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Teorías e investigaciones actuales sobre Alzheimer y Parkinson ¿Qué es el Alzheimer?

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad irreversible y progresiva del cerebro que lentamente destruye la memoria y las aptitudes del pensamiento, y con el tiempo, hasta la capacidad de llevar a cabo las tareas más simples. En la mayoría de las personas afectadas con esta enfermedad, los síntomas aparecen por primera vez después de los 60 años de edad. El Alzheimer es la causa más común de demencia en las personas mayores. La demencia es la pérdida del funcionamiento cognitivo, o sea, pensar, recordar y razonar, a tal grado que interfiere con la vida y las actividades diarias de una persona. Las cifras calculadas varían, pero los expertos sugieren que el número de personas que padecen de esta enfermedad puede ser tan alto como 5.1 millones en EE.UU. La enfermedad toma su nombre del Dr. Alois Alzheimer. En 1906, el Dr. Alzheimer notó cambios en los tejidos del cerebro de una mujer que había muerto de una rara enfermedad mental. Sus síntomas incluían pérdida de la memoria, problemas de lenguaje y comportamiento impredecible. Después que la mujer murió, el Dr. Alzheimer examinó su cerebro y descubrió varias masas anormales (actualmente llamadas placas amiloideas) y bultos retorcidos de fibras (actualmente llamados ovillos o nudos neurofibrilares). Las placas y los ovillos en el cerebro son dos de las características principales de esta enfermedad. La tercera característica es la pérdida de las conexiones entre las células nerviosas (las neuronas) y el cerebro.
Cambios en el cerebro el la enfermedad del Alzheimer A pesar de que no se sabe que motivo inicia la enfermedad, se sabe que el daño al cerebro

empieza de 10 a 20 años antes de que algún problema sea evidente. Los ovillos empiezan a desarrollarse en la parte profunda del cerebro, en una zona llamada corteza entorinal, y las placas se forman en otras zonas. A medida que se van formando más y más placas y ovillos en zonas particulares del cerebro, las neuronas sanas empiezan a funcionar con menos eficacia. Luego pierden su habilidad de funcionar y comunicarse entre sí, y finalmente mueren. Este perjudicial proceso se propaga a una estructura cercana, llamada el hipocampo, el cual es esencial en la formación de recuerdos. A medida que aumenta la muerte de las neuronas, las regiones afectadas del cerebro empiezan a encogerse. Cuando se acerca la fase final de la enfermedad, los daños se han extendido ampliamente y los tejidos del cerebro se han encogido considerablemente.

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Síntomas tempranos

Los problemas de la memoria son una de las primeras señales del Alzheimer. Algunas personas que tienen problemas de la memoria tienen una condición llamada deterioro cognitivo leve de tipo amnésico (DCL o MCI en inglés). Las personas afectadas con este deterioro tienen más problemas de los que normalmente tienen las personas de su misma edad, pero sus síntomas no son tan severos como los de aquellas que tienen la enfermedad. Cuando son comparadas con personas que no tienen DCL, la mayoría de las personas que sí lo tienen terminan desarrollando el Alzheimer. Otros cambios también pueden ser señal de las etapas muy tempranas de la enfermedad. Por ejemplo, imágenes del cerebro y estudios de marcadores biológicos de personas que tienen DCL y de personas que tiene un historial familiar de padecimiento de Alzheimer, han empezado a detectar cambios tempranos en el cerebro que son similares a los encontrados en esta enfermedad. Estos resultados tendrán que ser corroborados por otros estudios, pero parecen ser prometedores. Otros estudios recientes han descubierto vínculos entre algunos problemas de movimiento y el DCL. Los investigadores también han notado vínculos entre algunos problemas con el sentido del olfato y problemas cognitivos. Estos resultados ofrecen la esperanza de que algún día podamos tener las herramientas que podrían ayudar a detectar la enfermedad de Alzheimer temprano, delinear el curso de la enfermedad y monitorear la respuesta a los tratamientos.
La enfermedad se divide en tres:

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Alzheimer leve: A medida que la enfermedad va avanzando, la pérdida de la

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memoria continúa y surgen cambios en otras capacidades cognitivas. Los problemas pueden incluir perderse, dificultad para manejar el dinero y pagar las cuentas, repetir las preguntas, tomar más tiempo para completar las tareas diarias normales, juicio deficiente y pequeños cambios en el estado de ánimo y en la personalidad. Las personas frecuentemente son diagnosticadas durante esta etapa. Alzheimer moderado: En esta etapa, el daño ocurre en las áreas del cerebro que controlan el lenguaje, el razonamiento, el procesamiento sensorial y el pensamiento consciente. La pérdida de la memoria y la confusión aumentan, y las personas empiezan a tener problemas para reconocer a familiares y amigos. Tal vez no puedan aprender cosas nuevas, llevar a cabo tareas que incluyen múltiples pasos (tales como vestirse) o hacer frente a situaciones nuevas. Es posible que tengan alucinaciones, delirio y paranoia, y quizás se comporten impulsivamente.

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hijo del notario Eduard Alzheimer y su segunda esposa Theresia.- Alzheimer severo: Al llegar a la etapa final. las placas y ovillos se han extendido por todo el cerebro y los tejidos del cerebro se han encogido considerablemente. Cerca del final. nació temprano en la mañana del 14 de Junio de 1864 en su casa de Ochsenfurter 3 . Enfermedad de Alzheimer muy temprana Enfermedad de Alzheimer leve a moderada Enfermedad de Alzheimer severa Biografía de Alois Alzheimer Aloysius. la persona quizás pase en cama la mayor parte o todo el tiempo a media que el cuerpo va dejando de funcionar. Las personas que padecen de una enfermedad de Alzheimer severa no pueden comunicarse y dependen completamente de otros para su cuidado.

Su casa natal. Su hija Gertrudis se casó posteriormente con Georg Stertz. En Berlín asistió a clases de anatomía dictadas por Wilhelm Waldeyer-Hartz. quien además ya poseía una avanzada técnica para histología experimental. Karl y Johanna. con una tesis doctoral titulada “Sobre glándulas ceruminosas del oído” que escribió bajo supervisión del fisiólogo e histólogo suizo Rudolf Albert von Kolliker. en Marktbreit. quien era un adinerado banquero que padecía de sífilis y a su vez paciente del connotado Wilhelm Heinrich Erb. con el patrimonio heredado Alzheimer dispuso de suficiente autonomía económica para financiar sus textos y publicaciones. puede ser visitada pues hoy está convertida en un pequeño museo y propiedad de la compañía farmacéutica Lilly. la ciudad importante más cercana en el centro de Alemania. trabajo que dio origen a un tratado de seis volúmenes denominado “Estudios Histológicos e Histopatológicos de la Corteza Cerebral”. Comenzó su educación en su propio pueblo. Alzheimer concentró sus esfuerzos sobre el material morfológico de los pacientes. Aquí comenzó su educación en psiquiatría y surgió su posterior interés en neuropatología. con quien tuvo tres hijos. mientras que Nissl desarrollaba estudios experimentales sobre reacción de las células nerviosas a la sección de sus axones. lo que le permitió a su vez procesar sus primeras láminas histológicas. publicada entre 1906 y 1918. Egresó de Wurzburg obteniendo su grado médico en 1888 en la Julius-MaximiliansUniversität. completándola en Aschaffenburg en 1883. Se ha dicho que Alzheimer asistió médicamente al primer esposo de Cecilie. En diciembre de 1888. el patólogo que posteriormente acuñaría el término “neurona”. Estudió medicina en Berlín. Alois Alzheimer comenzó su carrera profesional como médico asistente en el Hospital Municipal de Lunáticos y Epilépticos en Frankfurt am Main.Strasse 15a. en abril de 1894. donde su certificado final reportaba “un conocimiento superior en ciencias naturales”. 4 . establecimiento inaugurado en 1864 y que estaba bajo la dirección de Emil Sioli. un hombre y dos niñas. Alois tuvo dos hermanos. médico polaco que llegó a ser jefe de psiquiatría en Munich. quien posteriormente emigraría a una posición de jefatura en Heidelberg. Tubingen y Wurzburg. estudiando en particular la anatomía patológica y normal de la corteza cerebral. Entretanto. un tranquilo pueblo vinícola muy cerca de Wurzburg. Nissl y Alzheimer se embarcaron juntos en una extensiva investigación de la patología del sistema nervioso. Por una coincidencia afortunada. Probablemente Nissl fue el más innovador de los dos. pero su imaginativo entusiasmo fue complementado por la capacidad deductiva de Alzheimer. Alois Alzheimer se casó con la viuda Cecilie Simonette Nathalie Geisenheimer. al año siguiente se integró a trabajar al mismo asilo el distinguido neurólogo Franz Nissl.

