 y 19).
De forma similar, aunque la toxina botulínica también al-
tera la liberación de ACh por la neurona presináptica,
cuando se ingiere como un tóxico alimentario (botulis-
mo), causa sobre todo una debilidad potencialmente fatal
de los músculos oculares, faciales, de los miembros y res-
piratorios. Cuando se inyecta en los músculos afectados
para el tratamiento de la distonía focal, la toxina botulíni-
ca medicinal inhibe las contracciones musculares forzadas
porque enlentece o evita la liberación de ACh en el lado
presináptico de la placa motora (v. cap. 18).
En el lado postsináptico de la placa motora, el curare,
© Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.
otros tóxicos y algunos anticuerpos, como los que se aso-
cian con la miastenia gravis, bloquean los receptores de la
ACh. El patrón de debilidad de la miastenia gravis es ca-
racterístico: los pacientes tienen una paresia asimétrica de
los músculos extraoculares y faciales, pero no de las pupi-
las. Para superar el bloqueo de los receptores de la ACh
en la miastenia gravis, los neurólogos administran medica-
mentos anticolinesterasa, como el edrofonio (Anticude®) y
la fisostigmina, que inhiben la colinesterasa y reducen por
TABLA 21-3 ] Receptores de la ACh en la corteza cerebral y en la placa motora
Receptores de ACh predominantes
Acción principal
Fármacos que bloquean al receptor
ACh, acetilcolina.
Neurotransmisores y abuso de sustancias 519
tanto la descomposición de la ACh en la hendidura sináp-
tica (v. cap. 6 y fig. 7-6). La fiabilidad del edrofonio para
suprimir temporalmente la parálisis inducida por la mias-
tenia ha dado lugar a su mayor valor como diagnóstico en
la «prueba del edrofonio» (v. fig. 6-3).
Trastornos debidos a una actividad reducida
de la acetilcolina en el sistema nervioso central
En la EA, se produce una reducción notable en la corte-
za cerebral de las concentraciones de ACh cerebral, de la
actividad de la ChAT y de los receptores muscarínicos
(v. cap. 7). Además, disminuyen algunos receptores nico-
tínicos.
Para contrarrestar la deficiencia de ACh en la EA, los
neurólogos han probado diversas estrategias para favore-
cer su síntesis o enlentecer su metabolismo. Con la espe-
ranza de estimular la síntesis de ACh, se han administrado
precursores, como la colina y la lecitina (fosfatidilcolina).
Aunque bien planteado (siguiendo la línea de aportar un
precursor de la dopamina [L-dopa] para el tratamiento de
la EP) el plan no ha tenido éxito. Una estrategia comple-
mentaria consiste en enlentecer el metabolismo de la ACh
administrando inhibidores de la colinesterasa de acción
prolongada que atraviesen la barrera hematoencefálica.
Varios de tales inhibidores de la colinesterasa, como el do-
nepezilo, enlentecen la evolución de la demencia en la EA
y en algunas otras enfermedades (v. cap. 7).
Las concentraciones reducidas de ACh aparecen tam-
bién en la trisomía del par 21, que comparte muchas ca-
racterísticas clínicas y fisiológicas con la EA y la EP. De he-
cho, la actividad reducida de la ACh que produce una
alteración cognitiva puede en ocasiones tener una base ia-
trogénica. Por ejemplo, la escopolamina y otros fármacos
que bloquean a los receptores muscarínicos de la ACh in-
terfieren con la memoria y el aprendizaje (incluso en in-
dividuos normales). De forma similar, los medicamentos
anticolinérgicos, incluyendo algunos de los que se utilizan
para los trastornos del movimiento, pueden provocar una
alteración cognitiva.
La clorpromazina, otro fármaco antipsicótico típico, y
los antidepresivos tricíclicos (ATC) pueden bloquear a los
receptores muscarínicos de la ACh y originar efectos se-
cundarios físicos anticolinérgicos, como paresia de aco-
modación (v. cap. 12), somnolencia, boca seca, dificultad
para iniciar la micción y estreñimiento. La actividad anti-
colinérgica puede alcanzar niveles peligrosos en indivi-
duos que toman sustancias con fuertes efectos anticolinér-
gicos, entre los que se incluyen medicamentos como la
Corteza cerebral Placa motora
Muscarínicos Nicotínicos
Excitadores o inhibidores Excitadores
Atropina, escopolamina Curare, α-bungarotoxina
520 NEUROLOGÍA CLÍNICA PARA PSIQUIATRAS
atropina, la escopolamina, la benztropina o el trihexifeni-
dilo, y plantas como la datura. Estos individuos pueden
desarrollar un síndrome anticolinérgico a gran escala, que
consiste en pupilas dilatadas, elevación del pulso y de la
presión arterial, piel seca e hipertermia y delirium que
puede evolucionar hasta el coma. La fisostigmina, una an-
ticolinesterasa que atraviesa la barrera hematoencefálica,
restablece la actividad de la ACh y puede por tanto contra-
rrestar un síndrome anticolinérgico agudo.
Los fármacos antipsicóticos raramente producen efec-
tos secundarios anticolinérgicos con amenaza para la vida.
Sin embargo, aquellos que tienen mayor tendencia a pro-
ducirlos tienen menor inclinación a generar efectos se-
cundarios extrapiramidales, como el parkinsonismo. De
manera inversa, los fármacos antipsicóticos con menos
efectos secundarios anticolinérgicos son los que tienen
mayores efectos secundarios extrapiramidales.
