Resumen

La aterosclerosis ahora se reconoce como una reacción inflamatoria / inmunomoduladora a la

presencia de lipoproteínas oxidadas de baja densidad dentro de la pared arterial, a menudo en el
contexto de factores de riesgo como antecedentes familiares, hipercolesterolemia, presión arterial
alta, diabetes mellitus y tabaquismo. La progresión a lesiones de alto riesgo, como los ateromas de
capa delgada y fibrosa, aumenta el riesgo de muerte súbita, infarto agudo de miocardio y
accidente cerebrovascular isquémico. La interacción de macrófagos, linfocitos T y mastocitos
desempeña un papel central tanto en el desarrollo como, lo que es más importante, en la
progresión de la enfermedad de las arterias coronaria y carótida a fenotipos de alto riesgo.

La aterosclerosis es la principal causa de muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular

en el mundo occidental y la incidencia está aumentando a nivel mundial. La acumulación y
oxidación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) dentro de la pared arterial inicia una serie
compleja de reacciones bioquímicas e inflamatorias / inmunomoduladoras que involucran
múltiples tipos de células que finalmente conducen al desarrollo de placas ateroscleróticas
inestables. Esta revisión discutirá los efectores clave bioquímicos y celulares responsables de
orquestar el inicio y la progresión de la aterosclerosis que culmina en la ruptura de la placa,
causando muerte súbita, infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos y accidente
cerebrovascular isquémico.

1. Cambios vasculares tempranos

En el contexto de la disfunción endotelial, secundaria a factores de riesgo como presión arterial

alta, diabetes mellitus, hipercolesterolemia y tabaquismo o cambios alterados en el estrés por
cizallamiento del flujo sanguíneo arterial, el LDL se acumula dentro de la pared vascular y se
modifica a LDL oxidado (oxLDL), un inmunógeno principal (Wilensky y Hamamdzic, 2007). Los
fosfolípidos bioactivos liberados de LDL activan las células endoteliales que regulan positivamente
los receptores de integrina de la superficie que interactúan con la molécula de adhesión
intracelular (ICAM-1), la molécula de adhesión celular vascular (VCAM-1) y la molécula de
adhesión de células leucocitarias endoteliales (ELAM-1) proporcionando una señal de señalización
y facilitando la entrada de células inmunes inflamatorias en la pared de los vasos íntimos
(Amberger et al., 1997). Las citocinas pro y antiinflamatorias juegan un papel importante en el
desarrollo y la progresión de la aterosclerosis al modular las respuestas inmunes innatas,
adaptativas y reguladoras (Fig. 1, ver Tedgui y Mallat, 2006 para una revisión en profundidad). Los
macrófagos, los linfocitos T y los mastocitos interactúan y producen mediadores pro y anti-
aterogénicos, que regulan el reclutamiento celular, la migración, la proliferación, el crecimiento y
la muerte y la producción de matriz extracelular (MEC) (Fig. 2A). Las lesiones ateroscleróticas

Traducción por @JH4CH3

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tempranas se clasifican como xantomas intimales (fig. 2A) o engrosamiento intimal. Los xantomas
íntimos o las estrías grasas son acumulaciones de células espumosas sin núcleo necrótico,
mientras que el engrosamiento intimal es la acumulación de células musculares lisas (SMC) en
ausencia de lípidos o células espumosas. La mayoría de los xantomas intimales son benignos, se
encuentran en individuos jóvenes y regresan. El engrosamiento intimal puede dar lugar a lesiones
clínicamente significativas después de retener los lípidos (Rosenfeld et al., 2000).

2. Tipos de células involucradas en la ateroscerosis

2.1. Monocitos / macrófagos

Los macrófagos están involucrados en todas las etapas del desarrollo de la lesión y la interacción
de los macrófagos con las células dendríticas, los linfocitos T y los mastocitos es fundamental para
la respuesta inflamatoria-inmunomoduladora (Zouridakis et al., 2004). Los macrófagos son
efectores inmunes innatos y, por lo tanto, se estimulan sin especificidad antigénica. En la placa
aterosclerótica, esto conduce a un daño indiscriminado en los tejidos, que es distinto de los
linfocitos que tienen reactividad selectiva (Boyle, 2005).