quien asignó este término a la demencia presenil en la octava edición. Constantin von Economo. con Auguste D”. Posteriormente. A. Le pregunto: ¿cuál es su nombre? Auguste. por un decreto firmado por el Emperador Guillermo II de Prusia. Alfons Jakob. quien le dio el nombre de Enfermedad de Alzheimer a esta nueva entidad clínica y patológica fue Emil Kraepelin.Alzheimer contrajo una tonsilitis que se complicó con artritis y nefritis y desde entonces nunca recuperó bien su salud.? Sí. siguiendo a su director Emil Kraepelin. de 1910. El propio Alzheimer examinó a la paciente y de su puño y letra está escrito lo siguiente: “ella permanece sentada en la cama con expresión de impotencia. El 16 de Julio de 1912. su cerebro le fue enviado al Dr. quien había sido ingresada al hospital de Frankfurt el 25 de noviembre de 1901. Alzheimer comenzó a permanecer más en cama hasta que finalmente falleció víctima de una endocarditis reumática e insuficiencia renal el 19 de 5 . arterioesclerosis del cerebro. Polonia. como Hans-Gerhard. de su texto Psychiatrie: Ein Lehrbuch fur Studierende und Artze. El título de su presentación fue “Una enfermedad característica del córtex cerebral”. Alzheimer desde Frankfurt por E. Lewy. falleció en abril de 1906. a causa de una septicemia derivada de úlceras de decúbito. Con respecto al término “Enfermedad de Alzheimer” éste se origina en el registro del caso de una paciente de 51 años de edad llamada Auguste D. el Laboratorio Anatómico establecido en esta clínica de Munich llegó a ser uno de los centros líderes de la investigación histopatológica contando entre sus estudiantes a grandes médicos y científicos. Gaetano Perusini y F. Con ocasión del “37° Encuentro de Psiquiatras del Sureste de Alemania” sostenido en Tubingen el 3 de noviembre de 1906. en 1903 Alois Alzheimer dejó Frankfurt y después de una corta estadía en Heidelberg. ¿Está usted casada? Con Auguste. La descripción neuropatológica completa fue publicada al año siguiente en Allgem Z Psychiatr Psych-Gerich Med. Ludwig Merzbacher. A. con signos de demencia. entre otros. Bajo su supervisión. ¿Y el nombre de su esposo? Auguste. yo pienso. En su viaje a Wroclaw. Creutzfeldt. Posteriormente. alcoholismo y epilepsia. Sioli. Desde octubre de 1915 hacia adelante. ¿El de su marido? Ah. mi marido… (Ella mira como si no comprendiera la pregunta ). D. como parálisis progresiva luética. una de las mayores personalidades de la psiquiatría biológica alemana.H. Adicionalmente. ¿Sra. Cuando Auguste D. fué un renombrado psiquiatra forense de la época. Alzheimer reportó en forma oral el caso de su paciente.Además de su gran contribución a la neuropatología y neurobiología del envejecimiento su trabajo como investigador incluyó artículos en otros tópicos. se trasladó a Munich para continuar sus actividades médicas y científicas en la Clínica Psiquiátrica Real.Alzheimer fue nombrado Director de la Clínica de Psiquiatría y Neurología en la Universidad Silesian Friedrich-Wilhelm en Breslau (Wroclaw ). A. ¿Y su apellido? Auguste.

formas con compromiso extrapiramidal precoz. 14 (presenilina 1). en otros las funciones visoespaciales. especialmente. mioclónicas. A veces se acompañan de crisis convulsivas generalizadas. Las formas familiares son generalmente de inicio precoz. que su curso puede ser más rápido. Habitualmente las primeras lesiones son bilaterales y se encuentran en la corteza hipocámpica. En algunos sujetos destaca el gran compromiso del lenguaje. Las mioclonías se presentan en un porcentaje pequeño de los pacientes. Entre las variantes se han descrito formas de comienzo tardío o precoz. a la edad de 51 años. En ellos la herencia depende de mutaciones en los cromosomas 1 (presenilina 2). En el otro extremo puede afectar a sujetos de menos de 40 o 50 años. en Breslau. al límite de sus fuerzas. lo que es concordante con el precoz compromiso de la memoria episódica. 6 . junto a su esposa quien ya había sido sepultada allí el 28 de Febrero de 1901. de comienzo asimétrico o focal. que merecerá una discusión especial. el deterioro cognitivo leve (DCL). Entre las primeras destacan los casos de atrofia cortical posterior. También se han descrito apraxias progresivas y compromiso cerebral asimétrico. Es muy frecuente después de los 80 años. síndrome de Balint y defectos similares (10). Sin embargo no siempre es así. mixtas y. Se ha dicho que en los más jóvenes es más frecuente el compromiso del lenguaje y de la escritura. Variantes de la enfermedad de Alzheimer La enfermedad del Alzheimer es una enfermedad heterogénea. pero en general su curso y cuadro clínico son similares al de las formas esporádicas. Se agrega el cromosoma 19 (apolipoproteína E. y 21 (proteína precursora del amiloide). y se caracterizan por la existencia de agnosias visuales. que en su forma E4 aumenta el riesgo de EA). cuida a su hija de 55 años con demencia. Conocemos una madre anciana que. se ha discutido si en ellas existe o no mayor compromiso del lenguaje. pero en la clínica habitual las principales diferencias están dadas por la situación biológica y social del sujeto afectado. con un cónyuge que no logra aceptar la situación. después de los 85 compromete a uno de cada 3 sujetos.diciembre de 1915. y existen formas de inicio focal o asimétrico. incluso desde el punto de vista genético. que se inician en la corteza occípito-parietal y occípito-temporal. la demencia en un sujeto añoso se acepta con naturalidad y habitualmente su familia puede llegar a manejar bien la situación. en cambio en una persona joven la enfermedad del Alzheimer significa una catástrofe económica. En efecto. con hijos todavía adolescentes. pero ocasionalmente son tan severas que requieren un tratamiento farmacológico con clonazepam o ácido valproico. reflejando el mayor compromiso de uno u otro hemisferio. Hoy sus restos descansan en el cementerio principal de Frankfurt am Main. La enfermedad del Alzheimer (EA) es hereditaria en menos del 10% de los casos. familiares.

En la demencia existe una pérdida de capacidades cognitivas de tal cuantía que impide el desempeño de las actividades habituales o esperadas (aun cuando éste sea un criterio impreciso). Trabajos recientes señalan que el antecedente de una hipertensión arterial mal controlada durante la vida adulta aumenta el riesgo de demencia en la senectud. con mezcla de procesos de involución cerebral y lesiones de origen vascular. especialmente la RNM. pero en realidad estos cuadros son más propios de la demencia por cuerpos de Lewy difusos o de EA asociada a enfermedad de Parkinson. que habitualmente acompaña a la EA. que muestra que pacientes que clínicamente tenían una demencia lentamente progresiva han sufrido procesos de isquemia periventricular de la sustancia blanca. Los sujetos con DCL tienen alto riesgo de transformarse en EA. otros excluyen estos casos.Hace 10 o 15 años se habló de formas de EA con compromiso extrapiramidal precoz. Durante años se ha intentado precisar las diferencias entre la EA y las demencias vasculares. mientras que la incidencia de demencia en adultos mayores sin DCL es sólo 1 o 2%. Sin embargo. Peterson ha observado que la conversión es de 15% anual. y hay trabajos experimentales que sugieren que la isquemia podría aumentar la susceptibilidad al efecto deletéreo del beta amiloide. ya sea que lo comparemos con sus pares o con sus rendimientos previos. Debemos advertir que el diagnóstico de esta angiopatía debiera ser histológico. en otros la demencia fue posterior o por lo menos no era evidente antes del AVE. La angiopatía amiloide plantea una situación distinta. Da Carli plantea que el antecedente de hipertensión arterial y la existencia de hiperintensidades de la sustancia blanca aumentan el riesgo de DCL. lo que implicaría la existencia de un componente vascular. con esa misma topografía. podemos decir que el hallazgo de lesiones de tipo isquémico no excluye la existencia de una EA. pero no implica una incapacidad para el desempeño de las actividades habituales. pero habitualmente se sospecha después de descartar una malformación vascular u otra lesión y queda como una presunción clínica no comprobada. A la inversa. En el seguimiento a algunos de estos pacientes y hemos podido constatar que a veces existía una demencia previa. a veces múltiples. en otras ocasiones los exámenes muestran infartos lacunares o territoriales. Esta patología. a la que se agregaron las lesiones vasculares. En el DCL existe una pérdida significativa. 16). puede expresarse como pequeños infartos córtico-subcorticales y especialmente como hemorragias. Esto se ha hecho evidente con los estudios de imágenes. La etiología del DCL no es homogénea. la escala de Hachinski es uno de los intentos más conocidos de diferenciarlas. El deterioro cognitivo leve (DCL) se ha transformado en los últimos años en una entidad muy importante y discutida (15. con parkinsonismo. El grupo de Morris hace hincapié en que las escasas autopsias de sujetos con DCL muestran la neuropatología característica de la EA. 7 . Algunos autores piensan que el DCL es un cuadro heterogéneo que puede incluir deterioro debido a trastornos emocionales. muchas veces los pacientes presentan demencias mixtas.