NEUROPÉPTIDOS
Ácido gammaaminobutírico: un neurotransmisor
aminoácido inhibidor
Síntesis y metabolismo
Glutamato glutamatodecarboxilasa + B6 GABA
El GABA y, en menor medida, la glicina son los princi-
pales neurotransmisores inhibidores del encéfalo. El glu-
tamato, decarboxilado por la enzima glutamatodecarboxila-
sa (GAD), forma el GABA. Un aspecto importante de su
síntesis es que la GAD requiere vitamina B6 (piridoxina)
como cofactor. El GABA es recaptado o metabolizado por
diversas enzimas.
El metabolismo del GABA produce, en parte, gamma-
hidroxibutirato (GHB) u oxibato. El GHB, a su vez, activa
a los receptores del GABA y modula otras categorías de
neurotransmisores.
Anatomía
Como reflejo de su amplio y crítico papel en la inhibición,
el GABA se distribuye por todo el SNC. Sin embargo, se
concentra en el estriado, el hipotálamo, la médula espinal
y el lóbulo temporal.
Receptores
Los dos receptores del GABA (GABAA y GABAB), son mo-
léculas complejas. Los receptores GABAA, más numerosos
e importantes que los receptores GABAB, se abren a diver-
sas moléculas denominadas ligandos. Los receptores tie-
nen sitios de unión para las benzodiazepinas, los barbitú-
ricos, el alcohol y algunos fármacos antiepilépticos (FAE).
Una vez activados por estos ligandos, los receptores
GABAA abren los canales del cloruro, que permiten a los
iones de cloruro cargados negativamente (Cl–) penetrar
en la célula. El aflujo de estos iones cargados negativa-
mente en las neuronas reduce (hace más negativo) su po-
tencial de reposo, que suele ser –70 mV. La reducción del
potencial de reposo inducida por el GABA, que hiperpo-
lariza la membrana, tiene un efecto inhibidor sobre la cé-
lula. Debido a la rapidez de esta hiperpolarización, que se
basa en cambios en la permeabilidad de los canales ióni-
cos, los neurocientíficos consideran que el GABA y otros
neurotransmisores son «rápidos».
El receptor GABAB, una proteína-G acoplada a los ca-
nales del calcio y del potasio, es también inhibidor. El ba-
clofeno, que inhibe la espasticidad, se une a este receptor.
Sin embargo, la gran cantidad de ligandos que se unen al
receptor GABAA no interactúan con el receptor GABAB.
Trastornos debidos a cambios en la actividad
del GABA
La deficiencia de GABA se caracteriza por una falta de in-
hibición, lo que genera una actividad excesiva. Por ejem-
plo, la enfermedad de Huntington (EH), que produce la
corea, reduce las concentraciones del GABA en los gan-
glios basales y en el LCR. La falta de inhibición resultante
en los ganglios basales origina presumiblemente un exce-
so de movimientos involuntarios, sobre todo la corea. El
tétanos y la intoxicación por estricnina, que alteran la
liberación del GABA presináptico, son ejemplos más dra-
máticos aún de los efectos del aumento de la actividad
motora atribuible a la deficiencia de GABA. En estos tras-
tornos, el movimiento espontáneo o la presencia de estí-
mulos mínimos, como el sonido o la luz, desencadenan es-
pasmos musculares dolorosos, no inhibidos.
En el síndrome de la persona rígida (SPR), anteriormente
conocido como el síndrome del hombre rígido, los anti-
cuerpos anti GAD reducen la síntesis de GABA. La activi-
dad reducida del GABA en este trastorno produce rigidez
muscular y alteraciones de la marcha que los médicos pue-
den confundir con catatonía; sin embargo, los síntomas no
son tan agudos o graves como para que los neurólogos pue-
dan diagnosticar tétanos o intoxicación por estricnina. Los
neurólogos suelen diagnosticar el SPR, que se asocia con
neoplasias subyacentes como el cáncer de mama y diversas
enfermedades autoinmunitarias, cuando encuentran anti-
cuerpos anti GAD en el suero y en el LCR. La inmunomo-
dulación y el diazepam alivian la rigidez del SPR.
De manera similar, las dietas deficitarias en piridoxina,
el cofactor del GAD, alteran la síntesis de GABA y provo-
can convulsiones. Por otra parte, la sobredosis de isoniazida
(INH), que interfiere con la piridoxina, provoca convul-
siones de manera ocasional. En ambos casos, las convulsio-
nes responden a la piridoxina intravenosa.
Existen algunos FAE eficaces, en parte porque aumen-
tan la actividad del GABA. Por ejemplo, el valproato (De-
pakine®) aumenta la concentración de GABA en el encéfa-
lo. La tiagabina inhibe la recaptación de GABA. El
topiramato (Topamax®) potencia la actividad del receptor
del GABAA. La vigabatrina* aumenta las concentraciones
de GABA mediante la reducción de la GABA-transaminasa.
El GHB, un metabolito del GABA, que alcanzó notorie-
dad como el «fármaco de la violación» sigue siendo una
* La vigabatrina, un FAE, continúa siendo un fármaco de investigación en
los Estados Unidos.

