Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
Ir a la navegaciónIr a la búsqueda
La era de la quimioterapia se inició en la década de 1940 con los primeros usos
del gas mostaza y drogas antagónicas al ácido fólico para el tratamiento
del cáncer. El desarrollo de medicamentos contra el cáncer se ha convertido en
una industria multimillonaria. A pesar de que la mayor revolución en este campo
se debe a la targeted therapy (terapia dirigida), muchos de los principios y
limitaciones de la quimioterapia descubiertos por los primeros investigadores aún
se aplican en la actualidad.
Terapia adyuvante[editar]
Como predijeran los estudios en animales, las drogas eran más efectivas cuando se usaban
en pacientes con tumores de poco volumen. Otra estrategia importante desarrollada a partir
de ello fue que si la carga del tumor podía ser reducida primero vía quirúrgica, entonces la
quimioterapia podía ser capaz de limpiar y mantener en bajo porcentaje las células malignas,
incluso si dicho tratamiento no hubiera sido lo suficientemente potente para destruir el tumor
en su totalidad. Este método fue llamado: "Terapia adyuvante". Emil Frei primero demostró
este efecto: altas dosis de metotrexato prevenían la recurrencia de osteosarcoma y luego de
proseguía con la remoción quirúrgica del tumor primario. El 5-fluorouracil, un inhibidor de la
síntesis del ADN, fue después propuesto para disminuir la tasa de mortalidad cuando se
usaba como adyuvante a la cirugía en tratamientos a pacientes con cáncer de cólon.
Similarmente, las pruebas landmark trials de Bernard Fisher, jefe del Proyecto Nacional de
Adyuvantes en Cirugías de Seno e Intestino, y de Gianni Bonadonna, trabajando en el Istituto
Nazionale Tumori di Milano, (Italia), probaron que la quimioterapia adyuvante después de la
extirpación completa del tumor de seno, disminuía significativamente la tasa de mortalidad,
particularmente en casos de cáncer avanzado.
Los taxanos[editar]
El Paclitaxel (Taxol) fue un novedoso agente antimitótico que promovía el ensamblado
microtubular. Este agente era muy difícil de sintetizar y sólo podía ser obtenido de la corteza
del Taxus brevifolia (tejo), lo cual forzaba a la NCI a realizar el costoso trabajo de extracción
de grandes cantidades de dicho árbol desde tierras públicas. En 1987, 23 años después de su
descubrimiento y cuatro años más tarde de iniciadas las pruebas clínicas en tumores sólidos,
fue probada su efectivdad en la terapia contra el cáncer al ovario. Notablemente, este agente,
no obstante desarrollado por la NCI en sociedad con Bristol-Myers Squibb, fue exclusivamente
comercializado por la BMS quien ubtuvo beneficios del Taxol por mil millones de dólares, a
pesar de que la copia del trabajo inicial fuera financiada por los contribuyentes
estadounidenses. [cita requerida]
Las camptothecinas[editar]
Otra clase de droga original de la NCI fueron las camptothecinas. El Camptothecin, derivado
de una árbol ornamental chino, inhibe la topoisomerasa I, una enzima que permite el
desenrollado del ADN. A pesar de los promisorios resultados de los estudios preclínicos, el
agente tenía una pequeña actividad antitumoral en las primeras pruebas clínicas, y su dosis
se veía limitada por su nefrotoxicidad a los riñones: su anillo lactone es inestable y de pH
neutral, esto hacía que en el entorno ácido de los riñones se vuelva activo, dañando los
túbulos renales. En 1996 un análogo más estable, el irinotecan, ganó la aprobación de
la FDA para el tratamiento de cáncer de cólon. Más adelante, este agente podría ser usado
también en el tratamiento de cáncer de mama y cáncer de pulmón.
Antraciclinas y epipodofilotoxinas[editar]
Otras moléculas efectivas vinieron también de la industria durante el período de 1970 a 1990,
incluyendo las antraciclinas y las epipodofilotoxinas; ambas, inhibidoras de la acción de la
topoisomerase II, una enzima crucial para la síntesis del ADN.
Un período de calma[editar]
Con los éxitos de la quimioterapia combinativa y el descubrimiento de muchos nuevos
agentes, apareció la sensación de que todos los tipos de cáncer podían ser tratados, si tan
sólo se pudiera administrar la combinación adecuada de fármacos, en las correctas dosis y en
correctos intervalos de tiempo. Una continua búsqueda por parte de la industria farmacéutica
producía nuevos compuestos y los científicos clínicos elaboraban pruebas clínicas con cada
vez más complejas combinación a cada vez más altas dosis.