Los monocitos entran en la pared arterial y bajo la influencia del factor estimulante de colonias de
macrófagos (M-CSF) liberado por endoteliales y SMC, los monocitos se diferencian en macrófagos
activados. Los receptores de reconocimiento de patrones, como los receptores eliminadores,
median la absorción de oxLDL por parte de los macrófagos, lo que conduce a la acumulación
intracelular de colesterol y la formación de células espumosas. La evidencia reciente ha sugerido
dos subtipos de macrófagos: M1 y M2. Los macrófagos M1 pro-aterogénicos predominan y
secretan mediadores de citocinas proinflamatorias como la interleucina 1 (IL1), el factor de
necrosis tumoral (TNF) y las especies reactivas de oxígeno, promoviendo así el reclutamiento
continuo de células inmunes y la acumulación adicional de colesterol derivado de LDL dentro de la
arteria pared (Hansson, 2005). Los macrófagos M2 antiinflamatorios pueden funcionar para
modular la progresión de la enfermedad al amortiguar la respuesta inflamatoria mediante la
secreción de factores antiinflamatorios como la interleucina-10 (IL-10) y el factor de crecimiento
transformante (TGF-) (Gordon, 2003). El aumento de los niveles séricos de neopterina, un
inmunomodulador secretado por macrófagos activados, se asocia con una rápida progresión
angiográfica de la enfermedad de las arterias coronarias y un mayor riesgo de síndromes
coronarios agudos, infarto de miocardio y muerte (Avanzas et al., 2005).

2.2. Linfocitos T

En respuesta a las señales moleculares de las moléculas de adhesión vascular, los linfocitos T
ingresan a la íntima y se activan después de la interacción con las células presentadoras de
antígenos (APC) como las células dendríticas macrófagas. Las células T luego se diferencian,
convirtiéndose en una célula T auxiliar 1 (Th1) o una célula T auxiliar 2 (Th2) (Taleb et al., 2008).
Dentro de las placas, la respuesta de las células Th1 pro-ateroscleróticas predomina produciendo
citocinas y quimiocinas proinflamatorias que promueven la progresión de la lesión aterosclerótica
y la capacidad de neutralización de la placa al reclutar células inmunes adicionales que perpetúan

Traducción por @JH4CH3

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la respuesta inflamatoria e influyen en la composición de ECM al afectar la síntesis de colágeno
SMC e inducir metaloproteinasas de matriz (MMP) ) que disminuyen la estabilidad de la placa
(Hansson y Libby, 2006).

Las células Th2 típicamente promueven inflamación eosinofílica y reacciones de tipo alérgico y se
consideran antiateroscleróticas mediante la elaboración de citocinas antiinflamatorias IL-4, IL-5, IL-
10, que se cree que amortiguan la respuesta inflamatoria (Mallat et al., 1999 ) Los ratones
predispuestos a una respuesta Th2 son resistentes a la aterogénesis (Paigen et al., 1985) y la
anulación de las respuestas de las células Th2 hace que los ratones sean susceptibles a la
aterogénesis (Huber et al., 2001). Sin embargo, los efectos de Th2 sobre la aterogénesis son
complejos y, aunque los datos para IL-5 e IL-10 respaldan un efecto de protección, los datos para
IL-4 son contradictorios (Davenport y Tipping, 2003; King et al., 2002).

2.3. Mastocitos

Los mastocitos tienen roles bien establecidos como mediadores de reacciones alérgicas y la
evidencia creciente ha implicado a estas células en la progresión a placas inestables (Jeziorska et
al., 1997; Bot et al., 2007). Los mastocitos influyen en la progresión de la placa a través de la
secreción de diversas sustancias vasoactivas (es decir, histamina), lo que aumenta la
permeabilidad vascular que influye en el reclutamiento de leucocitos. Los mastocitos también
producen citocinas, sobre todo TNF que pueden mejorar la activación o apoptosis de SMC,
macrófagos y células endoteliales (Sun et al., 2007). La producción de proteinasas activa las MMP
que conducen a la remodelación o ruptura de la ECM (Johnson et al., 1998).