diabetes. Historia médica y tratamientos Lesiones craneanas: los fármacos anti inflamatorios se asocian con reducción del riesgo No hay evidencia uniforme sobre el efecto del remplazo estrogénico Factores de riesgo vascular: hipertensión. Factores sociodemográficos: Edad: mayor edad Sexo: no hay evidencia uniforme Perfil nacional y étnico: cierta evidencia de variaciones regionales 2. homocisteína y colesterol Depresión: asociada con la EA Herpes simple: un factor de riesgo. En efecto. Factores de riesgo de la enfermedad del Alzheimer 1. Factores familiares y genéticos Historia familiar: riesgo 3-5 veces mayor en los familiares de 1°grado Genotipo ApoE Síndrome de Down: finalmente desarrollan los cuadros neuropatológicos de la enfermedad de Alzheimer Reservas cognitivas premórbidas: la mayor educación e inteligencia tienen carácter protector 3. y no limitarse a que sea capaz de desempeñar las actividades restringidas que desempeñan a esa edad. para calificar a un adulto mayor como normal debería exigirse que fuera capaz de rendir tal como lo había hecho durante su vida adulta. tal vez obliguen a ser más estrictos al evaluar la “capacidad para desempeñar actividades habituales”. posiblemente mediado por ApoE e4 4. Hábitos Alcohol: el consumo de vino tiene carácter protector Cigarrillo: no hay evidencia uniforme Dieta: no hay evidencia uniforme (incluyendo el aluminio) 8 . según Morris. sin esperar a que aparezca una demencia). por otra parte.Estos hallazgos permitirían plantear el diagnóstico de EA antes de que exista una demencia (y deberíamos iniciar el tratamiento farmacológico en esta etapa.

durante 6 meses. Ciertas vitaminas ayudan al mantenimiento de las funciones cognitivas en estos pacientes como vitaminas B12. la enzima encargada de descomponer la acetilcolina. Los objetivos del tratamiento son: Disminuir el progreso de la enfermedad Manejar los problemas de comportamiento. rivastigmina y galantamina. La memantina es un antagonista glutamatérgico parcial que algunos trabajos han hallado efectivo en personas con demencia más grave. Se ha probado la eficacia de fármacos anticolinesterásicos que tienen una acción inhibidora de la colinesterasa. Tratamiento No existe cura para la enfermedad de Alzheimer. Con todo esto se ha mejorado el comportamiento del enfermo en cuanto a la apatía. anorexia y trastornos del ritmo cardiaco. hoy no empleada por su hepatotoxicidad. La diferencia entre el tratamiento activo y el placebo se evidencia en tres puntos de una escala de 70.Factores ocupaciones y recreativos Farmacoterapia El tratamiento farmacológico fundamental de la EA son los inhibidores de la colinesterasa. Existen 3 fármacos disponibles: donepezilo. Las revisiones de Cochrane demuestran que los inhibidores de la colinesterasa tienen un efecto de modificación del síntoma moderado pero de mérito en una minoría substancial de gente con la enfermedad de Alzheimer y son generalmente bien tolerados. la iniciativa y la capacidad funcional y las alucinaciones. su dosificación en una sola dosis diaria (los 3 inhibidores de la colinesterasa en uso están en forma de parches) y la posibilidad de manipular la dosis (rivastigmina). los que poseen un efecto moderado pero importante mientras que el efecto modificador de los síntomas en una minoría de pacientes con EA. B6. El primer fármaco anticolinesterásico comercializado fue la tacrina. Acido fólico. Un 10% más de las personas que recibieron este fármaco activo respondieron comparadas con las del grupo placebo. La memantina tiene indicación en estadios moderados y severos de la enfermedad de 9 . La eficacia es esencialmente la misma para los fármacos y la elección depende de la preferencia del médico. mejorando su calidad de vida. Presentan un perfil de eficacia similar con parecidos efectos secundarios: alteraciones gastrointestinales. confusión y agitación Modificar el ambiente del hogar Apoyar a los miembros de la familia y otras personas que brindan cuidados. Esto se compara aproximadamente a la declinación esperada durante el mismo período. el neurotransmisor que falta en el Alzheimer y que incide sustancialmente en la memoria y otras funciones cognitivas.

lo cual constituye un objetivo difícil de lograr. nicotínicos. todos estos inhibidores interactúan con el sitio de la enzima al cual se une el sustrato ATP y.Daspartato) glutaminérgicos. se encuentran también en el cerebro de adultos mayores sanos y de jóvenes con síndrome de Down y se ha especulado acerca de su posible papel protector. Además. una amplia gama de derivados purínicos que incluye la olomoucina natural y su análogo sintético roscovitina y el inusual flavonoide nitrogenado flavopiridol. Estudios recientes realizados han demostrado que la quinasa cdk5. una de las características comunes de estos tratamientos ha sido su carácter sintomático. se podría pensar que la administración de un inhibidor de cdk5 podría tener un efecto terapéutico en la enfermedad de Alzheimer. entre los cuales se cuentan productos naturales como la butirolactona 1 y la staurosporina. Generalmente están basados en intentos por aumentar la neurotransmisión colinérgica. al ser inhibida previene la formación de filamentos pareados helicoidales y ovillos neurofibrilares también característicos de la enfermedad. de la patología.Alzheimer. orientado sobre todo a paliar el déficit cognitivo sin atacar las raíces. Su mecanismo de acción se basa en antagonizar los receptores NMDA (N-metil. 40-43 aminoácidos). sin embargo. El papel de las placas seniles en las demencias no está claramente establecido. Estas placas. en menor medida. Dada la ubicuidad de esta enzima. Investigaciones realizadas sobre el Alzheimer Enfoques terapéuticos emergentes para la enfermedad de Alzheimer Entre las consecuencias tempranas de la enfermedad de Alzheimer se encuentran la pérdida específica de neuronas cerebrales colinérgicas acompañada de una disminución de la neurotransmisión colinérgica. semejantes estrategias plantean la necesidad de inhibir selectivamente la enzima en el sistema nervioso central. constituye un enfoque alternativo que hasta el momento no ha conducido a resultados muy alentadores. así como la acumulación de placas neuríticas ricas en péptido de β amiloide A (Aβ. Las estrategias terapéuticas utilizadas hasta ahora para tratar esta enfermedad son múltiples y sus resultados. han sido más bien decepcionantes. dada la aparente contradicción entre el carácter neurotóxico bien demostrado de las fibrillas de Aβ y otros datos que indican que poseen propiedades neurotróficas. Sin embargo. protegiendo las células de la muerte inducida por Aβ. Se conoce un buen número de inhibidores de cdk5. Por lo tanto. dado que todas las quinasas 10 . principalmente mediante la inhibición de la acetilcolinesterasa. aún discutidas. que en neuronas del hipocampo expuestas a estas fibrillas forma un complejo estable con la proteína de membrana p35 e hiperfosforila la proteína tau. La utilización de agonistas muscarínicos y. a pesar de ciertos avances en los últimos años.

Una búsqueda sistemática de ligandos más pequeños permitió la identificación de secuencias que se unen al Aβ y condujeron a la síntesis de un pentapéptido “líder” para el desarrollo de inhibidores de la formación de fibrillas de Aβ y.dependientes de ciclinas. Tal vez uno de los ejemplos exitosos más antiguos sea la droga antihipertensiva captopril. como eventual estrategia para el tratamiento de ciertos cánceres. llevó al descubrimiento de un par de péptidos relativamente grandes (32-33 aminoácidos) que son capaces de inhibir la amiloidogénesis in vitro. Los péptidos naturales tienen una larga historia como puntos de partida para el desarrollo de nuevos fármacos. desde algunos en los cuales puede estar conservado el esqueleto peptídico. a cuya familia pertenece la cdk5. Esta definición abarca una gama amplísima de compuestos. “beta-sheet-breaking peptides”. tienen sitios activos muy semejantes. simplemente remplazando aminoácidos naturales por análogos no naturales o metilando los átomos de nitrógeno amídico. Un trabajo temprano de Hilbich et al. tales como la cdk2 y la cdk4. fundamentales para controlar el ciclo celular. Como consecuencia de lo anterior se busca reemplazarlos por otras moléculas entre las cuales se cuentan los peptidomiméticos o peptoides. sino también eficacia o función como sustratos”. Los avances que se realicen en este sentido podrán tener. en inglés. Una característica estructural de estos péptidos es la presencia de algún residuo de prolina. Uno de los enfoques experimentales más novedosos y promisorios se basa en la utilización de péptidos capaces de inhibir la formación de los depósitos amiloides característicos de la enfermedad y de reducir estos depósitos una vez formados. que se definen como “estructuras que funcionan como sustitutos adecuados de péptidos en interacciones con receptores y enzimas.a undecapéptidos entre los cuales algunos no sólo inhiben la amiloidogénesis sino que son capaces de desagregar las fibrillas de Aβ in vitro e in vivo. parece un tanto lejana. que involucra un cambio conformacional del péptido con un aumento de secuencias beta... Así. el que conduce a su vez a la agregación de las moléculas individuales del péptido en láminas beta. Hay que mencionar que los péptidos mismos raras veces son útiles como medicamentos. 11 . principalmente debido a su baja biodisponibilidad oral y su rápida hidrólisis por peptidasas endógenas. (y que poseen) no sólo afinidad. por lo tanto. que introduce una “vuelta” en la estructura peptídica zigzagueante lo que ha llevado a denominarlos “péptidos destructores de láminas beta” o. la perspectiva de inhibir selectivamente la cdk5 sin inhibir otras quinasas relacionadas. a otros en los cuales la semejanza con péptidos sólo se puede reconocer con mucha dificultad. Análogos de estos péptidos sintetizados con Daminoácidos también son eficaces y son más resistentes a la proteólisis. derivada de las estructuras de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina que se encuentran en venenos de serpientes y del conocimiento de la estructura del sitio activo de la carboxipeptidasa A. fue propuesta y ensayada una serie de tetra. una importante incidencia en la terapia de la enfermedad de Alzheimer. En la actualidad se investiga activamente la posibilidad de inhibir otras quinasas dependientes de ciclinas. se ha planteado que el efecto neurotóxico de las fibrillas de Aβ podría minimizarse inhibiendo la amiloidogénesis. de manera casi simultánea.