Una importante contribución durante este período fue el descubrimiento de una característica
que permitió la administración de hasta esos momentos dosis letales de quimioterapia. La
médula ósea de los pacientes era primero cultivada, la quimioterapia administrada, y la
médula cultivada eran entonces reimplantada en el paciente pocos días después. Este
avance, llamado trasplante de médula ósea autólogo, fue inicialmente pensado para beneficiar
a un gran número de pacientes, incluyendo aquellos con cáncer de seno en estado avanzado;
pero estudios rigurosos han fallado en confirmar este beneficio, y el trasplante autólogo ya
está tan ampliamente usado en casos de tumores sólidos.
Los beneficios curativos de suministrar altas dosis de quimioterapia gracias al uso del
trasplante autólogo están limitados a pacientes con la enfermedad de Hodgkins, quienes
fallaron en terapias con combinaciones convencionales de fármacos. No obstante, el
trasplante autólogo sigue siendo usado como parte de la terapia por un grupo de neoplasias
hematológicas.
La contribución hormonal para algunos subtipos de cáncer de seno fue reconocida durante
este período. Se llevaron a cabo desarrollo de moduladores farmacológicos (como
el oestrogen) y el tamoxifeno.
No obstante los oncólogos clínicos parecen haber chocado contra una dura pared en este
punto en términos de resultados, bajo la superficie algo extraordinario estaba sucediendo: a
saber, se avanzó mucho en la aclaración y entendimiento de los mecanismos que son la base
de cáncer. La comprensión del funcionamiento de la célula y avances en técnicas para probar
perturbaciones en sus funciones permitió a los investigadores entender la naturaleza genética
del cáncer. Es importante notar cuan prioritario es este punto; los agentes quimioterapéuticos
habían sido descubiertos básicamente por casualidad, por ensayo o por inhibiendo el camino
crítico del metabolismo de la división celular, pero nunca había sido particularmente específico
para cada tipo de célula cancerígena.
Terapia dirigida[editar]
Bcr-abl quinasa, que causa LMC, en verde, inhibido por una pequeña molécula de Imatinib mesylate, en
rojo.
Anticuerpos monoclonales[editar]
Otra rama de investigación en terapia digirida es la cada vez más usada terapia basada
en anticuerpos monoclonales. No obstante los anticuerpos monoclonales (proteínas inmunes
que pueden ser seleccionadas para precisamente conectar a casi cualquier objetivo) han sido
estudiados por décadas, ellos derivaron de los ratones y no funcionaban particularmente bien
cuando se administraban a humanos, causando reacciones alérgicas y siendo rápidamente
removidos de la circulación. La "Humanización" de estos anticuerpos (genéticamente,
transformándolos para ser tan similares a un anticuerpo humano como sea posible) ha
permitido la creación de una nueva familia de anticuerpos monoclonales altamente efectivos.
El Rituximab, una droga usada para tratar linfomas, es un ejemplo representativo.
Conclusiones[editar]
El descubrimiento de ciertos químicos tóxicos administrados en combinación, pueden curar
ciertos tipos de cáncer, se considera como una de los más grandes avances en medicina
moderna. Tipos de cáncer como ALL infantil, cáncer testicular, y la enfermedad de Hodgkins,
antes, fatal en todos los casos, son ahora enfermedades por lo general, curables. La primera
revolución en terapia contra el cáncer fue ampliamente una experiencia estadounidense,
auspiciada por un optimista y previsor Gobierno Federal, el que fundó la NCI con la misma
filosofía de la "big-idea" que el Proyecto Apolo. De hecho, la gran revolución se dio
cabalmente, luego de que la industria farmacéutica se viera altamente comprometida con el
tema.
La quimioterapia convencional citotóxica ha mostrado la habilidad de curar algunos tipos de
cáncer, incluyendo el cáncer testicular, la enfermedad de Hodgkin, el linfoma no hodgkiniano,
un algunos tipos de leucemia. También, ha mostrado su efectivdad en la terapia adyuvante, en
la reducción de los riesgos de recurrencia después de la cirugías de alto riesgo en casos
de cáncer de mama, cáncer de cólon y cáncer de pulmón, entre otros. Sin embargo, las
esperanzas creadas por los dramáticos éxitos iniciales de la quimioterapia no fueron
completamente colmadas, por el hecho de que la quimioterapia convencional citotóxica no ha
llenado las altas expectativas de curar los cánceres más comunes.