2.4. Células del músculo liso

Las SMC, constituyentes normales de la capa media arterial, son células multifuncionales únicas
entre las células musculares al no estar diferenciadas terminalmente y poseen la capacidad de
transición entre un fenotipo contráctil inactivo y un fenotipo sintético proliferativo después de una
lesión vascular. En respuesta a estímulos que incluyen factores de crecimiento secretados de las
células inmunes activadas, las SMC secretoras producen colágeno, ECM y moléculas
proinflamatorias, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), TNF e IL-1 que
perpetúan el proceso inflamatorio en curso (Doran et al., 2008).

Las lesiones que consisten en SMC rodeadas por una matriz rica en proteoglicanos intercaladas
con áreas de acumulación de lípidos pero sin un núcleo necrótico se caracterizan como
engrosamiento intimal patológico y se consideran lesiones ateroscleróticas avanzadas. Los
ateromas de la capa fibrosa (Fig. 2B) progresan desde el engrosamiento intimal patológico,
después de que se desarrolla un núcleo necrótico. La afluencia continua de LDL y la consiguiente
reacción inflamatoria de los macrófagos y los linfocitos T impulsa la activación y proliferación
continua de SMC y el debilitamiento de la capa fibrosa.

Traducción por @JH4CH3

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 Citocinas pro-aterogénicas. Citoquinas anti-aterogénicas

Transcripción génica pro-aterogénica Transcripción de genes anti-aterogénicos

 Induce la liberación de quimiocinas pro-aterogénicas  Induce la liberación de quimiocinas anti-

 Activa la expresión de la molécula de adhesión. aterogénicas
 Regula la respuesta inmune promoviendo la respuesta  Regula la respuesta inmune que promueve la
Th1 respuesta Th2
 Estimula la expresión de MMP  Estimula la cicatrización y promueve la curación de
 Induce la apoptosis la herida y la angiogénesis.
 Modula la expresión de la matriz extracelular.

Fig. 1. La inflamación está involucrada en todas las etapas de la aterosclerosis y está mediada por un conjunto complejo de interacciones entre
factores solubles y vías de señalización celular entre células que sirven para promover o antagonizar el proceso aterosclerótico. Aquí se muestra
una descripción general de los principales componentes celulares y sus vías de señalización que finalmente regulan la transcripción génica. (IL,
interleucina; TNF, factor de necrosis tumoral; MCP-1, proteína quimiotáctica de monocitos 1; RANTES, regulada en la activación, T normal
expresada y secretada; TGF, factor de crecimiento transformante, NF, factor nuclear; JNK, c-Jun N terminal quinasa; JAK / STAT, Janus quinasa /
transductores de señal y activadores de transcripción; AP-1, proteína activadora 1).
Traducción por @JH4CH3
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 Células de
Musculo Liso Célula T Célula espumosa LDL oxidado Coagulo de sangre
Mastocito Macrófago Matriz Extracelular Receptor de Integrina Plaquetas

Fig. 2. Figura que muestra la progresión de la aterosclerosis coronaria a un fenotipo de alto riesgo. (A) Muestra una
lesión aterosclerótica temprana que consiste en células musculares lisas, macrófagos y células espumosas. Tales
xantomas intimales pueden retroceder. (B) demuestra un ateroma cap fibroso con remodelación vascular positiva. La
capa delgada y fibrosa, el tamaño y el grosor del núcleo necrótico y la inflamación activa dentro de la tapa fibrosa
(derecha) hacen de esta una lesión de alto riesgo. (C) Después de la ruptura del capuchón fibroso, se produce la
agregación plaquetaria y la trombosis posterior conduce a la oclusión de la arteria y a un infarto de miocardio.

2.5. Plaquetas
Además de desempeñar un papel importante en la hemostasia y la trombosis, las plaquetas son
mediadores de la inflamación que participan tanto en las etapas tempranas como tardías del
desarrollo y la ruptura de la placa ateromatosa (Weyrich et al., 2008). Las plaquetas activadas no
solo facilitan el reclutamiento adicional de plaquetas a través de interacciones mediadas por
fibrinógeno y fibronectina, sino que su secreción de mediadores inflamatorios diversos, como
RANTES, quimiocinas CXC, ligando 4 (CXCL4), proteína inflamatoria de macrófagos (MIP-1) e IL 1-
recluta y activar las células inmunes, inducir la proliferación y el crecimiento de SMC, así como
promover la proteólisis a través de la secreción de MMP (Geissner et al., 2008). Las proteínas de la
superficie celular ligando CD40 y CD40, expresadas por las células T, los macrófagos, las células del
músculo liso, las células endoteliales y, en particular, las plaquetas, funcionan como citocinas
proinflamatorias y están implicadas en la activación endotelial mediada por plaquetas en las
primeras etapas de la aterogénesis (Henn et al., 1998). La abrogación de esta cascada de
señalización puede inhibir la aterosclerosis en modelos animales (Mach et al., 1998). Estas
respuestas también refuerzan la reacción inflamatoria en curso.

