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Síntesis de Heterociclos
Hexagonales
Síntesis de Piridinas
Síntesis de Piridinas
1,5-DICARBONILO + NH3
(o AMINA) + :NH3
N O O
H H H H
H H H H H H H H
∼H+ ∼H+ -OH-
HO ..
O O O HO N OH N+ OH
NH
.. 2
H H
:NH3
-H+
H H H
H H
[O] -H+ -OH-
-H2 ..
N N N+ N OH
H H H
Piridina Dihidropiridina
Retrosíntesis de Piridinas
H H H H
H H H
IGF IGF <>
N N N - + ..
OH
.. N O N O
H H H2
H H
IGF
H H
H H H H H
<> H H
+ O O +
1,5-Dicarbonilo +O O ..
H HO
.. N O
H2
- :NH3 <> -
NH2
Amoníaco
Síntesis de Piridinas
NH
NH OH
2-OH
2
60%
H H
- H2O
80%
Me N Me N
OH
Síntesis de Piridinas
SÍNTESIS DE HANTZSCH
3
O R
3
O O H R
3
O O H R O
1 1 1 1 1 O 1
R R IGF R R R R
2 2 2 2 2 2
R N R R N R R O O R
H NH3
O 3 O H R3 O O H R3 O
R O
1 1 1 1
1 1 R R BH
+ R R
R H R
2 2 2 2
2 - 2 R - R R R
R O O R O O O O
:NH3
3
O H R O
1 1
R R
2 2
R N R
H
Retrosíntesis de Piridinas
O O O O O
R'' + H 1,3-Dicarbonilo
R' O
- Aldehído
R +
O
1,3-Dicarbonilo
Síntesis de Piridinas
Ejemplos:
O O CH3 O O CH3 O
Cl NO2
EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et
Felodipino Nifedipino
Síntesis de Piridinas
O 3
O O H R3 O O H R3 O
R
1 1 1 1
1 1 R R R R
R H R H
2 2 2 2
2 .. 2 R R R R
R O H2N R OH N O N
H H
NH3
O O 3
O
H R
H
1
R 1
R R
1
2
O R R
2
N
2
R
3
O H R O HO H
1 1
R R
2 2
R N R
H
Retrosíntesis de Piridinas
R'' R'' H R'' H R'' H
R' H
R' R' R' R' R' H H
IGF IGF R' R'
..
R N R R N R R N OH R - + R
R N O
H H H H
<>
R'' H R'' H R'' H
H H H H H H
R' + R' R'
- R' R' R'
R R R R R R
NH O N O N O
H H2
R''
<>
R H O R
R R R O O
NH2 NH
H2N OH
..
Aldehído
R' 1,3-Dicarbonilo
.... :NH3
1,3-Dicarbonilo R Amoníaco
O
Síntesis de Piridinas
NO2 NO2
O O O O
O(CH2)2OEt
EtO +
(EtO)2HC O O CH3
O H
Síntesis de Piridinas
1,3-DIELECTRÓFILO + 1,3-DINUCLEÓFILO
1 1
R O R O
2 + - 2
R R
+
+
R
1
N
1
R -N
Combinaciones de reactivos:
1 1
R O R O
2 2 2 2
O R (OR ) O R (OR )
1
C
R O H2N H2N
N
1,3-dicarbonilo + 3-aminoenona β-cetonitrilo + 3-aminoenona
3-aminoacrilato 3-aminoacrilato
1
R
CN
O
1
R O H2N O
1,3-dicarbonilo + cianoacetamida
Retrosíntesis de Piridinas
.. +
O OH O OH O O
O
R IGF R - R
H H <> R
N N N N
IGF
O O
+ O
H O H O H O
R R
+ R + -N
O <> OH N
HN HO
..
1,3-Dicarbonilo
O
-
R
-
H2N
3-Aminoenona ó 3-aminoacrilato
Síntesis de Piridinas
1,3-DICARBONILO + ENAMINA
(3-aminoenona o 3-aminoacrilato)
• El mecanismo no se conoce con seguridad, una posibilidad es:
O OH O OH O OH O
H H
H H
O R ∼H+ R R R
H ∼H+ ∼H+
.. ..
O :N N
O N O N
H2 H H2 HO H
imina enamina
-OH-
O O O O
H
R -H+ R -OH- R -H+ R
..
N N+ N N+
H HO H HO H
Síntesis de Piridinas
CO2Et
OEt O
CO2Et
∆ C
H H2N Me
C
EtO OEt H O N Me
30%
Síntesis de Piridinas
1,3-DICARBONILO + CIANOACETAMIDA
-H+
R N O R N+ O
H H
Síntesis de Piridinas
N H
O NH N
CN
O (morfolina) CN
+
H O H2N O
N O 70%
H
H2SO4(90%)
100ºC
N N O
NH2 Br2, NaOH C
NH2
AMRINONA N O N O
cardiotónico H H
60% 86%
Síntesis de Piridinas
β-CETONITRILO + ENAMINA
(3-aminoenona o 3-aminoacrilato)
• Se obtienen 2-AMINOPIRIDINAS:
R O R OH O
R OH O
H H H
O R' R' R'
H
C .. C C ..
