NEUROBIOLOGÍA

SEMINARIO
DE LA DEPRESIÓN
Consecuencias físicas y tratamiento farmacológico

Seminario impartido en el 31.º Congreso Nacional de la Sociedad Española

de Médicos de Atención Primaria. Zaragoza, 23 de octubre de 2009
Dr. Ricardo Manzanera Escarti y Dr. José Antonio Lozano Ortiz

ALGUNAS CIFRAS primera durante la crisis14. Por ejemplo, en 2008 se

Algunos estudios epidemiológicos han demostra- perdieron en España 90.000 millones de euros por
do que la depresión mayor es uno de los trastornos las bajas laborales por estrés y depresión13.
psiquiátricos con mayor prevalencia y que origina La importancia de este problema de salud públi-
una mayor demanda de recursos sanitarios en la ca radica en que si no se tratan, las depresiones se
actualidad. Su tratamiento es uno de los principa- cronifican en el 50% de los pacientes15.
les retos terapéuticos tanto para los médicos como
para los pacientes1,2. SÍNTOMAS DE DEPRESIÓN:
Según la Organización Mundial de la Salud LA DIFICULTAD DEL DIAGNÓSTICO
(OMS), en el mundo sufren depresión 120 millones Los síntomas de la enfermedad se pueden agrupar
de personas3, en Europa sufrirán depresión a lo largo en tres categorías: a) síntomas emocionales: triste-
de su vida más de 90 millones, es decir, una de cada za, humor deprimido, falta de interés, sentimien-
cinco personas4, y en España 6-7 millones de perso- to de culpa e ideas de suicidio; b) síntomas de an-
nas5,6. Además, en su estudio sobre cuáles serán las siedad: falta de concentración, rumiación obsesi-
causas más importantes de discapacidad en el mun- va, irritabilidad, excesiva preocupación sobre la sa-
do, la OMS estimó que, aunque en 2002 la depresión lud, alteraciones psicomotoras y ansiedad o fobias;
era la cuarta causa tras la patología perinatal, la insu- y c) síntomas somáticos: falta de energía, molestias
ficiencia renal y el sida, en 2030 la depresión aparece- digestivas, alteraciones del apetito, alteraciones del
rá en segundo lugar tras el sida y será la número uno sueño y dolores y mialgias16.
en los países con renta per cápita alta7,8.
También se ha demostrado que esta enfermedad
puede producir un mayor deterioro del estado de
salud que otras patologías crónicas tales como el
asma, la angina, la diabetes o la artrosis9, y es sa-
bido que los pacientes con depresión presentan un
alto riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV)10,
con un peor pronóstico y mortalidad que en aque-
llos pacientes sin depresión11.
En concreto, en España, la prevalencia de la de-
presión en los pacientes de Atención Primaria
(AP) oscila entre el 14 y el 16%5,6, siendo esta pre-
valencia en enfermos con patologías crónicas entre
Figura 1. La depresión mayor es uno de los trastornos
el 7,9% y el 17%12. Además, la depresión es la se- psiquiátricos con mayor prevalencia y puede producir un mayor
gunda causa de baja laboral en nuestro país13 y la deterioro del estado de salud que otras patologías crónicas.
SEMINARIO NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN
Figura 2. En la depresión disminuye el umbral de dolor, de ma-
nera que hasta un 85% de los pacientes con depresión refiere
síntomas dolorosos. La serotonina y noradrenalina desempeñan
un papel relevante en la modulación del dolor.
Los síntomas somáticos tienen una gran pre-
valencia en los pacientes de AP y son el motivo de
consulta más frecuente de los enfermos con depre-
sión en el ámbito de la AP. En un estudio llevado a
cabo con 1146 pacientes con depresión de 14 países
se comprobó que el 69% de ellos comunicaron a su
médico únicamente síntomas somáticos, ocultan-
do los psicológicos y estigmatizándolos, lo que di-
ficulta enormemente el reconocimiento de la enfer-
medad17,22,23. Además, estudios llevados a cabo sobre
este tema demuestran que dentro de estos síntomas
somáticos, los síntomas dolorosos son los más pre-
valentes, encontrándose hasta un 85% de pacientes
que presentan algún síntoma doloroso18, siendo el
dolor de espalda el más frecuente (69%)19.
La relevancia de estos síntomas dolorosos radica
en que retrasan y dificultan el diagnóstico, disminu-
yen la funcionalidad y la calidad de vida de los pa-
cientes y aumentan el gasto en recursos sanitarios.
2 NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN - CONSECUENCIAS FÍSICAS Y TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
Aunque se han hecho muchos avances desde la
medicina en AP para reconocer y poder diagnosti-
car esta enfermedad, la presentación somática de la
depresión dificulta su diagnóstico, de manera que
en las consultas de AP, los pacientes con depresión o
ansiedad que comunicaron síntomas somáticos fue-
ron diagnosticados tres veces menos que los pacien-
tes que refirieron quejas psicosociales20.
Este infradiagnóstico, con la correspondiente fal-
ta de tratamiento, se puede asociar con otros facto-
res relacionados con los pacientes, sus médicos y el
actual sistema sanitario. La formación del médico
en el diagnóstico y el tratamiento de la depresión,
así como su habilidad para manejar emocionalmen-
te el malestar de estos pacientes, se puede relacio-
nar con el bajo reconocimiento de esta patología21,22.
La empatía y el interés mostrado, así como pregun-
tar por la familia y los problemas familiares aumen-
tan el reconocimiento de la depresión, mientras que
la preocupación por las enfermedades orgánicas lo
disminuye23. Por otro lado, también hay que recor-
dar el poco tiempo con el que cuentan los profesio-
nales en AP para atender a los pacientes, que en ge-
neral es insuficiente para realizar un diagnóstico co-
rrecto de esta enfermedad23.
En general, en médico de AP debería sospechar
un diagnóstico de depresión en pacientes hiperfre-