droga de abuso popular y adictiva. Como agente tóxico, el
GHB induce casi de forma inmediata (15 min tras la inges-
ta) un estado similar al sueño profundo. Después de unas
2 h, las víctimas recuperan rápidamente la conciencia to-
tal recordando poco o nada. Los estudios de su capacidad
hipnótica en pacientes con narcolepsia mostraron que, si
tomaban GHB en el momento de ir a dormir, estos pacien-
tes disfrutaban de un sueño profundo y, lo más importan-
te, se reducía de forma notable la cataplejía (v. cap. 17).
En una situación distinta, el flumazenilo, un antagonis-
ta de las benzodiazepinas, bloquea la acción del GABA a
nivel de su receptor e invierte el estupor y la encefalopa-
tía hepática inducidos por las benzodiazepinas. En el caso
de la encefalopatía hepática, es de suponer que el fluma-
zenilo desplaza a los neurotransmisores falsos tipo benzo-
diazepinas de los receptores del GABA (v. cap. 7).
Glutamato: un neurotransmisor aminoácido
excitador
Síntesis, metabolismo y anatomía
Glutamina glutaminasa glutamato
El glutamato, un aminoácido simple sintetizado a par-
tir de la glutamina, es el neurotransmisor excitador más
importante. Su recaptación en las neuronas presinápticas
y en las células de apoyo adyacentes finaliza la actividad
del glutamato. En menor medida, el glutamato experi-
menta una metabolización inespecífica. Sus vías se proyec-
tan ampliamente por todo el encéfalo y la médula espinal.
El aspartato es otro aminoácido excitador. Sin embar-
go, comparado con el glutamato, su anatomía y su impor-
tancia clínica están peor definidas.
Receptores
De los diversos receptores del glutamato, el más importan-
te es el N-metil-D-aspartato (NMDA). Tiene sitios de
unión para la glicina, la fenciclidina (PCP) y un congéne-
© Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.
re de la PCP, la ketamina (v. más adelante). A través de sus
interacciones con los receptores NMDA, que regulan los
canales del calcio, el glutamato actúa como neurotransmi-
sor rápido.
Trastornos debidos a cambios en la actividad
del N-metil-D-aspartato
El exceso de actividad del NMDA inunda la neurona con
concentraciones potencialmente letales de calcio y de so-
dio en diversos trastornos. Mediante este proceso, deno-
minado excitotoxicidad, las interacciones glutamato-NMDA
conducen a la muerte de la neurona por apoptosis. La ex-
citotoxicidad puede estar íntimamente involucrada en la
fisiopatología de la epilepsia, el ictus, las enfermedades
neurodegenerativas (como las EP y la EH), el traumatis-
mo craneal y, posiblemente, la esquizofrenia.
En consecuencia, una estrategia para contener el pro-
greso de las enfermedades neurodegenerativas ha consisti-
do en utilizar medicamentos que bloquean las interaccio-
Neurotransmisores y abuso de sustancias 521
nes glutamato-NMDA. A pesar de lo bien fundamentado
del razonamiento, tales medicamentos sólo proporcionan
una neuroprotección mínima. Por ejemplo, el riluzol (Ri-
lutek®), que reduce la actividad del glutamato, sólo inte-
rrumpe de manera transitoria la evolución de la esclerosis
lateral amiotrófica (ELA). De forma similar, la memantina
(Axura®), un antagonista del receptor NMDA, bloquea la
neurotransmisión excitadora nociva y enlentece el progre-
so de la EA durante aproximadamente 6 meses. Por otra
parte, los antagonistas del glutamato, como la gabapenti-
na y la lamotrigina, son también clínicamente útiles por-
que actúan como FAE.
La actividad deficiente del NMDA puede ser también
dañina. Por ejemplo, la PCP y la ketamina pueden blo-
quear el canal de calcio del NMDA y causar una psicosis.
Otros neuropéptidos
Las endorfinas, las encefalinas y la sustancia P (situadas en
la médula espinal y en el encéfalo) proporcionan una
analgesia endógena en respuesta a los estímulos dolorosos
(v. cap. 14). La sustancia P y, en menor grado, otros neu-
ropéptidos se encuentran disminuidos en la EA. Otros
neuropéptidos son la somatostatina, la colecistocinina y el
péptido intestinal vasoactivo (VIP, del inglés vasoactive in-
testinal peptide).
Una pareja de neuropéptidos, la hipocretina 1 y 2, tam-
bién conocidos como orexina A y B, son neurotransmi-
sores excitadores que desempeñan un papel crucial
(aunque aún no claramente definido) para integrar la lo-
comoción, el metabolismo, el apetito y el ciclo sueño-vigi-
lia (v. cap. 17). Sintetizados en el hipotálamo, donde se
obtienen por la disociación de una gran proteína precur-
sora, estos neuropéptidos aumentan su concentración du-
rante la vigilia y el sueño REM y la reducen durante el sue-
ño sin movimientos oculares rápidos (NREM, del inglés
non rapid eye movement). A diferencia de los individuos nor-
males, los pacientes con narcolepsia tienen poca o ningu-
na hipocretina en su LCR y su hipotálamo está desprovis-
to de las células productoras de hipocretina.
ÓXIDO NÍTRICO (ON)
Síntesis y metabolismo
Arginina + oxígeno óxido nítrico sintasa
Oxido nítrico + citrulina
El ON, producto de una síntesis compleja, es un neu-
rotransmisor importante para las células endoteliales y el
sistema inmunológico. El ON no debe confundirse con el
óxido nitroso (N2O), que es un gas anestésico («gas de la
risa»). El N2O, cuando se inhala diariamente como sustan-
cia de abuso, produce una deficiencia de vitamina B12, que
causa neuropatía periférica y daña la médula espinal.