encontrándose rara vez ovillos sin la presencia de PS. sin embargo. Las actividades industriales. Las primeras evidencias que apuntan a la existencia de una asociación entre el aluminio y la enfermedad de Alzheimer proceden de 1965. produzcan en forma complementaria la pérdida de la actividad de las neuronas afectadas. son el origen principal de los vertidos al ambiente. tratándose de estudios experimentales en los cuales se provocaba una progresiva encefalopatía al inyectar sales de aluminio en el cerebro o en el líquido cerebroespinal de conejos. por lo que se ha planteado que el depósito de Aβ precede a la formación de ONFs. En menor proporción se encuentran en dendritas distales. Sin embargo. dos eventos celulares claves en la EA. que contiene un 55% de óxido de aluminio. Alzheimer ya indicaban que las placas seniles se encontraban tanto en cerebros de pacientes con la enfermedad como en los controles seniles normales. La formación de PS es común en el envejecimiento normal. existe evidencia que la distrofia neurítica se correlaciona con la expresión de formas de demencia clínica y que los pacientes pueden tolerar ciertos niveles de amiloidosis. como los depósitos de Aβ no son suficientes para causar la EA. La hiperfosforilación de tau es determinante en la enfermedad de Alzheimer Los ovillos neurofibrilares (ONFs) constituyen la principal lesión intraneuronal encontrándose de preferencia en los cuerpos neuronales y dendritas apicales. Otros desórdenes de importancia en esta enfermedad. Los estudios del Prof. como la fundición. el uso de aluminio también está extendido en la industria alimentaria y en el tratamiento del agua de bebida. procesos de erosión del suelo y erupciones volcánicas. 12 . lo que sugería que tales placas podrían ser marcadores de senilidad más que de demencia. La fuente más importante de obtención del metal es la bauxita. es posible que la formación de PHFs y de PS. apareciendo siempre combinado con otros elementos. Estos cambios son distintos morfológica y bioquímicamente a los que tienen lugar en individuos con enfermedad de Alzheimer. Es liberado al medio por procesos naturales.Exposición al aluminio y enfermedad del Alzheimer El aluminio es un metal ubicuo en el medio y el más abundante en la corteza terrestre. como los filamentos de la neuropila y en neuritas distróficas. que rodean los núcleos centrales de algunas placas del amiloide. En apoyo a esto. Investigaciones recientes indican que un evento molecular determinante en la patogénesis de demencias tales como el Alzheimer es la formación y presencia de los PHFs. y por acciones antropogénicas. antes de presentar signos de disturbios cognitivos.

13 .Figura 1. Abajo se muestra un esquema de los aminoácidos correspondientes a los sitios de fosforilación en la proteína tau (números pequeños) y los sitios anómalos de las hiperfosforilaciones (números grandes). Microfotografías que muestran la organización de los ovillos neurofibrilares (ONF) mediante estudios de inmunocitoquímica y microscopía electrónica de la estructura de los filamentos pareados helicoidales (PHF) formados por la proteína tau hiperfosforilada.

núcleo subtalámico de Luys (NST). En la EP se produce una desaparición progresiva de la neurona dopaminérgica del sistema nigroestriado. 14 • • • . Los GB tienen como función el mantenimiento de la postura del cuerpo y de las extremidades. exposición a pesticidas. puede incluir bradicinesia (movimientos lentos y escasos). que ocupa mayor espacio y con muchas menos neuronas (pars reticulada). en la que las neuronas con melanina se encuentran en gran cantidad y están juntas (pars compacta) y otra anterior. marcha festinante y postura en flexión. más clara. que no se incluye estrictamente como GB. APF. mientras que en las neuronas supervivientes se ven los cuerpos de Lewy (CL).¿Que es la enfermedad del Parkinson? Anatomía Patológica La lesión fundamental de la EP recae en la parte compacta de la sustancia negra (SN). que son contiguos). temblor en reposo. su rasgo histológico distintivo y específico es la existencia de gránulos de pigmento (melanina) esparcidos por el protoplasma de las grandes neuronas. sensitivos. La degeneración axonal de las células nígricas en el estriado explica la disminución de la DA en el estriado y el fallo de la transmisión dopaminérgica. globo pálido (GP). una posterior muy oscura. La SN se compone de dos partes. Aunque su alteración principal es del movimiento puede estar acompañada de trastornos psiquiátricos. • • • • Afecta a casi 1 millón de personas en EEUU (1% de los mayores de 55 años) Origina cerca del 75% de los caso de Parkinsonismo Edad máxima de inicio es a los 60 años (35-80 años) Las formas familiares son más de 10 (5% de los casos). comienzo antes de los 45 años y evolución más larga 95% de los casos son “esporádicos” Interacción fuerte entre factores genéticos y ambientales Factores de riesgo: Sexo masculino. que forma parte de los ganglios basales (GB). Se sabe que existen fibras de la corteza motora que van a estos GB y fibras desde los GB a la corteza motora. Los GB están formados por el cuerpo estriado (constituido por el caudado y putamen. no existe ninguna prueba confiable que permita diferenciarla de otros trastornos que producen parkinsonismo. Es una enfermedad progresiva neurodegenerativa resultante de la muerte de las células productoras de dopamina ubicadas en la sustancia negra. y tálamo óptico (TO). El GP y el putamen forman el núcleo lenticular. cognitivos y autonómicos. con despigmentación y consecuente gliosis. rigidez muscular. la producción de movimientos espontáneos (como parpadeo) y automáticos que acompañan a un acto motor voluntario (como el balanceo de brazos al andar). La SN está situada en el mesencéfalo. pero tiene íntimas conexiones con estas estructuras. lesión craneal. sustancia negra (SN). por lo que su diagnostico es netamente clínico.

Desde los primeros momentos puede existir una depresión. y se caracteriza por una bradifrenia. Alteraciones autonómicas: la hipotensión ortostática. levantarse de un sillón muy bajo. A veces estos problemas se relacionan con la medicación. es decir. mioclonus nocturno o síndrome de las piernas inquietas. pero posteriormente es un insomnio que se debe a diferentes causas: falta de movilidad. o enlentecimiento de los procesos del pensamiento. apraxia y agnosia. para las que ya precisa ocasionalmente ayuda: 15  . y se caracteriza por pérdida de memoria. junto con deseo de moverse sin poder estar quieto. La incapacidad es nula o mínima. dificultad para cambiar la atención mental.Otros síntomas de la EP:  Trastornos del habla: la disartria del paciente parkinsoniano es hipocinética y se combina con una hipofonía. falta de iniciativa. impotencia. ligera rigidez y leve temblor. EP y EA. El deterioro cognitivo de la EP es subcortical. afasia. una acatisia. a veces ansiedad y ocasionalmente una sensación de intranquilidad interior. sobre todo los sueños vívidos y pesadillas. Al paciente puede costarle mucho trabajo realizar ciertas AVD. Otros problemas son sueños vívidos. El paciente realiza sin ayuda todas las actividades de la vida diaria y le cuesta un poco de trabajo cortar filetes duros. Trastornos del sueño: son muy frecuentes en la EP. Demencia: se produce en un 15-25% de los pacientes con EP. inherente a la EP. acatisia. vocalizaciones nocturnas. estreñimiento. La demencia de la EA es cortical. Sigue llevando a cabo sus obligaciones laborales y sociales. y menos frecuente un síndrome afaso-apracto-agnósico como en la EA.     Estadios de la enfermedad del Parkinson  Enfermedad leve: en este estadío la exploración solo muestra una ligera disminución del braceo en el lado afecto. abotonarse el primer botón de la camisa. depresión. seborrea y alteraciones de la regulación térmica son también datos tardíos de esta enfermedad. pues ambas son relativamente frecuentes en los ancianos. Enfermedad moderada o fase de estado: la progresión de la EP comienza a impedir que el enfermo lleve a cabo su actividad sociolaboral y familiar. y aunque es clínicamente distinguible de la enfermedad de Alzheimer (EA). depresión. girar con rapidez en la cama. Depresión: aproximadamente un 40% de los pacientes con EP sufren depresión. Consisten inicialmente en una alteración del ritmo. A veces pueden coexistir las dos enfermedades. síndrome disejecutivo. apatía. excesiva somnolencia diurna. en ocasiones la diferenciación no es fácil. o reactiva.