2.6. La matriz extracelular

El ECM, que se encuentra dentro de la íntima de los vasos sanguíneos normales, es un andamio
estructural fuertemente regulado que consiste en colágeno y proteoglicanos. Este andamiaje
puede verse alterado por el proceso inflamatorio subyacente que ocurre durante la aterogénesis o
por estados de enfermedad que aceleran este proceso. Inicialmente, LDL u oxLDL pueden unirse al
ECM, promoviendo así su retención en la pared vascular y la formación de células espumosas, así

Traducción por @JH4CH3

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como alterando la composición del ECM (Williams y Tabas, 1995). Esta interacción puede ser
directa entre los glicosaminoglicanos y la apolipoproteína B-100 o puede involucrar una molécula
puente como la lipoproteína lipasa (Camejo et al., 1998; Saxena et al., 1992). La respuesta
inflamatoria posterior conduce a niveles aumentados de glucoproteínas como la fibronectina, la
trombospondina y la osteopontina, que proporcionan sitios de unión para las células vasculares. El
aumento de la producción de ECM contribuye al crecimiento de la placa (Wright, 1994).
El aumento de los niveles de glucosa como se observa en la diabetes mejora la adhesión de
monocitos a las células endoteliales a través de la activación de NF-B, lo que resulta en una mayor
expresión de moléculas de adhesión (Piga et al., 2007). Las altas concentraciones de glucosa
facilitan la formación de productos finales de glicación avanzada (AGE); proteínas que han sufrido
una glicación irreversible, no enzimática. Los AGE pueden modificar las proteínas ECM
directamente, interrumpiendo la adhesión celular mediada por integrinas normales, alterando así
su capacidad de interactuar con las células. La interacción de AGES y sus receptores (RAGES) con
células diana, como macrófagos, células endoteliales y células mesangiales, conduce a la inducción
de vías de señalización como p21, ERK 1/2 quinasa y NF-B, que dan como resultado la inducción de
proinflamatorios. expresión génica de citocinas como IL-1, IGF-1, TNF-, factor estimulante de
colonias de macrófagos (Basta et al., 2002; Yan et al., 2003).

3. Fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas

Estudios recientes han demostrado que Lp-PLA2 puede ser un vínculo importante entre la
hipercolesterolemia y la inflamación vascular y la progresión a lesiones avanzadas de alto riesgo. El
aumento de los niveles séricos de Lp-PLA2 se asocia con un mayor riesgo de eventos isquémicos a
largo plazo y la presencia de Lp-PLA2 se ha asociado con una mayor complejidad de la arteria
coronaria, tanto en animales ateroscleóticos como en muestras de necropsia humana (Wilensky et
al., 2008; Kolodgie et al., 2006). Lp-PLA2, es producido y secretado en la circulación sistémica por
macrófagos, linfocitos T y mastocitos y aproximadamente el 70% de Lp-PLA2 está unido a
lipoproteínas aterogénicas (principalmente LDL). Tras la transferencia a la pared arterial y la
posterior oxidación de LDL, la actividad enzimática de Lp-PLA2 da como resultado la generación de
lisofosfotidilcolina (lysoPC) y ácidos grasos no esterificados oxidados, dos mediadores
proinflamatorios (Macphee et al., 1999). La inhibición selectiva de Lp-PLA2 da como resultado un
desarrollo reducido de la aterosclerosis coronaria y la progresión a lesiones avanzadas que poseen
fenotipos inestables. Estos cambios están asociados con una disminución en el contenido de
macrófagos de la lesión, así como con la expresión de varios genes proinflamatorios, críticos para
el reclutamiento y funcionamiento de macrófagos y linfocitos T.