El ON es importante por diversos motivos: inhibe la
agregación plaquetaria, dilata los vasos sanguíneos y esti-
mula las defensas del huésped contra las infecciones y los
522 NEUROLOGÍA CLÍNICA PARA PSIQUIATRAS
tumores. Sin embargo, desde un punto de vista neurológi-
co, sus principales funciones incluyen la regulación del
flujo sanguíneo cerebral y la facilitación de la erección. En
el SNC, el ON puede tener un efecto neuroprotector.
Receptores
El ON se difunde hacia el interior de las células e interac-
túa directamente con las enzimas y con los complejos hie-
rro-azufre; sin embargo, no tiene receptores de membra-
na específicos.
Trastornos debidos a cambios en la actividad
del óxido nítrico
La función mejor conocida del ON es la generación de
erecciones (v. cap. 16). Con el estímulo sexual del pene, las
neuronas parasimpáticas producen y liberan ON. El ON
promueve en ese momento la producción de guanosín mo-
nofostato cíclico (GMPc), que dilata el sistema vascular y
origina una erección. El sildenafilo enlentece el metabolis-
mo del GMPc e incrementa el flujo sanguíneo en el pene,
lo que a su vez, produce, refuerza y prolonga las erecciones.
ASPECTOS NEUROLÓGICOS DEL ABUSO
DE SUSTANCIAS
Cocaína
Farmacología
La cocaína y la anfetamina (v. más adelante) actúan princi-
palmente como estimulantes del SNC a través de mecanis-
mos simpaticomiméticos. La cocaína provoca una descarga
de dopamina desde sus vesículas de almacenamiento pre-
sinápticas y después bloquea su recaptación. Aunque de-
pende más del bloqueo de la recaptación que de la descar-
ga forzada, la concentración de dopamina en las sinapsis
aumenta de manera notable sobreestimulando a sus re-
ceptores, especialmente a los del sistema mesolímbico.
La cocaína bloquea de forma similar la recaptación de
serotonina y de noradrenalina. El aumento de actividad
de la serotonina produce presumiblemente euforia. El ex-
ceso de actividad de la noradrenalina origina unos efectos
simpaticomiméticos pronunciados, como arritmias, hiper-
tensión, vasoespasmo y dilatación pupilar. (De manera si-
milar, tras la instilación de gotas ópticas con cocaína al
2-10%, las pupilas normales se dilatan ampliamente por-
que la cocaína produce un estímulo α1 local).
La cocaína también bloquea los impulsos de los ner-
vios periféricos. De esta forma, cuando la cocaína se apli-
ca o se inyecta en un sitio específico, produce una aneste-
sia local.
A veces, los individuos que consumen cocaína se la in-
yectan, pero lo habitual es que la fumen en forma de alca-
loide sólido (crack). Aunque es raro que los consumidores
de cocaína la ingieran, en ocasiones, a los correos («mu-
las») se les rompen los preservativos rellenos con cocaína,
abriéndose en sus intestinos y desencadenando una absor-
ción masiva de la sustancia.
Las enzimas plasmáticas y hepáticas metabolizan rápi-
damente la cocaína, dejándole una semivida de tan sólo
30-90 min. Sin embargo, los exámenes toxicológicos de la
orina pueden detectar los productos metabólicos de la co-
caína durante cerca de 2 días.
Efectos clínicos
Los efectos inmediatos de la cocaína consisten de manera
característica en un período breve de euforia intensa
acompañada de una sensación de aumento de la potencia
sexual, física y mental. Los individuos que consumen co-
caína están completamente alerta (incluso hipervigilan-
tes). Su conciencia aumentada es una excepción impor-
tante a la regla general de que los pacientes con delirium
o con una encefalopatía tóxica-metabólica permaneces le-
tárgicos, muestran estupor y su nivel de conciencia fluctúa
(v. cap. 7). En contraste con la miosis producida por opiá-
ceos, como la heroína, los consumidores de cocaína tie-
nen las pupilas dilatadas.
La cocaína, como otros estimulantes, no sólo reduce el
tiempo de sueño, sino que suprime en particular el sueño
REM, a menudo hasta el punto de eliminarlo. Hay otro
efecto característico consecutivo a la supresión de la cocaí-
na: sufren un rebote en el sueño REM como para com-
pensar la pérdida de dicho sueño REM durante la intoxi-
cación (v. cap. 17).
Sobredosis
Cuando toman dosis mayores de las habituales, los consu-
midores de cocaína pueden volverse agitados, irraciona-
les, tener alucinaciones y paranoias. Además, los efectos
simpaticomiméticos y dopaminérgicos de la cocaína pue-
den producir un daño neurológico permanente, del tipo
de ictus, infartos de miocardio y convulsiones.
Los ictus inducidos por la cocaína se producen ha-
bitualmente a las 2 h del consumo de la droga. Aunque
algunos ictus inducidos por la cocaína son infartos cere-
brales no hemorrágicos («pálidos»), la mayoría son hemo-
rragias cerebrales relacionadas con la hipertensión o con
la vasculitis inducida por la cocaína.
Las convulsiones provocadas por la cocaína, que tam-
bién se producen a las 2 h de consumirla, son frecuente-
mente consecutivas a la primera exposición. A veces son el
signo de presentación de un ictus inducido por la cocaína.