N N N N
H2 N H N H2
imina enamina
R O R O R OH O R OH O
H
R' R' R' R'
..
H2N N H2N N+ H2N N HN N
H H H
enamina imina
Síntesis de Piridinas
Me O
C + H C
Me O
OEt
- +
CH3O Na CH3OH
Aldehído más
reactivo que cetona
- +
O Na O
H CN CN CN
H -
Me O H2N O Me O H2N O Me N O
H
60%
Síntesis de Piridinas
Me O OEt
C +
Me O
EtO O
CH2OEt CH2OEt
H CN N CN
O H
EtOH, ∆ 81%
Me O H2N O Me N O
H
HNO
OºC Ac O3
2
HCl Pd / Pt 150ºC
90ºC Me N H AcOH Me N Cl Me N O
H
HBr(48%)
CH2OH 40% 32%
HO
AgCl OH
H2O
Me N
PIRIDOXINA
Vitamina B6
Síntesis de Piridinas
CICLOADICIONES
Reacciones de adición electrocíclicas y eliminación de una molécula
pequeña conducen a piridinas.
Ejemplos de adición de dienófilos al oxazol:
CN
CN CN
H HO HO
AcOH(ac.) -HCN
O 95ºC O H
Me N
N Me N Me N
Me
COOH
COOH HOOC H
COOH
Me H HO Me
O
-H2O
Me O Me
N Me N
Me N Me N
Me
Síntesis de Quinolinas
Síntesis de Quinolinas
1,3-DINUCLEÓFILO + 1,3-DIELECTRÓFILO
4
R
4
3
R R
- + R
3
2
+
N R N - + 2
R
• Combes
• Conrad-Limpach-Knorr
• Skraup
1,4- + 1,2- ELECTRÓFILO-NUCLEÓFILO
4 4
R R
3 3
R R
+ -
+
+
N-
2 2
N R R
• Friedländer
Retrosíntesis de Quinolinas
• Combes
• Conrad-Limpach-Knorr (Quinolonas)
.. +
HO HO O
H H H
IGF - <>
N N N N
IGF
O O
H H
- ..
N + N OH
OH
<>
H
<>
O
- H
+
-
Anilina NH2
+ O 1,3-Dicarbonilo
Síntesis de Quinolinas
SÍNTESIS DE COMBES
La condensación de un 1,3-DICARBONILO con una ARILAMINA
conduce a una β-AMINOENONA que posteriormente cicla en medio
ácido concentrado a la correspondiente QUINOLINA
MeO Me MeO Me MeO Me
O ∆ O H2SO4 c.c.
.. 95ºC
NH2 O Me N Me N Me
H
MeO 1,3-Dicarbonilo MeO MeO
β-Aminoenona
Arilamina
- H2O
MeO Me MeO Me OH
+ +
HO -H
..
N Me N Me
H
MeO MeO H
El paso de ciclación es una SE aromática seguido de una pérdida de agua
Síntesis de Quinolinas
SÍNTESIS DE CONRAD-LIMPACH-KNORR
Utiliza un β-CETOÉSTER como 1,3-dicarbonilo y como 1,3-dinucleófilo
una ARILAMINA y origina QUINOLONAS
A bajas temperaturas, se obtiene el producto de control cinético, el
β-aminoacrilato, por reacción entre el -NH2 y el carbonilo cetónico (el
más reactivo). Su ciclación a alta temperatura conduce a la 4-quinolona:
OEt OEt O
t. amb.
O 5 días O 250ºC
.. - H2O .. - EtOH
NH2 O Me N
H
Me
N Me 70%
β-Aminoacrilato H
O 140ºC O 250ºC
.. - EtOH .. - H2O
NH2 O OEt N O N O 50%
H H
Amida
Retrosíntesis de Quinolinas
• Skraup
.. +
HO HO O
H H H
IGF -
<>
N N N N
H H H H H H H H
IGF IGF
O
H
N N- +
<>
H H
<>
O
-
+
-
NH2
Anilina + H
Carbonilo
α,β-no saturado
Síntesis de Quinolinas
SÍNTESIS DE SKRAUP
Por calefacción de anilina, glicerina, ácido sulfúrico concentrado y un
oxidante suave como el nitrobenceno se obtiene la QUINOLINA
H
+
H - H2O
HO-CH2-CH-CH2-OH HO-CH2-CH-CH2-OH HO-CH2-CH-C-OH
+
OH OH2 H
+
+ -H
+
+ H
H2O-CH2-CH2-CHO HO-CH2-CH2-CHO HO-CH2-CH=CH-OH
- H2O
H +
-H
+ CH2-C-CHO CH2=CH-CHO
H
Síntesis de Quinolinas
H H OH H OH
H
+ + +
HO -H H
..