4. Placas ateroscleróticas inestables.

Las características clave de las placas inestables propensas a la ruptura son una capa fibrosa
adelgazada que recubre un gran núcleo necrótico en el contexto de un infiltrado inflamatorio
activo (Virmani et al., 2006). La descomposición de la capa fibrosa o la erosión de la placa permite
que el centro de la lesión intensamente procoagulante entre en contacto con el flujo sanguíneo y
provoque trombosis aguda. Los mecanismos de inestabilidad aguda son complejos e incluyen el

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estrés vascular relacionado con el flujo, la degradación y rotura del capuchón fibroso y la posterior
formación de trombos intraluminales (Fig. 2C).
El núcleo necrótico es una mezcla de restos celulares necróticos, macrófagos, células espumosas y
grupos de lípidos extracelulares que contienen factores de crecimiento y citocinas que impulsan la
proliferación de SMC y la secreción de enzimas proteolíticas. Survivin, un inhibidor de la apoptosis
que regula la supervivencia de los macrófagos, puede desempeñar un papel importante. Al
principio del proceso aterosclerótico, survivin promueve la proliferación de macrófagos, pero en
las lesiones avanzadas la pérdida de survivina aumenta la vulnerabilidad de la placa (Blanc-Brude
et al., 2007). Existe una relación inversa entre la apoptosis de macrófagos y el tamaño de la lesión
en las lesiones ateroscleróticas tempranas que pueden suprimir beneficiosamente la celularidad
inflamatoria de la lesión como resultado del acoplamiento estrecho de la apoptosis de macrófagos
y la eliminación de células apoptóticas (eferocitosis) (Seimon y Tabas, 2008). En lesiones de placa
avanzadas, el desacoplamiento de los dos procesos que conducen a un aumento de la apoptosis y
una disminución de la eferocitosis da como resultado un núcleo necrótico agrandado (Schrijvers et
al., 2007).
La ruptura de la placa aterosclerótica es causada por una combinación de fuerzas biomecánicas de
la placa que dependen del grosor del capuchón fibroso, el grosor del núcleo necrótico y el grado
de remodelación arterial coronaria positiva (expansión de la pared del vaso hacia afuera). Estudios
recientes sugieren que el estrés de la tapa puede ser el principal determinante de la ruptura y está
influenciado no solo por el grosor de la tapa, sino también por el grosor del núcleo necrótico y la
remodelación arterial positiva. Las placas excéntricas más vulnerables son aquellas con un índice
de remodelación positivo bajo y un grosor de núcleo necrótico grande (> 50% de grosor de placa)
en el establecimiento de tapas fibrosas adelgazadas. Estas placas son a menudo menos avanzadas,
lesiones de rápido crecimiento con estenosis luminal arterial <50%. A medida que se desarrolla la
remodelación positiva, hay una disminución en el estrés de la tapa que resulta en una mayor
protección contra la ruptura de la tapa fibrosa (Ohayon et al., 2008).
Las placas ateroscleróticas de alto riesgo contienen una mayor concentración de células
inflamatorias dentro o cerca del capuchón fibroso. Los macrófagos activados expresan varias
proteasas extracelulares neutras como serina proteasas, catepsinas y MMP que interrumpen la
función / supervivencia de los macrófagos y SMC y promueven la degradación enzimática de la
capa fibrosa (Libby y Clinton, 1993). Las MMP se inactivan in vivo por los inhibidores de tejido
endógeno de las MMP (TIMP), que son secretadas, en gran parte por los macrófagos. La
bioquímica de MMP y TIMP es complicada, ya que hay 10 MMP conocidos y 3 especies TIMP
conocidas. La producción desproporcionada de MMP en comparación con TIMP a partir de
macrófagos activados da como resultado la destrucción de la MEC y el adelgazamiento de la capa
fibrosa, así como la remodelación vascular positiva. En resumen, el desarrollo y la progresión de la
aterosclerosis es un proceso multifactorial complejo en el que los factores de riesgo sistémicos,
como la genética, el aumento de la hipercolesteremia, la diabetes y el tabaquismo, provocan una
reacción inflamatoria-inmunomoduladora dentro de la pared arterial. Con el tiempo, la
inflamación activa de la placa conduce a lesiones avanzadas con un mayor riesgo de inestabilidad
clínica que provoca ruptura de la placa, trombosis, isquemia o infarto de miocardio o cerebral.

Traducción por @JH4CH3

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