De hecho, las convulsiones relacionadas con esas sustan-
cias constituyen un marcador de la dependencia. Con fi-
nes prácticos, el desarrollo de un trastorno de convulsión
en un adulto joven debe incitar la investigación del abuso
de sustancias.
En cambio, es raro que incluso una sobredosis de bar-
bitúricos o de benzodiazepinas cause ictus o convulsiones.
Sin embargo, la supresión de cualquiera de estas sustan-
cias o del alcohol, suele desencadenar no sólo convulsio-
nes sino también un estatus epiléptico (v. cap. 10).
Debido probablemente al aumento repentino de la ac-
tividad de la dopamina, el consumo de cocaína produce

también movimientos involuntarios, como contracciones
musculares faciales tipo tic, corea, temblor, distonía y con-
ducta repetitiva y no intencionada (movimientos estereo-
tipados; v. cap. 18). La cocaína exacerba también los tics
en los individuos con el trastorno de Gilles de la Tourette
o con otro trastorno de tics. Cuando la cocaína induce
una corea, las piernas y los pies del paciente se mueven de
forma incesante y no pueden mantenerse firmes. Los neu-
rólogos denominan estos movimientos como «baile del
crack» y señalan que se parecen a la corea, al síndrome de
las piernas inquietas, a la acatisia y a la agitación insufi-
cientemente tratada.
Además, la cocaína parece aumentar la sensibilidad a
las reacciones distónicas inducidas por los neurolépticos.
Por ejemplo, los consumidores de cocaína hospitalizados
tienen un aumento de reacciones distónicas a los neuro-
lépticos varias veces mayor que el resto de pacientes ingre-
sados.
Los estudios clínicos no han establecido la frecuencia,
la naturaleza o la gravedad de la alteración cognitiva indu-
cida por la cocaína. Sin embargo, algunos estudios indi-
can que los individuos que consumen cocaína de forma
repetida tienen defectos cognitivos consistentes en altera-
ciones en la atención, el aprendizaje verbal y la memoria.
Cuando estas deficiencias aparecen, es probable que el
responsable sea un ictus u otro daño encefálico.
La tomografía computarizada (TC) de los consumido-
res habituales de cocaína muestra una atrofia cerebral.
Con su mayor resolución, la resonancia magnética (RM)
muestra también desmielinización, hiperdensidades, vaso-
espasmo y defectos tipo ictus. La imagen funcional, como
la tomografía computarizada por emisión de fotón único
(SPECT, del inglés single photon emission computed tomo-
graphy), muestra múltiples áreas desiguales de hipoperfu-
sión (un patrón de «queso suizo»).
Tratamiento de la intoxicación
y de la sobredosis
Los aspectos conductuales y cognitivos de la sobredosis de
cocaína se resuelven por lo general de forma espontánea.
© Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.
El reposo, la reclusión y, en caso necesario las benzodiaze-
pinas, moderarán la agitación y los síntomas relacionados.
Los fármacos antipsicóticos bloqueadores de la dopamina
reducirán o eliminarán la psicosis y la conducta violenta;
sin embargo, ya que tanto estos neurolépticos como la
propia cocaína reducen el umbral de las convulsiones, los
médicos deben administrarlos de forma juiciosa. La hiper-
tensión, potencialmente letal, puede requerir un trata-
miento agresivo con un medicamento bloqueador-α anti-
hipertensivo, como la fentolamina (v. tabla 21-2).
Supresión
A menudo, al ser privados de cocaína, los consumidores
habituales pierden de repente su energía y su capacidad
para apreciar las actividades placenteras normales (es de-
cir, «se hunden»). De manera característica, al tiempo que
anhelan el estímulo, languidecen con un estado de ánimo
disfórico. Los sueños vívidos e inquietantes, que probable-
mente representan un rebote del REM, alteran su sueño.
Neurotransmisores y abuso de sustancias 523
Como reflejo de la falta de estímulo sobre el receptor
de la dopamina durante la supresión, los agonistas de la
dopamina y otros medicamentos potenciadores de la do-
pamina suelen aliviar algunos síntomas de la supresión.
Probablemente, los antidepresivos podrían ser también de
utilidad ya que restituyen los bajos niveles de serotonina.
Anfetaminas
El término anfetamina se refiere habitualmente a los esti-
mulantes ilegales, sobre todo la metanfetamina (cristal,
hielo, speed), y a los medicamentos estimulantes, como la
dextroanfetamina (Dexedrina®) y el metilfenidato (Rita-
lin®). Igual que la cocaína, la anfetamina provoca una po-
tente descarga de dopamina presináptica y después blo-
quea su recaptación. En menor grado, aumenta también
la actividad de la noradrenalina que produce efectos sim-
paticomiméticos y complicaciones, incluidos los ictus.
Dado que la semivida de la anfetamina, en general, es de
unas 8 h, sus efectos persisten mucho más que los de la co-
caína.
Cuando se administra a los niños y a los adultos con un
trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH),
la anfetamina suprime paradójicamente la hiperactividad
física y mental. Una teoría sugiere que la anfetamina esti-
mula las neuronas inhibidoras, pero no afecta a las excita-
doras, que son menos sensibles.