Fluctuaciones Motoras Son las complicaciones más frecuentes del tratamiento prolongado con levodopa. el paciente camina arrastrando la pierna. se definen como la presencia de períodos durante los cuales el paciente no responde adecuadamente a una dosis de levodopa o sus efectos duran poco tiempo. las fluctuaciones son más tempranas y más severas. más compleja. en el sentido estricto del término. el temblor puede ser manifiesto. Con el paso de los años aparece una pérdida de eficacia de la medicación. y de tratamiento menos eficaz. se les denomina ‘on’. percibe que por momentos se agudizan los síntomas de la enfermedad. A estos períodos sin síntomas parkinsonianos. La mitad de los pacientes las tienen a los 5 años y una gran mayoría a los 10 años de tratamiento continuo con levodopa. El origen y mecanismos están insuficientemente conocidos. durante los períodos ‘on’ aparecen movimientos involuntarios anormales. Las fluctuaciones y discinesias producen un cambio sustancial en la expresión clínica de la EP durante el tratamiento prolongado con levodopa. Entran en una nueva fase de la enfermedad. El síndrome se ha hecho bilateral. Los reflejos posturales están todavía conservados y no hay episodios de congelación de la marcha. el enfermo se encuentra bien. El enfermo. No obstante. fisiopatológicamente mal conocida. Se pueden iniciar en los primeros 2-3 años de tratamiento. cortar la carne. durante una gran parte del día.abotonarse. Además de estas oscilaciones de la clínica parkinsoniana. que hasta ahora había obtenido una mejoría notable. en la que aparecen una serie de cambios que obligan a hacer importantes modificaciones en el tratamiento. afeitarse. Los periodos ‘off’ alternan con los ‘on’. Las fluctuaciones motoras son más complejas y menos predecibles a mayor duración de la enfermedad y a mayor duración de las discinesias. y entonces se dice que el paciente presenta fluctuaciones. aunque es asimétrico y hay rigidez axial. no bracea. y nos encontramos con una etapa más grave. introducir el brazo en la manga en la chaqueta. llamados discinesias. la mayoría de pacientes vuelven a empeorar.  Enfermedad avanzada: después de varios años (entre 5 y 10) de una gran eficacia del tratamiento con levodopa. levantarse de la cama y de un sillón bajo. Las complicaciones más importantes de la EP a largo plazo son las alteraciones motoras (fluctuaciones y discinesias) y las alteraciones del comportamiento. pero en ellos intervienen mecanismos centrales y periféricos. En la EP juvenil. Las fluctuaciones más frecuentes son: 16 . A estos períodos con empeoramiento de los síntomas parkinsonianos se les llama períodos ‘off’. el codo se coloca en flexión y la mano comienza a adoptar una postura en tienda de campaña. Las fluctuaciones por levodopa. entrar y salir de la bañera. En la exploración se observa que la rigidez y bradicinesia son marcadas. y sobre todo estable.

y en pacientes con una gran cantidad de tomas al día. según criterios convencionales. haber padecido determinadas intoxicaciones. El paciente pasa del ‘on’ al ‘off’ súbitamente. apareciendo y desapareciendo bruscamente el parkinsonismo. la sensibilidad diagnóstica de estos criterios es muy elevada. distonía de comienzo por los brazos. Acinesia o deterioro fin de dosis (fenómeno ‘wearing-off’) Es la fluctuación más frecuente. y evolución estacionaria.  Con estos criterios convencionales se diagnostican prácticamente todos los casos de EP. y alteración de los reflejos posturales) Ausencia de datos incompatibles con el diagnóstico de EP y que son propios de enfermedades capaces de causar parkinsonismo secundario. bradicinesia. Aparecen en pacientes con fluctuaciones graves. y el efecto terapéutico puede coincidir con la toma siguiente. más severo es el fenómeno de ‘wearing-off’. rigidez. que impide que algunos comprimidos pasen al estómago. y de ahí su nombre. A la gradual pérdida del efecto o ‘wearing-off’ se opone el brusco desarrollo de los períodos ‘off’ de este fenómeno. caídas precoces o paresia mirada supranuclear (PSP). Es un problema muy difícil de resolver. y según disminuye el nivel plasmático de este fármaco. lo que ocurre en 17 . evidencia de enfermedad cerebrovascular. Diagnostico El diagnóstico clínico de la enfermedad del Parkinson se basa. resultando una estimulación dopaminérgica excesiva y con sus efectos tóxicos correspondientes. Se trata de un repentina e impredecible respuesta que no tiene relación con la dosis o el horario de la levodopa. Por tanto. disfagia o disartria precoces.  Fallo de dosis individuales (no respuesta ‘on’) Ciertas dosis pueden comenzar a fallar. Está directamente relacionado con el declive en plasma del nivel de levodopa. aparición de signos cerebelosos o piramidales. y el fallo suele ocurrir por la tarde-noche. signos corticales focales. El efecto de la medicación se pierde súbitamente. signos autonómicos intensos y precoces.  Fenómeno o respuesta ‘on-off’ (fluctuaciones complejas) También llamado ‘oscilaciones al azar’ u ‘on-off’ verdadero. aunque con ellos se puede diagnosticar de EP a pacientes cuya clínica es sintomática de otros procesos. comienzo agudo o curso en escalones. Mecanismos en la acción central de la levodopa deben ser los principales en su génesis. y se trata de un regular y predecible declive en el efecto de la levodopa que ocurre de 2 a 4 horas después de cada dosis reapareciendo los síntomas parkinsonianos antes de la siguiente. antecedentes de encefalitis o crisis oculogiras. va disminuyendo la respuesta clínica. Cuanto más corto es el período con una buena respuesta a levodopa. y probablemente se debe a la absorción inadecuada o pobre vaciamiento gástrico. en:  La existencia de al menos dos de los cuatro elementos del síndrome parkinsoniano (temblor. Estos datos incompatibles con EP son: toma de fármacos con efectos parkinsonianos. demencia como dato inicial o precoz.

signos unilaterales estrictos después de tres años. tratamiento neuroléptico al inicio de los síntomas. respuesta excelente a la Dopa (70-100%). altamente específicos. intensa demencia precoz con afectación de la memoria. se exponen a continuación:  Escalón I para el diagnóstico de EP se precisa que exista bradicinesia. Escalón III: criterios prospectivos de apoyo (se requieren tres o más para el diagnóstico de seguridad): comienzo unilateral. y curso clínico prolongado por 10 años o más. y por esto se han propuesto unos criterios selectivos de diagnóstico para aumentar la seguridad del diagnóstico de la EP (que puede ser exigida por ejemplo. signos cerebelosos. hallazgo de tumor cerebral o hidrocefalia comunicante en la TC cerebral. y si el tratamiento está indicado. Sintomática: restaurar la función dopaminérgica estriatal. ya que así solo se incluyen algo más de una tercera parte de los enfermos con EP. uno de los objetivos es restaurar los niveles normales de esta sustancia. el clínico debe tomar la decisión de tratar o no la enfermedad. intensa afectación autonómica precoz. historia definitiva de encefalitis. y exposición a MPTP. Es decir. Actualmente se puede dividir el tratamiento de la EP en cuatro categorías:   Preventiva (neuroprotección): interfiere con la causa de muerte de las células de la SN. con los que aumenta la especificidad pero disminuye la sensibilidad. la especificidad es baja. remisión persistente. signo de Babinsky. presencia de temblor de reposo. respuesta negativa a dosis muy elevadas de levodopa (si se excluye una malabsorción). en un ensayo clínico). afectación de más de un familiar. historia de TCE. 18 . asimetría persistente con mayor afectación del lado por el que comenzaron las alteraciones. Puesto que la EP se produce por una deficiencia de da en el cuerpo estriado. y al menos uno de: rigidez muscular. Escalón II: criterios de exclusión de la EP: AVC de repetición con progresión en escalones del síndrome parkinsoniano. crisis oculogiras. respuesta a la levodopa persistente al menos 5 años. para intentar evitar o enlentecer la progresión de la enfermedad. o inestabilidad postural. curso progresivo.   Tratamiento de la enfermedad de Parkinson Una vez se ha realizado el diagnóstico de EP. temblor de reposo de 4-6 Hz.aproximadamente en uno de cada 4 enfermos así diagnosticados (aproximadamente un 20-25% de falsos positivos). Los criterios empleados en el Banco de cerebros de la EP de Inglaterra. parálisis supranuclear de la mirada. lenguaje y praxis. corea intensa producida por dopa. qué drogas usar.

las indicaciones para el uso de los procedimientos quirúrgicos específicos. Restauradora: aporta nuevas células o estimula células normales o enfermas. en cuyo caso ha de evaluarse la estimulación cerebral profunda. cuyo porcentaje aumenta en las intervenciones bilaterales. los resultados clínicos serán más evidentes. y buena respuesta inicial a la Levodopa. Las alteraciones de la marcha. se han de valorar la calidad de vida del paciente y la fase evolutiva de la EP. Estimulación cerebral profunda (ECP): Permite la estimulación de áreas del cerebro causantes de los síntomas dominantes. su uso se reserva para: Pacientes con EP idiopática. aunque cuanto más adecuada sea la selección del paciente. Cirugía: a través de diferentes técnicas quirúrgicas (lesión o estimulación) se interfiere en los mecanismos fisiopatológicos de la EP. que presentan importantes efectos secundarios. trastornos posturales. Pacientes con síndrome "on-off" muy severo. Puede realizarse de forma unilateral o bilateral. de la marcha y del habla. Esta selección debe ser lo más individualizada posible y. menores de 50 años. Esta estimulación puede realizarse a nivel de: Tálamo: Útil en el control del temblor al igual que la talamotomía. que intentan estimular las células para que produzcan más DA. y de efecto inmediato. Tiene un 14-23% de complicaciones. Núcleos subtalámicos: Útil en el control del temblor. entre otros factores. inestabilidad postural y trastornos de la marcha. Sus efectos secundarios son menores que con la palidotomía. Globus palidus: Útil en el control de las discinesias y las fluctuaciones motoras. pero con menos efectos secundarios. acinesia.  Tratamiento quirúrgico Aunque todavía no están claras las indicaciones generales. eléctrico o químico. Puede empeorar o no controlar la bradicinesia. sin deterioro cognitivo ni otros problemas comórbidos asociados. equilibrio e hipotonías responden peor que otros síntomas (B). El riesgo de efectos generales adversos es del 14% Talamotomía: La intervención unilateral controla el temblor contralateral. la rigidez y las discinesias. A esta función se dedican las investigaciones actuales. Los procedimientos quirúrgicos actualmente disponibles son:   Procedimientos ablativos: Se produce una lesión quirúrgica permanente e irreversible de origen térmico. Palidotomía: Mejora los trastornos motores y las escalas de valoración de las actividades de la vida diaria. Tampoco están definidas por el momento. 19      .