cuentadores con síntomas somáticos sin explicación
médica, con ansiedad y/o abuso de sustancias, epi-
sodios previos de depresión y dolor crónico y/o en-
fermedad medica discapacitante.
Las últimas evidencias científicas están permi-
tiendo conocer la relación existente entre los trastor-
nos depresivos y los procesos estructurales y funcio-
nales que se originan en el cerebro24, cambiando así
el paradigma de esta enfermedad y presentando la
depresión con un modelo neurobiológico, con afec-
 Consecuencias físicas y tratamiento farmacológico
tación de órganos, fisiopatología y anatomía patoló-
gica. Según estas complejas investigaciones neuroce-
rebrales, que incluyen redes neuronales y plasticidad
neuronal24, los trastornos depresivos se asocian con
alteraciones de los patrones de actividad existentes
entre determinadas estructuras cerebrales (la corte-
za prefrontal y el sistema límbico) que, a través de
circuitos de interconexión, participan en la regula-
ción afectiva. Estas alteraciones tienen implicacio-
nes en la patogénesis de la depresión mayor25. Ade-
más, este modelo permite mejorar la comprensión
de cómo determinados tratamientos pueden actuar
mitigando los efectos de esta enfermedad.
ALTERACIONES NEUROBIOLÓGICAS
EN LA DEPRESIÓN
Gracias a la investigación básica y a los últimos
avances aplicados a las técnicas de neuroimagen en
la depresión, se han observado alteraciones neuro-
biológicas entre las que destacan: a) cambios estruc-
turales (como la disminución del volumen del hi-
pocampo)25; b) cambios neuroendocrinos; y c) cam-
bios celulares y moleculares (como alteraciones en
el ciclo vital de las neuronas y disminución de los
factores neurotróficos).
Cambios estructurales
Según ciertos estudios de investigación básica y
neuroanatómica, las áreas neurocerebrales que se
han visto implicadas en la regulación afectiva son:
la corteza prefrontal ventromedial (CPFVM), la cor-
teza prefrontal latero-orbital (CPFLO), la corteza
prefrontal dorsolateral (CPDL), la corteza cingula-
da anterior (CCA), el cuerpo estriado, la amígdala
y el hipocampo.
Estudios de hemodinamia llevados a cabo en
estas áreas cerebrales en pacientes con depresión
NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN - CONSECUENCIAS FÍSICAS Y TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
SEMINARIO
Figura 3. El hipocampo es un área neurocerebral clave en la fi-
siopatología de la depresión y en la regulación del eje del estrés.
mayor indicaron que, en comparación con los suje-
tos sanos, se observó una hiperactividad en el cór-
tex prefrontal (CPFVM y CPFLO) y una hipoacti-
vidad en la CPDL, hecho que puede estar relacio-
nado con los síntomas manifestados en la depre-
sión mayor26. Por otra parte, los resultados de los
estudios realizados mediante pruebas de resonan-
cia magnética sugieren la existencia de una dismi-
nución en la capacidad de conexión entre la amíg-
dala y la CCA, que puede afectar su función en la
regulación emocional27,28.
En cuanto al hipocampo, estructura clave en la re-
gulación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal,
que se observa alterado en los trastornos depresi-
vos mayores29, varios estudios han demostrado que
su volumen está significativamente reducido en los
pacientes con depresión mayor en comparación con
los sujetos control. En un metaanálisis se encontró
que la reducción media del volumen ponderada por
el tamaño de muestra fue del 8% en el hemisferio iz-
quierdo y del 10% en el derecho30. Además, se ha de-
mostrado que el grado de reducción del hipocampo
3
SEMINARIO NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN
NORMAL
Figura 4. En los pacientes con depresión mayor, el volumen del hipocampo está significativamente reducido.
aumenta con respecto al número y la duración de
los episodios depresivos no tratados30,31.
Cambios neuroendocrinos
Los cambios descritos en el hipocampo podrían es-
tar relacionados con la alteración de la regulación
neuroendocrina y dar lugar a la producción de nive-
les más elevados de cortisol, efecto que puede afec-
tar a la neuroplasticidad y la resistencia celular, que
se modula a través del factor neurotrófico cerebral
(BDNF, brain-derived neurotrophic factor)32,33. Una
activación excesiva del eje hipotalámico-hipofisario-
adrenal puede dar lugar a una cantidad excesiva de
cortisol y catecolaminas en la circulación sanguínea,
que pueden resultar tóxicos para el organismo. El
cortisol suprime el sistema inmune y antagoniza la
insulina, contribuyendo así a la dislipemia, la diabe-
tes tipo 2 y la obesidad. Además, el aumento de cate-
colaminas causa la activación plaquetaria, el aumen-
4 NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN - CONSECUENCIAS FÍSICAS Y TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
DEPRESIÓN
to de citocinas e interleucinas y puede contribuir al
desarrollo de isquémica miocárdica y arritmias ven-
triculares, así como arteriosclerosis e hipertensión34.
Esto es de particular importancia porque varios
estudios sobre la relación entre la depresión y la
ECV encontraron que los pacientes con depresión
presentan un alto riesgo de ECV10 y que la depre-
sión empeora el pronóstico de las ECV y la mor-
talidad11,35.
Cambios celulares y moleculares
Por otro lado, la depresión se asocia a una altera-
ción del ciclo vital de las neuronas ya que el au-
mento de la concentración del cortisol puede con-
tribuir a la degeneración y muerte neuronal, en la
medida en que este incremento reduce la concen-
tración de los niveles del BDNF, factor crítico para
el ciclo vital de las neuronas32. De esta manera, al-
gunos estudios preclínicos muestran que en la de-
 Consecuencias físicas y tratamiento farmacológico SEMINARIO