Las anfetaminas producen efectos similares a la cocaí-
na, incluyendo un estado de hiperalerta, una reducción
del tiempo total de sueño y una proporción reducida del
sueño REM. Sin embargo, sus efectos son más duraderos
que los de la cocaína. Por ejemplo, la metanfetamina, que
es lipofílica y por tanto atraviesa fácilmente la barrera he-
matoencefálica, tiene una semivida de 12 h.
Sobredosis
Con frecuencia, al igual que la cocaína, la anfetamina oca-
siona ictus pálidos o hemorrágicos por hipertensión o vas-
culitis. Como la cocaína, la anfetamina también provoca
discinesias y movimientos estereotipados. Sin embargo, es
raro que una sobredosis cause convulsiones.
Durante una sobredosis de anfetaminas, los trastornos
del pensamiento (que pueden acompañarse de alucina-
ciones) pueden alcanzar proporciones psicóticas. De ma-
nera similar, el consumo crónico de anfetaminas puede
producir un daño cognitivo de larga duración y alteracio-
nes psiquiátricas.
Dado que la farmacología de la anfetamina es similar a
la de la cocaína, el tratamiento de la sobredosis de anfeta-
minas se basa también en los neurolépticos bloqueadores
de la dopamina. De igual forma, los síntomas de la supre-
sión de estas sustancias y su tratamiento son similares.
Metilenedioximetanfetamina (MDMA)
La MDMA, conocida corrientemente como éxtasis, es ante
todo un estimulante. El MDMA produce sus efectos va-
ciando repentinamente los depósitos de serotonina presi-
nápticos para crear una oleada de serotonina. El aumento
524 NEUROLOGÍA CLÍNICA PARA PSIQUIATRAS
en la actividad de la serotonina inducido por el MDMA
contrasta con el aumento en la actividad de dopamina
causado por la cocaína y la anfetamina. Con el uso conti-
nuado, el MDMA destruye las neuronas serotoninérgicas y
produce alteraciones cognitivas.
Opiáceos
Farmacología
Opiáceo es un término amplio que incluye a los narcóticos
médicos, a los narcóticos «de la calle» y a las sustancias tipo
opiáceos endógenos (v. endorfinas; cap. 14). Aunque los
opiáceos pueden inhibir la recaptación de las monoaminas
y afectar a otros neurotransmisores, su acción primaria se
dirige sobre un grupo de receptores opiáceos específicos
que se sitúan en el encéfalo y en la médula espinal. De los
diversos receptores para los opiáceos, los receptores mu in-
tervienen en la euforia inducida por opiáceos.
Efectos clínicos
Los opiáceos médicos pueden aliviar el dolor y el sufri-
miento y reducir la ansiedad. Las dosis mayores, habitual-
mente asociadas con las etapas iniciales del abuso, produ-
cen un estallido de euforia, sensación de bienestar y
después somnolencia. A veces, los opiáceos producen agi-
tación paradójica, psicosis y cambios en el estado de áni-
mo. Cuando se administran por vía intravenosa, los opiá-
ceos originan de forma rutinaria náuseas y vómitos, que se
producen presumiblemente porque estimulan de manera
directa la zona de excitación de los quimiorreceptores en
el bulbo raquídeo. Ya esté directamente relacionado con
el consumo intravenoso del fármaco o indirectamente
con su estilo de vida, los que abusan de él sufren daño ce-
rebral por vasoespasmo, endocarditis bacteriana, síndro-
me de inmunodeficiencia adquirida (sida), embolismo
por partículas extrañas y traumatismo craneal.
Sobredosis
La sobredosis de opiáceos origina una tríada característi-
ca de coma, miosis y depresión respiratoria. La depresión
respiratoria adopta la forma de un ritmo enlentecido más
que de respiraciones superficiales, y suele provocar edema
pulmonar neurógeno. El coma conduce de forma rutina-
ria a la compresión nerviosa por la posición estática y pro-
longada del cuerpo (v. cap. 5). En contraste con las com-
plicaciones de los estimulantes, es raro que se produzcan
ictus y convulsiones inducidas por los opiáceos.
Cuando la sobredosis produce hipoxia cerebral, que
daña sobre todo los ganglios basales y la corteza cerebral,
puede originar una alteración cognitiva. Sin embargo, los
estudios formales no han podido demostrar la aparición
de alteraciones cognitivas con el uso crónico y bien con-
trolado de los opiáceos. Por ejemplo, los individuos adscri-
tos a programas de mantenimiento con metadona, los pa-
cientes tratados con opiáceos para el dolor crónico y
algunos intelectuales bien conocidos que abusan de los
opiáceos no muestran signos de disminución cognitiva.
Algunos antagonistas, que desplazan a la morfina y a
otros opiáceos terapéuticos de sus receptores, revierten la
depresión respiratoria inducida por los opiáceos y otros
efectos con amenaza para la vida. Por otra parte, en el
caso de pacientes en tratamiento con opiáceos para el do-
lor grave, los antagonistas de los opiáceos también revier-
ten la analgesia y permiten la reaparición del dolor y del
sufrimiento de los pacientes. Algunas veces, la adminis-
tración de un antagonista de los opiáceos, como la nalo-
xona (Naloxone®), precipita la supresión de los narcóti-
cos. Otro antagonista, la naltrexona (Revia®), un fármaco
opiáceo de administración oral para el mantenimiento o
la desintoxicación, evita también que los opiáceos alcan-
cen sus receptores y bloquea por tanto sus efectos habi-
tuales.