en la que ya se han identificado bases genéticas. Investigaciones realizadas sobre el Parkinson Parkinson: la alta investigación abre nuevas esperanzas para los pacientes El reto en la EP es encontrar un tratamiento neuroprotector y nuevos fármacos útiles en el control de síntomas motores y no motores como el deterioro cognitivo y complicaciones a medio plazo de la levodopa. Cada vez hay más investigación farmacológica no sólo para los síntomas de la enfermedad. También se sospecha que la cirugía (la estimulación cerebral profunda) habría que indicarla un poco antes y no cuando el paciente esté tan deteriorado. afirma que la EP es la única enfermedad degenerativa en la que se puede conseguir que el paciente alcance una situación buena o al menos aceptable. Según datos de la Federación Española de Parkinson (FEP). La enfermedad de Parkinson (EP) acapara un gran interés investigador. Rosario Luquin. En los últimos tiempos se han depositado muchas esperanzas en la implantación de células madre productoras de dopamina en la terapia de la enfermedad. los últimos estudios americanos no han visto que sean más 20 . El futuro es prometedor. Los trabajos más recientes ponen de manifiesto su baja eficacia y seguridad. y en el presente. pero en la que confluirían factores ambientales. sino para los problemas a medio plazo. Las complicaciones más frecuentes se relacionan con la configuración del hardware del estimulador.Por el momento no existen datos suficientes para seleccionar una u otra opción en función de las ventajas aportadas. El tratamiento fundamental del Parkinson es la levodopa. Dos nuevas vías de investigación están en marcha: La infusión cerebral directa de células gliales productoras de factor neurotrofico y la infusión duodenal de Levodopa. neuróloga de la Clínica Universitaria de Navarra. De células fetales: Su objetivo es implantar células productoras de dopamina en las proximidades de las zonas dañadas en la EP. como las discinesias (complicación de la levodopa). la logopedia o la musicoterapia. en la actualidad se ensaya con 150 fármacos. Trasplante:   De células adrenales autólogas: Los estudios han demostrado una baja eficacia y elevada morbilidad. precursora de la dopamina. El objetivo deseado por los neurólogos sería encontrar una terapia neuroprotectora. existen tres ensayos clínicos en marcha con terapia génica y continúa el estudio con células madre. del Hospital Clínico de Madrid. un fin que sería más fácil si se conociera la etiología de esta enfermedad. la neuróloga María José Catalán. Resalta que la investigación es muy amplia y abarca también a terapias complementarias como la fisioterapia. señala que.

restablecer la función perdida y aún prevenir la enfermedad se consideran metas realistas. la investigación de Parkinson ha avanzado hasta el punto en que detener la evolución de la enfermedad. Es necesario encontrar estrategias que frenen la neurodegeneración y hallar tratamientos en áreas distintas a las motoras. Estudiar los genes responsables de los casos heredados puede ayudar a los investigadores a entender tanto los 21 . Duodopa: se suma a los tratamientos efectivos para la enfermedad de Parkinson Duodopa es el nombre que recibe uno de los tratamientos para la enfermedad de Parkinson consistente en la administración continua de un gel (levodopa más carbidopa) que se introduce directamente en el duodeno mediante un tubo muy fino insertado en el abdomen. se ha mostrado especialmente eficaz en pacientes. La estrategia más prometedora sería el uso de factores tróficos junto con implantes de células diferenciadas desde células madre. Juan Carlos Martínez Castrillo. Tenemos bastantes terapias para controlar los síntomas motores pero no tenemos fármacos eficaces contra los problemas cognitivos. Hoy en día cerca de 70 pacientes se benefician de este tratamiento en el territorio español. en estadíos avanzados de la enfermedad. el deterioro cognitivo es. Además. El manejo de la bomba es fácil y el aprendizaje se realiza junto a la enfermera en el hospital. según los expertos. El coordinador del Grupo de Estudio de Trastornos del Movimiento de la Sociedad Española de Neurología. En España este tratamiento empezó a aplicarse en 2006. hace un año se publicaron resultados que mostraban que en pacientes donde se habían trasplantado células procedentes de embriones humanos catorce años antes. cuyo tratamiento farmacológico por vía oral ya no resultaba efectivo. que facilitarían la conexión de las neuronas dopaminérgicas con el resto de neuronas. Aunque la EP se ha asociado tradicionalmente a temblor y otros trastornos motores como los movimientos involuntarios. Parkinson: ¿Qué tipo de investigación se está haciendo? En años recientes. que básicamente pretende la estimulación dopaminérgica continua. los investigadores están haciendo grandes progresos para entender y tratar la enfermedad. Para ello es necesaria la conexión a una bomba de infusión portátil programable que el paciente lleva consigo. Aunque la meta final de prevenir la enfermedad de Parkinson puede llevar años hasta lograrse. uno de los grandes retos en el tratamiento. Si el paciente es valorado por su neurólogo como candidato al tratamiento puede acceder a éste en todo el territorio nacional. La inserción del tubo en el abdomen requiere una pequeña intervención que no se realiza sin antes comprobar que el fármaco resulta efectivo mediante una sonda nasoduodenal. cuando fallecen y se examina sus cerebros estas células también estaban enfermas. El método.eficaces que otros tipos de cirugía donde no se insertan células. Una de las áreas más interesantes de la investigación sobre Parkinson es la genética. apuesta por la innovación.

a identificar nuevos objetivos farmacológicos y a mejorar el diagnóstico. Además. Identificar los defectos genéticos también puede ayudar a entender cómo ocurre la enfermedad. Los investigadores esperan identificar los genes ubicados en estas regiones cromosómicas y determinar cuáles de ellos juegan un papel en la enfermedad de Parkinson. Como se discutió en la sección ¿Qué genes están ligados a la enfermedad de Parkinson?. Si este sistema de eliminación no 22 . Otros estudios han sugerido que la proteína parkina normal protege a las neuronas de una variedad de amenazas. Los científicos continúan estudiando las toxinas ambientales como pesticidas y herbicidas que pueden causar síntomas de Parkinson en animales. También han encontrado que los pacientes con Parkinson tienen más variaciones de ADN mitocondrial (mtADN) que los pacientes con otros trastornos del movimiento o la enfermedad de Alzheimer. las estructuras en las células que proporcionan la energía para la actividad celular. Otros estudios han sugerido que la exposición prenatal a ciertas toxinas puede aumentar la susceptibilidad a la enfermedad en la edad adulta. pueden aumentar el riesgo de contraer la enfermedad de Parkinson. Por ejemplo. varios genes han sido ligados definitivamente con la enfermedad en algunas personas. mientras otras variaciones están asociadas con un riesgo disminuido para el trastorno. Además de identificar nuevos genes para la enfermedad. Algunos científicos han encontrado indicios de que variaciones específicas en el ADN de las mitocondrias. llamado sistema ubiquitina-proteasoma. Los investigadores financiados por NINDS están recabando información y muestras de ADN de cientos de familias con Parkinson y están realizando estudios de expresión de genes en gran escala para identificar genes anormalmente activos o inactivos en la enfermedad. los investigadores están tratando de aprender cómo funcionan los genes conocidos de la enfermedad y cómo las mutaciones genéticas causan la enfermedad. un estudio de 2005 encontró que la proteína alfa-sinucleína normal puede ayudar a otras proteínas que son importantes para que la transmisión nerviosa se pliegue correctamente. Los investigadores están trabajando para definir cómo estas variaciones de mtADN pueden llevar a la enfermedad de Parkinson. Los investigadores también han identificado un número de otros genes que podrían jugar un papel y están trabajando para confirmar estos hallazgos.casos heredados como esporádicos de la enfermedad. Otra área principal de investigación de la enfermedad involucra el sistema de eliminación de las proteínas de la célula. Un programa patrocinado por NIH llamado Centros Colaboradores para la Investigación Ambiental en la Enfermedad de Parkinson (CCPDER. siglas en inglés) se concentra en cómo puede afectar la exposición ocupacional a las toxinas y el uso de la cafeína y otras sustancias al riesgo de padecer enfermedad de Parkinson. Han encontrado que exponer a los roedores al pesticida rotenona y a varias otras sustancias químicas agrícolas puede causar cambios celulares y de conducta que imitan a aquellos observados en la enfermedad de Parkinson. como la toxicidad y la excitotoxicidad de la alfasinucleína. varias regiones cromosómicas han sido ligadas a la enfermedad en algunas familias. También están comparando la actividad genética en la enfermedad de Parkinson con la actividad en enfermedades similares como la parálisis supranuclear progresiva. a desarrollar modelos animales que imiten con precisión la muerte neuronal en la enfermedad humana.