presión, así como en el dolor y en el estrés, la neu-

rogénesis y la producción de BDNF se encuentran
disminuidos36-38.
El BDNF o factor neurotrófico se relaciona con
la nutrición y con el ciclo vital de las neuronas. Al-
gunos estudios preclínicos y clínicos han sugerido
que las situaciones de estrés crónico y de depresión
interfieren en el proceso normal de regulación del
BDNF. En pacientes con depresión mayor que no
habían recibido tratamiento farmacológico, los ni-
veles séricos de BDNF fueron significativamente
más bajos que en los pacientes en tratamiento o en
los sujetos control39.
Además, el estrés se puede asociar con una dis-
minución de la plasticidad neuronal40 y en modelos
animales se ha visto cómo en situaciones de dolor Figura 5. La depresión puede afectar a la neuroplasticidad y la
crónico hay una disminución de la neurogénesis y la resistencia celular, que se modula a través del factor neurotrófi-
co cerebral (BDNF).
diferenciación neuronal en el hipocampo41.
Por último, la depresión también aparece aso-
ciada con unos niveles bajos de los neurotransmi- Así, bajo este modelo neurobiológico, una predis-
sores serotonina (5-HT) y noradrenalina (NE). En posición genética junto con la exposición a estrés
estudios de neuroimagen en pacientes no tratados o dolor podrían iniciar la cascada de alteraciones
con diagnóstico de depresión mayor, se demostró la neurobiológicas que interrumpen la dinámica del
existencia de una alta densidad global de los recep- sistema y dan lugar a cambios funcionales (como la
tores de monoaminooxidasa A (MAO-A), enzima disfunción del sistema serotoninérgico y noradre-
que metaboliza la 5-HT y la NE, que genera niveles nérgico), estructurales como los ya descritos en el
bajos de las monoaminas. Las fibras ascendentes de hipocampo, neuroendocrinos y alteraciones subce-
los sistemas serotoninérgicos y noradrenérgicos se lulares (disminución del BDNF). Todo ello daría lu-
originan en núcleos del tallo encefálico e inervan el gar a los síntomas depresivos, emocionales, cogni-
sistema límbico, la corteza prefrontal y las estructu- tivos, conductuales y somáticos de la depresión, así
ras asociadas, que están directamente relacionadas como a sus manifestaciones sistémicas29,45-47.
con la salud neuronal y la regulación afectiva42-44. A
través de este sistema se puede explicar además la LA FUNCIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS EN
conexión de esta patología con su sintomatología, ya EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN DESDE
que la disminución en lo niveles de 5-HT y NE redu- UN PUNTO DE VISTA NEUROBIOLÓGICO
ce el umbral de dolor, por lo que éste constituye un Se sabe que el tratamiento con inhibidores selecti-
síntoma clave en el enfermo depresivo. vos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhi-

NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN - CONSECUENCIAS FÍSICAS Y TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO 5

SEMINARIO NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN
DEPRESIÓN
Disminución de las
conexiones sinápticas
Figura 6. En la depresión, así como en el dolor y en el estrés, la neurogénesis y la producción de BDNF se encuentran disminuidos.
bidores de la recaptación de noradrenalina (ISRN)
aumenta los niveles de las monoaminas respectivas
en el cerebro38. El tratamiento crónico con inhibi-
dores de la recaptación de monoaminas aumenta la
activación de la adenosina 3’,5’-monofosfato cíclica
(AMPc), lo cual a su vez estimula la proteína cina-
sa A. La activación de esta enzima proteica causa el
aumento de la síntesis del BDNF por medio de la es-
timulación de los genes involucrados en la produc-
ción de este factor neurotrófico cerebral38.
La mejoría de los síntomas depresivos se puede
correlacionar con un aumento de los niveles séricos
de BDNF, que en los pacientes en remisión alcanzan
unos valores similares a los de los sujetos control48.
Algunos autores indican que el objetivo clínico de
un tratamiento antidepresivo consiste en normali-
zar los niveles séricos del BDNF y la respuesta al tra-
tamiento antidepresivo estaría asociada con el res-
tablecimiento de la actividad cortical y de la amíg-
dala a sus funciones normales25. La restauración de
las funciones neurobiológicas en los trastornos de-
presivos mediante la regulación de los factores neu-
6 NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN - CONSECUENCIAS FÍSICAS Y TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
POST-TRATAMIENTO
Aumento de las
conexiones sinápticas
rotróficos y la neurogénesis parece ser el factor co-
mún deseable para un tratamiento efectivo49,50.
En concreto, estudios en animales a los que se su-
ministró duloxetina durante 14 días mostraron que el
nivel total de BDNF aumentó en el córtex prefrontal y
en el líquido cefalorraquídeo51. La duloxetina y posi-
blemente otros fármacos antidepresivos promueven
la cascada de mBDNF-TrkB, pudiendo dar lugar a un
aumento de la plasticidad neuronal que se ve dismi-
nuida en los procesos de depresión mayor48,51.
Además, los antidepresivos pueden ayudar a res-
taurar la comunicación neuronal en la depresión en
cuanto que se produciría un aumento de la arbori-
zación dendrítica en las neuronas piramidales del
hipocampo52,53.
En relación con las estructuras cerebrales, los an-
tidepresivos podrían tener un efecto neuroprotec-
tor evitando la progresión de los cambios neuro-
biológicos, ya que una depresión con tratamiento
no se correlaciona con una disminución del volu-
men del hipocampo, a diferencia de la depresión no
tratada31.
 Consecuencias físicas y tratamiento farmacológico
REMISIÓN EN EL TRATAMIENTO
DE LA DEPRESIÓN
La remisión en la depresión se describe como la
ausencia de síntomas depresivos y el regreso a la
funcionalidad normal del paciente54, siendo la re-
misión completa la ausencia de síntomas signifi-
cativos de depresión durante al menos 2 meses15.
Sin embargo, muchos pacientes presentan una res-
puesta o remisión parcial con presencia de sínto-
mas residuales que se relacionan estrechamente
con las recaídas. El riesgo de recaídas en pacien-
tes con síntomas residuales es del 75% frente al
25% en pacientes en remisión completa54. Las re-
caídas en la depresión, aparte de una reducción del
período de normalización entre episodios, se aso-
cian con incapacidad laboral y social, aumento del
riesgo de agravamiento de enfermedades crónicas
y persistencia de riesgo de conductas suicidas55. La
falta de remisión, por tanto, favorece un mayor de-
terioro del paciente tanto a nivel clínico como neu-
robiológico.
En conexión con este hecho, se ha observado que
el volumen reducido del hipocampo está significa-
tivamente relacionado con la capacidad de poder
conseguir la remisión de los pacientes con depre-
sión56 y que el grado de reducción del hipocampo
aumenta con respecto al número y la duración de
los episodios depresivos no tratados30,31. En un es-
tudio prospectivo a tres años, en los pacientes que
no alcanzaron la remisión se observó una mayor
disminución del volumen de materia gris en diver-
sas estructuras cerebrales57.
Desde un punto de vista clínico, la remisión rápi-
da de los síntomas de la depresión (inferior a 6 se-
manas de tratamiento) es un predictor decisivo de
recuperación a largo plazo. En un estudio prospec-
tivo a dos años, el grado de severidad de los sínto-
NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN - CONSECUENCIAS FÍSICAS Y TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
SEMINARIO
mas depresivos en un período de tratamiento agu-
do de seis semanas fue el predictor más importante
para alcanzar la remisión completa58.
Algunos estudios clínicos han comprobado que
la falta de respuesta al primer tratamiento antide-
presivo es un factor predictivo de resistencia pos-
terior a los subsiguientes tratamientos que pue-
de tener implicaciones pronósticas negativas so-
bre la remisión de la depresión58,59. El tratamien-
to de los síntomas dolorosos asociados a la depre-
sión incrementa las posibilidades de alcanzar la
remisión60-62. La evidencia científica de varios me-
tanálisis ha demostrado que el tratamiento con in-
hibidores duales de la recaptación de serotonina
presenta mayores tasas de remisión que las de los
ISRS63,64.
Aunque actualmente existen algoritmos de tra-
tamiento que siguen utilizando los ISRS como pri-
mera opción para iniciar el tratamiento de la de-
presión, el uso combinado de tratamientos anti-
depresivos y los antidepresivos de acción dual se
está considerando cada vez más como una opción
de primera línea65. El aumento de la neurotrans-
misión dual a través de la serotonina y la noradre-
nalina implicaría una actuación sobre la restaura-
ción del soporte neurotrófico cerebral, los niveles
de glucocorticoides y la regulación neuroendocri-
na, que se ve alterada en los procesos depresivos48.
Asimismo, algunos tratamientos no farmacológi-
cos como el ejercicio físico y las terapias antiestrés
también aumentan la producción de BDNF66.
Sin embargo, la duración del tratamiento de la
depresión se ha estimado en 18-24 meses: 2-3 me-
ses de tratamiento de la fase aguda con el objetivo
de lograr la remisión y 16-21 meses de tratamiento
a largo plazo, dividido entre el tratamiento de con-
tinuación (4-9 meses) para evitar recaídas y el tra-
7
SEMINARIO NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN

tamiento de mantenimiento (12 meses siguientes) CONCLUSIONES

con el fin de evitar recurrencias. Por tanto, el trata-
miento de esta patología se enfrenta a una elevada
tasa de incumplimiento y falta de adherencia: el 60-
70% de los pacientes incumple el tratamiento antes
de 6 meses67,68 y el 40% lo abandona durante el pri-
mer mes4.
Las razones principales de este incumplimiento
son: sentirse mejor (55%), efectos adversos (23%),
miedo a la dependencia (10%), falta de eficacia
(10%) e indicación del médico (9%)69. Para evi-
tar esta alta tasa de abandono, al principio del tra-
tamiento el médico debe informar al paciente me-
diante frases cortas y sencillas de la posología de la
medicación, la correcta actuación ante el olvido de
una toma, los posibles efectos adversos y qué hacer
ante ellos, la interacción con el alcohol y otros fár-
macos, y el posible retraso en la mejoría de la sinto-
matología asociada.
Es importante la detección temprana de la depre-
sión, lo que supone: tener herramientas de cribado
rápidas, sencillas y eficaces; prestar atención al do-
lor como síntoma de presentación y ser conscien-
te de que el retraso diagnóstico tiene importantes
consecuencias.
Es necesario mejorar el conocimiento sobre la de-
presión y reconceptualizar la enfermedad: la depre-
sión es una enfermedad médica, crónica, sistémica,
neurodegenerativa, neuroendocrina e inflamatoria.
El objetivo terapéutico del tratamiento antidepresi-
vo es la remisión completa de todos los síntomas: emo-
cionales, ansiosos y somáticos. El tiempo debe ser el
adecuado y hay que revisar la adherencia terapéutica.
La remisión implica la vuelta a la normalidad y,
por lo tanto, la ausencia de síntomas y el restable-
cimiento de las alteraciones neurobiológicas y de la
funcionalidad.

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NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN - CONSECUENCIAS FÍSICAS Y TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO 9

SEMINARIO NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN

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