Supresión del consumo crónico
Los síntomas de la supresión de opiáceos consisten típica-
mente en una conducta de intensa búsqueda de droga o
medicamentos, un estado de ánimo disfórico, lagrimeo,
calambres abdominales, piloerección e hiperactividad neu-
rovegetativa. Los síntomas de supresión de la heroína
comienzan a las pocas horas después de la última dosis y
alcanzan su pico después de 1-3 días. Debido a su mayor
semivida, los síntomas de la supresión de la metadona co-
mienzan 1-2 días después de la última dosis y alcanzan su
pico a los 6 días aproximadamente. La clonidina, un ago-
nista α2 de la noradrenalina, puede aliviar los síntomas
neurovegetativos de la supresión de los opiáceos.
Otros aspectos clínicos
Los médicos han de ser conscientes de diversos aspectos
del uso de los opiáceos. El personal sanitario, incluyendo
a médicos, dentistas, enfermeros y otros trabajadores sani-
tarios, corren un especial riesgo de consumir opiáceos de
forma subrepticia. Tienen tendencia a desarrollar una de-
pendencia ilícita de los opiáceos, fácilmente disponibles y
muy adictivos, sobre todo de la petidina (Dolantina®) y
del fentanilo.
Los médicos deben evitar la prescripción de ciertos
medicamentos, por cualquiera causa, a pacientes que si-
guen programas de mantenimiento con metadona. Por
ejemplo, la fenitoína (Sinergina®) y la carbamazepina (Te-
gretol®), pero no el valproato (Depakine®), estimulan el
metabolismo de la metadona o interfieren con su recep-
tor. Cuando se administran a individuos que toman meta-
dona a diario, es probable que estos medicamentos pre-
cipiten los síntomas de la supresión de opiáceos. El
aumento de la dosis de metadona, cuando se añaden estos
medicamentos, reducirá de manera notable o incluso evi-
tará el problema.
En comparación con la morfina, la heroína atraviesa
más fácilmente la barrera hematoencefálica. No tiene un
receptor específico en el SNC, pero, como la morfina y
otros opiáceos, se une al receptor mu y produce los mis-
mos efectos. En contra de algunas creencias populares,
la heroína no presenta ninguna ventaja médicamente
distinguible como tratamiento para los pacientes con
cáncer.

Fenciclidina (PCP)
La PCP es simultáneamente un analgésico central, un de-
presivo y un alucinógeno. Suele esnifarse, tragarse o fu-
marse, a menudo mezclada con marihuana o con tabaco.
Su principal mecanismo de acción consiste en bloquear
del receptor NMDA y evitar que el glutamato interactúe
con él. La interacción de la PCP con el receptor NMDA
evita así el flujo de entrada de calcio inducido normal-
mente por el glutamato.
En pequeñas dosis, la PCP causa síntomas y signos simi-
lares a la intoxicación alcohólica, como euforia, disartria,
ataxia y nistagmo. A dosis mayores, produce un pensa-
miento extraño y desorganizado, negativismo y alucinacio-
nes visuales.
Además, la PCP puede no sólo causar ilusiones, para-
noia y alucinaciones (los síntomas positivos de la esquizo-
frenia), sino también retraso psicomotor y retraimiento
emocional (los síntomas negativos). Debido a su capaci-
dad de generar el rango completo de síntomas esquizofré-
nicos, la PCP se mantiene aparte del LSD y de otros fárma-
cos psicomiméticos, que habitualmente sólo producen los
síntomas positivos. Debido a esta característica, la PCP sir-
ve como modelo de laboratorio de la enfermedad.
Sobredosis
La sobredosis de PCP ocasiona diversas combinaciones de
rigidez muscular, ráfagas características de nistagmo hori-
zontal y vertical, movimientos estereotipados y una mirada
vacía. La rigidez muscular puede evolucionar hasta una
rabdomiólisis que parece un síndrome neuroléptico ma-
ligno. Se ha descrito a los individuos que han tomado una
sobredosis como si vivieran en un «coma PCP» (con los
ojos abiertos, inconscientes de su entorno y ajenos al do-
lor). Además, la sobredosis de PCP a menudo provoca
convulsiones que evolucionan hasta el estatus epiléptico;
sin embargo, es raro que la PCP produzca ictus. Otro as-
pecto importante de la sobredosis de PCP es que la psico-
sis inducida por el fármaco ocasiona con frecuencia inci-
dentes violentos, como accidentes de vehículos a motor,
© Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.
enfrentamientos con la policía y ahogamientos.
La exposición múltiple a la PCP, según notificaciones
individuales, puede producir alteraciones crónicas de la
memoria y confusión. Además, en un estudio clínico se
encontró que cerca de la cuarta parte de los individuos
que sufrieron una psicosis inducida por la PCP, volvieron
aproximadamente al año con el diagnóstico de esquizo-
frenia.
Tratamiento
A diferencia de los antagonistas de los opiáceos, ningún
medicamento particular actúa como antagonista para la
PCP. El tratamiento consiste habitualmente en reclusión,
sedación con benzodiazepinas para las intoxicaciones le-
ves y otros tratamientos sintomáticos. Ya que la PCP oca-
siona a menudo una rigidez muscular, los médicos deben
reservar los fármacos antipsicóticos, como el haloperidol,
que podría incrementar aún más la rigidez muscular, para
las situaciones extremas. Si aparece rigidez muscular, los
Neurotransmisores y abuso de sustancias 525
relajantes musculares, como el dantroleno, pueden evitar
una rabdomiólisis. Las benzodiazepinas suprimirán las
convulsiones.