En la excitotoxicidad. Otros estudios se concentran en cómo se forman los cuerpos de Lewy y qué papel juegan en la enfermedad. son otro enfoque de la investigación. Otros investigadores han usado la ingeniería genética para desarrollar ratones con la función mitocondrial interrumpida en las neuronas de la dopamina. Los investigadores también han encontrado que la disfunción de las mitocondrias celulares puede hacer que las neuronas productoras de dopamina sean vulnerables al glutamato. Otros investigadores se están concentrando en cómo la inflamación puede afectar a la enfermedad. Algunos estudios sugieren que los cuerpos de Lewy son un subproducto de procesos degenerativos dentro de las neuronas. pueden reproducir las lesiones cerebrales que causan estos síntomas. Varios estudios han mostrado que las moléculas promotoras de la inflamación aumentan la muerte celular después del tratamiento con la toxina MPTP. incluidas la parkina y UCH-L1. La inhibición de COX2 duplicó el número de neuronas que sobrevivieron en un modelo de ratón para la enfermedad de Parkinson. lo que lleva al daño excitotóxico allí y en otras partes del cerebro. llevando a la muerte celular. la demencia asociada con VIH-1y la esclerosis lateral amiotrófica. La inflamación es común en una variedad de enfermedades neurodegenerativas. el cerebro se vuelve sobresensibilizado al neurotransmisor glutamato. Por ello. Esto les permite estudiar los mecanismos de la enfermedad y ayuda al desarrollo de nuevos tratamientos. que comprenden el Parkinson. la sobreestimulación de las células nerviosas que lleva al daño celular o la muerte. las toxinas y otras sustancias podrían acumularse hasta niveles peligrosos. mientras que otros indican que los cuerpos de Lewy son un mecanismo de protección con el cual las neuronas encierran a las moléculas anormales que de otra manera serían perjudiciales. Estudios adicionales han encontrado que los agregados de alfasinucleína alteran la expresión genética y se unen a las vesículas dentro de la célula de maneras que podrían ser perjudiciales. los científicos han encontrado que al inyectar MPTP y otras toxinas en animales de laboratorio. El sistema ubiquitina-proteasoma requiere interacciones entre varias proteínas. Otra investigación mostró que las neuronas de dopamina en los cerebros de los pacientes con Parkinson tienen niveles más altos de una enzima inflamatoria llamada COX-2 que aquellos de las personas sin la enfermedad. la interrupción del sistema ubiquitina-proteasoma puede explicar parcialmente cómo las mutaciones en estos genes causan la enfermedad de Parkinson. la enfermedad de Alzheimer. En estos estudios. Tales biomarcadores pueden ayudar a los médicos a detectar la enfermedad antes de que aparezcan los síntomas y mejorar su diagnóstico. Los biomarcadores para Parkinson. También han desarrollado modelos animales con alteraciones de los genes de parkina y de alfasinucleína. que aumenta la actividad en el cerebro. la inhibición de la inflamación con medicamentos o por medio de ingeniería genética evitó algo de la degeneración neuronal. La deficiencia de dopamina en la enfermedad causa hiperactividad de las neuronas en el núcleo subtalámico. Otro tema común en la investigación de la enfermedad de Parkinson es la excitotoxicidad. También mostrarían si los medicamentos y otros tipos de 23 . Desde el descubrimiento de que MPTP causa síntomas parkinsonianos en los humanos. Estos animales tienen muchas de las características asociadas con la enfermedad de Parkinson. características mensurables que pueden revelar si la enfermedad está desarrollándose o evolucionando.funciona correctamente.

algunos estudios comparan la estimulación cerebral profunda con la mejor terapia médica y tratan de determinar qué parte del cerebro es la mejor ubicación para la estimulación. Se encuentran en ensayos clínicos una variedad de nuevos tratamientos medicamentosos para la enfermedad de Parkinson. podría ser posible examinar tales diferencias genéticas individuales con el fin de mejorar el tratamiento de la enfermedad. Una de las preguntas perdurables en la investigación de la enfermedad de Parkinson ha sido cómo afecta el tratamiento con levodopa y otros medicamentos dopaminérgicos la evolución de la enfermedad. Otros estudios clínicos están estudiando si la polarización eléctrica transcraneal o la estimulación magnética transcraneal puede reducir los síntomas de Parkinson. Los investigadores también están realizando muchos estudios de terapias nuevas o mejoradas para Parkinson.terapia tienen un efecto positivo o negativo sobre el curso de la enfermedad. tal vez porque la actividad reducida de la COMT hace que se acumule dopamina hasta niveles perjudiciales en algunas partes del cerebro. Los investigadores están estudiando si este medicamento puede reducir los síntomas. Algunos investigadores están estudiando potenciales medicamentos neuroprotectores para ver si pueden retrasar la evolución de la enfermedad. los investigadores continúan tratando de mejorar la tecnología y técnicas quirúrgicas en esta terapia. llamado NET-PD (Ensayos Neuroexploratorios en la Enfermedad de Parkinson). En la polarización eléctrica transcraneal. está evaluando la minociclina. se usa espiral de alambre aislado en el cuero cabelludo para generar una corriente eléctrica breve. Por ejemplo. Un estudio ha sugerido que los pacientes con Parkinson con una variante de poca actividad del gen para COMT (que descompone la dopamina) tienen peores resultados que otros en pruebas cognitivas. Mientras la estimulación cerebral profunda está ahora aprobada por la FDA y se ha usado en miles de personas con Parkinson. y si el medicamento ACP-103 que bloquea receptores para el neurotransmisor serotonina disminuirá la gravedad de los síntomas parkinsonianos y las complicaciones asociadas con levodopa en los pacientes con Parkinson. En la estimulación magnética transcraneal. Algunos de los biomarcadores más promisorios para la enfermedad son las técnicas con imágenes cerebrales. Por ejemplo. la creatina. retardar la evolución de la enfermedad. Otros estudios están estudiando si un medicamento llamado istradefilina puede mejorar la función motora en la enfermedad. o restablecer parcialmente las células cerebrales dañadas en el Parkinson. la 24 . Otros tópicos de investigación son las fórmulas de liberación controlada de los medicamentos para Parkinson y las bombas implantables que administran un suministro continuo de levodopa. Un estudio. se usan electrodos colocados en el cuero cabelludo para generar una corriente eléctrica que modifica las señales en la corteza cerebral. entre ellos un medicamento llamado gangliósido GM1 que aumenta los niveles de dopamina cerebral. y que los medicamentos dopaminérgicos pueden empeorar la cognición en estas personas. algunos investigadores están usando la Tomografía con Emisión de Positrones (PET) cerebral para tratar de identificar cambios metabólicos en los cerebros de personas con Parkinson y para determinar cómo estos cambios se relacionan con los síntomas de la enfermedad. Otros biomarcadores potenciales para la enfermedad son las alteraciones en la expresión genética. Los investigadores continúan tratando de clarificar estos efectos. Otro ensayo clínico está estudiando cómo afecta la estimulación cerebral profunda la depresión y la calidad de vida. En el futuro.

o factores neurotróficos. Aunque actualmente no existe evidencia de que los suplementos dietéticos pueden retrasar la enfermedad de Parkinson. protege las neuronas de dopamina y promueve su supervivencia en los modelos animales de la enfermedad de Parkinson. y el medicamento pareció causar el nuevo crecimiento de fibras nerviosas de dopamina en una persona que recibió el medicamento. crecimiento y desarrollo de las células cerebrales. y el factor de crecimiento fibroblástico 2 (FGF-2). Otro estudio mostró que la restricción dietética antes del inicio de la enfermedad en un modelo de ratón ayudaba a proteger a las neuronas productoras de dopamina. Las células epiteliales de la 25 . El estudio también sugirió que la restricción dietética afectaba la actividad de la dopamina en el cerebro. puede reducir las discinesias en los pacientes con Parkinson sin interferir con otros medicamentos para la enfermedad. un medicamento aprobado para tratar la epilepsia. son otro tipo de terapia potencial para la enfermedad de Parkinson. Un ensayo clínico está investigando si un medicamento llamado quetiapina puede reducir la psicosis o la agitación en los pacientes con enfermedad de Parkinson con demencia y en los pacientes con demencia con síntomas parkinsonianos. Un estudio de 2005 encontró que la restricción dietética . Un grupo diferente de investigadores está investigando los efectos de 1200 o 2400 miligramos de coenzima Q10 en 600 pacientes. Este medicamento ha sido estudiado en varios ensayos clínicos de personas con Parkinson. el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF. Otros neurotróficos que pueden ser útiles para tratar la enfermedad comprenden la neurotrofina-4 (NT4).coenzima Q10. el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF. Otros estudios están considerando tratamientos que pueden mejorar algunos de los síntomas secundarios de la enfermedad de Parkinson. lazabemida y rasagilina también se encuentran en ensayos clínicos para determinar si tienen efectos neuroprotectores en las personas con la enfermedad. Algunos estudios también están examinando si la estimulación magnética transcraneal o el suplemento alimenticio s-adenosilmetionina (SAM-e) puede aliviar la depresión en las personas con Parkinson y si levetiracetam. siglas en inglés). como la depresión y los trastornos de la deglución. siglas en inglés). varios estudios clínicos están examinando si puede ser útil la complementación con vitamina B12 y otras sustancias. Varios inhibidores de la MAO-B. que respaldan la supervivencia. y algunos datos sugieren que hasta puede ser perjudicial.reducir el número de calorías consumidas normalmente – ayudaba a aumentar los niveles anormalmente bajos del neurotransmisor glutamato en un modelo de ratón para la enfermedad temprana. incluidos la selegilina. y GPI-1485 para determinar si alguno de estos agentes debe ser considerado para realizar más pruebas. El estudio NET-PD podrían evaluar otros posibles agentes neuroprotectores en el futuro. Se ha demostrado que un medicamento de éstos. Otro enfoque para tratar el Parkinson es implantar células para reemplazar las perdidas en la enfermedad. un estudio clínico de fase II de GDNF fue detenido en 2004 debido a que el tratamiento no mostró beneficios clínicos después de 6 meses. Los factores de crecimiento nervioso. Los medicamentos considerados exitosos en las fases piloto podrían pasar a extensos ensayos de fase III que involucran a cientos de pacientes. Los investigadores están realizando ensayos clínicos de una terapia celular en la cual células epiteliales de la retina humana unidas a cuentas microscópicas de gelatina se implantan en los cerebros de personas con enfermedad de Parkinson avanzada. Sin embargo.