La tasa de impacto de la quimioterapia en sobrevivencia al cáncer puede ser difícil de estimar,
desde el mejoramiento de la detección del cáncer, prevención (por ejemplo, campañas
antitabaco), y detección de todas las estadísticas de influencia sobre incidencia de cáncer y
mortalidad. En los Estados Unidos, la tasa de incidencia de caso de cáncer se mantuvo
estable de 1995 a 1999, mientras que las muertes por cáncer decrecieron sostenidamente
desde 1993 hasta 1999.1 Otra vez, esto probablemente refleja el impacto de la combinación
del mejoramiento en el diagnóstico, prevención y tratamiento, Sin embargo, el cáncer se
mantiene como la mayor cause de enfermendad y muerte, y la quimioterapia convencional
citotóxica ha fallado en curar la mayoría de casos de cáncer después de que han entrado
en metástasis.
Los nuevos conocimientos sobre la biología molecular del cáncer y las nuevas herramientas
para identificar específicamente proteínas aberrantes han abierto nuevas posibilidades. Las
siguientes dos décadas verán dos estrategias de terapia contra el cáncer en competencia:
pequeños inhibidores moleculares e inmunoterapia con un efector de células reprogramado,
ambos emparejarán fuerzas en su tentativa para finalmente curar el cáncer.
Notas[editar]
1. ↑ Abeloff: Clinical Oncology, 3rd ed. Churchill Livingston, 2004. Pp 408-413.
Bibliografía[editar]
Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A and McLennan
MT. Nitrogen mustard therapy. Use of methyl-bis(beta-chloroethyl)amine hydrochloride
and tris(beta-chloroethyl)amine hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosarcoma,
leukemia, and certain allied and miscellaneous disorders. J Am Med Assoc 1946;105:475-
476. Reprinted in JAMA 1984;251:2255-61. PMID 6368885.
Papac RJ. Origins of cancer therapy. Yale J Biol Med 2001;74:391-8. PMID 11922186.
Gilman A. The initial clinical trial of nitrogen mustard. Am J Surg 1963;105:574-8. PMID
13947966.
Gilman A. The biological actions and therapeutic applications of the B-chloroethyl
amines and sulfides. Science 1946;103:409–436.
Farber S, Diamond LK, Mercer RD, Sylvester RF, Wolff JA. Temporary remissions in
acute leukemia in children produced by folic antagonist, 4-aminopteroylglutamic acid
(aminopterin). N Engl J Med 1948;238:787–793.
Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P, Rossi A, Brugnatelli L, Brambilla C, De
Lena M, Tancini G, Bajetta E, Musumeci R, Veronesi U. Combination chemotherapy as an
adjuvant treatment in operable breast cancer. N Engl J Med 1976;294:405-10. PMID
1246307.
Li MC, Hertz R, Bergenstal DM. Therapy of choriocarcinoma and related trophoblastic
tumors with folic acid and purine antagonists. N Engl J Med 1958;259:66–74. PMID
13566422.
Jaffe N, Link MP, Cohen D, Traggis D, Frei E 3rd, Watts H, Beardsley GP, Abelson
HT. High-dose methotrexate in osteogenic sarcoma. Natl Cancer Inst Monogr 1981;:201-
6. PMID 6975438.
Corbin AS, Buchdunger E, Pascal F, Druker BJ. Analysis of the structural basis of
specificity of inhibition of the Abl kinase by STI571. J Biol Chem 2002;277:32214-
32219. PMID 12077114.
O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, Gathmann I, Baccarani M, Cervantes F, Cornelissen
JJ, Fischer T, Hochhaus A, Hughes T, Lechner K, Nielsen JL, Rousselot P, Reiffers J,
Saglio G, Shepherd J, Simonsson B, Gratwohl A, Goldman JM, Kantarjian H, Taylor K,
Verhoef G, Bolton AE, Capdeville R, Druker BJ. Imatinib compared with interferon and
low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl
J Med 2003;348:994-1004. PMID 12637609.
Losardo RJ, Conde CG, Soria JH, Echevarría LS, Lujan CM: Extravasación de
citostáticos por vía periférica. Tratamiento quirúrgico: ¿cuándo y cómo?. Rev. Asoc. Med.
Arg. 2017; 130 (2): 14-17. ISSN 0004-4830.
Enlaces externos[editar]
En inglés
https://web.archive.org/web/20070930181241/http://www.laskerfoundation.org/reports/
pdf/devita/combination_chemotherapy_hodgkins_disease_1970.pdf
https://web.archive.org/web/20070930181500/http://www.laskerfoundation.org/reports/
pdf/devita/medical_progress_1973.pdf
https://web.archive.org/web/20070930181346/http://www.laskerfoundation.org/reports/
pdf/devita/therapeutic_implications_new_biology_2000.pdf
Cancer chemotherapy (history)