Ketamina
La ketamina es un anestésico general legítimo de uso en
veterinaria. Tiene una estructura química similar a la de la
PCP y también bloquea los receptores NMDA. Aunque la
ketamina produce muchas alteraciones del pensamiento y
del estado de ánimo similares a las de la PCP, sus efectos
son más breves y tienen menos probabilidad de incluir
alucinaciones, agitación y violencia.
Marihuana
La marihuana (cannabis) es un canabinoide que contiene
varios ingredientes psicoactivos, siendo el más potente el
Δ9-THC. La corteza cerebral, los ganglios basales, el hipo-
campo y el cerebelo contienen todos ellos receptores es-
pecíficos para el Δ9-THC.
A dosis leves, la marihuana produce euforia y percep-
ciones alteradas placenteras, pero enlentece el pensa-
miento y altera el juicio. Sus efectos duran habitualmente
entre 1 y 3 h; sin embargo, su consumo intenso puede pro-
ducir síntomas que duran 1-2 días. Como las demás sus-
tancias ilegales, la marihuana reduce el sueño REM.
Sobredosis
Las grandes dosis de marihuana pueden causar una ansie-
dad grave o una psicosis que incluya alucinaciones y deli-
rium. Si estos síntomas no ceden espontáneamente, se
pueden controlar con benzodiazepinas o, en caso necesa-
rio, con fármacos antipsicóticos. A diferencia de las sobre-
dosis con otras sustancias, las sobredosis de marihuana no
son fatales. Además, llegado el caso, es raro que produz-
can problemas neurológicos agudos como convulsiones o
ictus.
Otras consideraciones
Aunque en menor grado, la marihuana posee diversas
propiedades que sirven como trampolín para los intentos
de legalizarla. Por ejemplo, además de sus propiedades
para elevar el estado de ánimo, la marihuana posee su-
puestamente una actividad anticonvulsiva, reduce la pre-
sión intraocular así como las náuseas y vómitos inducidos
por la quimioterapia y proporciona analgesia para el do-
lor provocado por la esclerosis múltiple.
Por otra parte, sus defensores exageran sus beneficios
médicos. Las medicinas convencionales son más eficaces
para todos estos fines. Por ejemplo, los antagonistas de la
dopamina D2 y de la 5HT3 serotonina son mucho más efi-
caces que la marihuana como antieméticos. Del mismo
modo, aunque la marihuana reduce la presión intraocu-
lar, su efecto es demasiado leve y de corta duración para
representar un tratamiento útil y fiable en los pacientes
con glaucoma.
526 NEUROLOGÍA CLÍNICA PARA PSIQUIATRAS
Además, la marihuana tiene algunos efectos inequívo-
camente deletéreos. Se asocia con una cantidad excesiva
de accidentes con vehículos a motor. Por otra parte, las
agencias de aplicación de las normas sobre sustancias, en
su intento por matar las plantas de marihuana, las rocían
con químicos tóxicos (herbicidas). Dichos herbicidas per-
manecen en las hojas de las plantas supervivientes y los fu-
madores inhalan sus residuos.
En la mayoría de las exposiciones a la marihuana, las
alteraciones cognitivas, en caso de que se produzcan, son
leves y transitorias. Sin embargo, en función de la dosis, el
consumo intenso y prolongado ocasiona alteraciones de la
memoria, la función ejecutiva y la velocidad psicomotora
que se mantienen durante más de 4 semanas. Es probable
que el consumo de marihuana a largo plazo induzca tam-
bién atrofia cerebral. Por otra parte, los estudios no han
podido atribuir ni la demencia ni el «síndrome amotiva-
cional», consistente en falta de energía y de voluntad para
trabajar, al consumo de marihuana.
Nicotina
La nicotina afecta a los receptores nicotínicos mesolímbi-
cos, que representan una minoría de los receptores coli-
nérgicos de la corteza cerebral. Igual que ocurre con otras
sustancias, es muy probable que la nicotina estimule la li-
beración de dopamina mesolímbica para proporcionar
placer y modular los afectos. Sin embargo, el principal im-
pulso para el habitual consumo de tabaco radica más bien
en evitar los síntomas de la supresión (ansiedad, inquie-
tud, temblor y anhelo) que en proporcionar placer.
Casi todos los individuos que consumen nicotina la ob-
tienen de los cigarrillos, los cuales, como ha reconocido la
industria tabaquera, funcionan principalmente como dis-
positivos de suministro de nicotina. Aunque la nicotina de
los cigarrillos no tiene un efecto cognitivo apreciable, los
individuos que tratan de abandonar su consumo pueden
presentar una alteración cognitiva temporal debido a la
ansiedad, la mala concentración y el deseo de fumar.
Durante los intentos para dejar de fumar, otros siste-
mas de suministro de nicotina pueden aliviar los síntomas
de la supresión. Por ejemplo, los chicles de nicotina, los
pulverizadores nasales y los parches transdérmicos pro-
porcionan concentraciones sanguíneas de nicotina igua-
les o mayores que las de los cigarrillos. Como alternativa o
suplemento de la nicotina que se obtiene de los cigarri-
llos, el bupropión (tanto de liberación inmediata como
retardada) puede ayudar también en la supresión porque,
igual que la nicotina, aumenta la concentración de dopa-
mina en el sistema mesolímbico.
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