Comenzando en la década de 1990. puede reducir la sobreactividad de las neuronas en el cerebro que se produce por falta de dopamina. Lamentablemente.retina producen levodopa. Los investigadores inyectaron células inmunitarias tratadas con copolímero-1 en un modelo de ratón para la enfermedad de Parkinson. Mientras que muchas de las células implantadas sobrevivieron en el cerebro y produjeron dopamina. llamadas células progenitoras. están más limitadas. los investigadores realizaron un ensayo clínico controlado de implantes de tejido fetal en personas con Parkinson. También redujo la cantidad de neurodegeneración en los ratones. Un estudio clínico de fase temprana también está examinando si el uso del virus tipo 2 adeno asociado (AAV2) para suministrar el gen para un factor de crecimiento nervioso llamado neurturina es seguro para el uso en las personas con Parkinson. Intentaron reemplazar las neuronas productoras de dopamina perdidas con neuronas sanas de tejido fetal con el fin de mejorar el movimiento y la respuesta a los medicamentos. Un estudio de terapia genética en modelos de primates no humanos de la enfermedad está probando distintos genes y técnicas de suministro de genes en un esfuerzo por refinar este tipo de tratamiento. mayormente en pacientes menores de 60 años de edad. La terapia genética es otro enfoque para tratar la enfermedad de Parkinson. Otro estudio presentó 26 . Un estudio con vacunas en ratones usó una droga llamada copolímero-1 que aumenta el número de células T inmunitarias que secretan citocinas antiinflamatorias y factores de crecimiento. que ayuda a producir un neurotransmisor inhibidor llamado GABA. redujo la inflamación. Las células parecieron desencadenar una mejoría en varias pruebas de conducta. mientras que otras. y aumentó la producción de factores de crecimiento nervioso. algunas de las personas que recibieron los trasplantes desarrollaron discinesias invalidantes que no pudieron aliviarse con la reducción de los medicamentos antiparkinsonianos. Los investigadores también están explorando si las células madre de cerebros de adultos pueden ser útiles para tratar la enfermedad de Parkinson. Un estudio trasplantó células progenitoras neurales derivadas de células madre embriónicas en un modelo de rata de la enfermedad. aunque relativamente pocas células trasplantadas se convirtieron en neuronas productoras de dopamina. Otros investigadores están estudiando si la terapia genética para aumentar la cantidad de descarboxilasa del ácido glutámico. esta terapia fue asociada solamente con mejorías funcionales modestas. una enzima que ayuda a convertir la levodopa a dopamina en el cerebro. incluso neuronas. Otro tipo de terapia celular involucra a las células madre. Otros investigadores están desarrollando métodos para mejorar el número de células productoras de dopamina que pueden criarse de células madre embriónicas en el cultivo. Los investigadores esperan que esta terapia aumente los niveles cerebrales de dopamina. Las células madre derivadas de embriones pueden desarrollarse hacia cualquier tipo de célula en el cuerpo. Han demostrado que la materia blanca del cerebro contiene células progenitoras multipotentes que pueden multiplicarse y formar todos los tipos celulares principales del cerebro. Otro estudio está examinando la seguridad de la terapia genética usando AAV para suministrar un gen para la descarboxilasa aromática humana del Laminoácido. Otro enfoque potencial para tratar la enfermedad de Parkinson es el uso de una vacuna para modificar el sistema inmunitario de manera que pueda proteger a las neuronas productoras de dopamina. La vacuna modificó la conducta de las células de soporte (gliales) en el cerebro para que sus respuestas fueran beneficiosas en lugar de perjudiciales.

Aunque estos estudios son preliminares. reportaron el autotrasplante de médula suprarrenal. Recientemente.una vacuna que contenía alfa-sinucleína en un modelo de ratón para Parkinson y mostró que los ratones desarrollaron anticuerpos que redujeron la acumulación de alfa-sinucleína anormal. la mayoría de los estudios realizados. Trasplantes en pacientes con Enfermedad de Parkinson La aplicación clínica de los trasplantes neuronales se ha enfocado principalmente en la EP. su capacidad para integrarse a las redes neuronales preexistentes. Perlow y col. 27 . en las cuales se han realizados trasplantes en humanos son: enfermedad de Huntington. Otros estudios. Otras patologías. células tumorales encapsuladas. las desventajas políticas y éticas de este tipo de donación que aún persisten en la clínica. mostraron resultados similares con otras técnicas y tejidos.. además de sus ventajas inmunológicas. Por ello. se ha utilizado tejido nervioso periférico. se basó en el conocimiento previo de que las células cromafines sintetizan y liberan catecolaminas. En este trabajo. Los implantes de células dopaminérgicas mejoran parcialmente la conducta observada en los modelos animales de la EP. la mayoría de las investigaciones realizadas sobre trasplantes de tejido nervioso.. tanto clínicos como básicos. dolor crónico. los investigadores esperan que enfoques similares se utilicen alguna vez en humanos. el tejido obtenido de la médula suprarrenal demostró una mayor disponibilidad. Terapia celular para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson Terapia celular en modelos experimentales de la Enfermedad de Parkinson desde su inicio. así se demostró una superioridad funcional de la sustancia nigra fetal con respecto a las células de la médula suprarrenal. Hay un área bien definida para realizar el trasplante. Freed y col. dificultaron su aplicación. Diversos estudios han caracterizado el tejido dopaminérgico trasplantado. Sin embargo. tejido o células cultivadas obtenidas de la médula suprarrenal y sustancia nigra fetal. La terapia de remplazo dopaminérgico proporciona beneficios clínicos considerables. por lo que se desarrollaron rápidamente ensayos clínicos. Por ejemplo. así como su potencialidad para corregir el déficit de dopamina en el estriado lesionado. La idea de utilizar médula suprarrenal en este modelo de la EP. porque:     Se asocia con una degeneración selectiva de las neuronas dopaminérgicas de la SNc. implantaron sustancia nigra fetal en el estriado de ratas hemiparkinsonianas21. utilizaron como estrategia para inducir la recuperación de la asimetría motora. y esquizofrenia. El transplante se ha considerado como una nueva estrategia terapéutica en el tratamiento de los pacientes con EP. En la década de los 80. observando una recuperación funcional en los animales trasplantados. se reporto una mejoría signifi cativa en el défi cit motor de las ratas trasplantadas. se han relacionado con la EP. líneas celulares modificadas genéticamente y células troncales embrionarias.

Estos estudios han mostrado que las células fetales implantadas en el cerebro de pacientes con EP sobreviven 8 años después de la cirugía. el resto ha tenido efectos nulos o una mejoría modesta. esta mejoría persistió un año después de la cirugía. Trasplante de tejido fetal Las técnicas utilizadas para el trasplante de tejido fetal son: microcirugía abierta y cirugía estereotáxica.Trasplantes de Médula Suprarrenal Los primeros pacientes parkinsonianos que recibieron trasplante autólogo de médula suprarrenal tuvieron una respuesta muy pobre. 28 . Diferentes cambios clínicos se han descrito en un número considerable de pacientes con EP que han recibido trasplante de médula suprarrenal. han sido trasplantados aproximadamente unos 500 pacientes con EP en todo el mundo. el uso en humanos de tejido nervioso embrionario genera varios problemas. la autopsia realizada a algunos pacientes trasplantados. en particular. el uso de este tejido no se permite o existen muchas restricciones. y de ellos se ha obtenido un promedio de 30-40% de resultados benéficos. Desde los primeros reportes a finales de los años ochenta hasta la fecha. sin embargo. lo que incrementó probablemente la sobrevida del implante e indujo una mejoría significativa de la rigidez y la acinesia. Este procedimiento propuesto en México. el trasplante se puso en contacto con el líquido cerebroespinal (LCE). ayudando a mejorar el temblor debilitante de la enfermedad. A pesar de la mejoría funcional observada. ha revelado que las células sobreviven por largos periodos. Los resultados en general sugieren que los trasplantes celulares al sistema nervioso son una alternativa en el tratamiento de la EP. Posteriormente. obteniéndose resultados variables. así como todos los problemas éticos asociados con el uso de tejido fetal humano obtenido de abortos. la dificultad para adquirir tejido suficiente para el implante (6-12 fetos por paciente). En la mayoría de los países. Esta mejoría clínica desaparece después de 1 a 2 años del trasplante. ha sido utilizado por varios grupos en el mundo. El tejido fetal en todos los casos se ha obtenido de abortos electivos.