N NH N
H + H
+
H OH2
H
+
H -H
..
N NH N
H + H
Síntesis de Quinolinas
Ph-NO2
85%
N N
H
+
R NH2 R N R N
• Friedländer
.. +
HO HO O
H H
-
IGF <>
N N N N
H
IGF O
H
H
O
..
-
NH
+
OH N OH
<> H
<>
+ H
O -
- +
orto-Acilanilina NH2 O Carbonilo enolizable
Síntesis de Quinolinas
SÍNTESIS DE FRIEDLÄNDER
Se utiliza una orto-ACILANILINA como 1,4-electrófilo-nucleófilo y un
CARBONILO ENOLIZABLE como 1,2-electrófilo-nucleófilo
La orientación en la condensación y por tanto en el cierre del anillo depende
de las condiciones utilizadas
→ En medio básico a bajas temperaturas (control cinético) la reacción transcurre
más rápidamente por el enolato menos impedido estéricamente:
O Ph
H más ácidos
-
CH2 CH2 - CH3 B
- CH3 CH3
B
O Ph O - Ph OH
Ph HB
CH2
..
NH2 N O Et N O Et
O Et H2 H2
-
Ph OH Ph OH Ph OH
H
-
H B
.. OH ..
N Et N Et N Et
H H+ H
Ph Ph
-
B
N+ Et N Et
H
Síntesis de Quinolinas
O Ph O - Ph OH
Ph HB
CH2
..
NH2 N O Et N O Et
O Et H2 H2
-
Ph OH Ph OH Ph
H -
B
OH
N Et N Et N Et
H
-
B
Síntesis de Quinolinas
O Ph
Me
Ph CH3 H2SO4 c.c. (cat.) base
+
AcOH / calor
88%
NH2 O CH2-CH3 N Me
CH3 +
CH3 +
CH3
H H
+
OH Ph OH Ph OH
Me Me
Ph CH3
.. + + OH
NH2 .. N O Me N Me
HO CH3 H2 H H2
..
Ph OH Ph OH Ph OH
Me Me
Me + +
-H2O H -H H
+
.. OH2 ..
N +N Me N Me
H Me H H
+
Ph OH2 Ph Ph
Me Me Me
-H2O base
..
N Me N+ Me N Me
H H
Síntesis de Isoquinolinas
Síntesis de Isoquinolinas
δ- H
• Pomeranz-Fritsch - + δ+
N
O +
H
R
+
- O
<>
N N N
R R R δ- H
δ+
+ O
+
N -
• Bischler-Napieralski R
• Pictet-Gams
+
IGF IGF
N N NH NH
+
δ- - R
R R R
• Pictet-Spengler
Retrosíntesis de Isoquinolinas
• Pomeranz-Fritsch
.. +
OH OH O O
H H H H
- <> IGF
N N N R=H NH
R R R H OH
..
IGF
O
+
OH H
N
H - NH
<>
R
<>
- O
O H
Aldehído aromático + H +
H - NH2
α-Aminoaldehído
Síntesis de Isoquinolinas
SÍNTESIS DE POMERANZ-FRITSH
La síntesis de la ISOQUINOLINA por este procedimiento
tiene lugar en dos pasos
OEt OEt
EtO OEt
EtO - H2O EtO
O 100ºC N N
..
N H
H H2 H OH Aldimina
• A continuación, la aldimina cicla con ácido fuerte a una IMINA que por eliminación
de etanol conduce a ISOQUINOLINA
H
+ OEt OEt
EtO OEt EtO
+
H2SO4 c.c. - EtOH H
N 100ºC N N
H Imina
+ OEt
H
+
H -H -EtOH
N N 45%
→ Este segundo paso es una SEAr y esto explica el hecho de que la reacción vaya
mejor con sustituyentes electrodonadores y peor con electroatractores, a pesar de
ello es el mejor procedimiento para obtener isoquinolinas con R electroatractores en
el anillo carboaromático:
Síntesis de Isoquinolinas
EtO OEt
EtO OEt
H2SO4 c.c.
O 30%
95ºC N P2O5 / 160ºC N
N
Br H H2
Br Br
89%
♦ Los grupos electrodonadores en posición m- respecto al grupo formilo son los
que más aceleran la reacción (deslocalizan carga en las dos posiciones orto- al –CHO)
dirigiendo la ciclación a la posición p- con respecto a ellos dando lugar a isoquinolinas
7-sustituidas:
Posición
Posición reactiva
O N
impedida R R
H R = electrodonador
R R R H R
IGF R≠H IGF
O
..
OH
N N
H
R R H
- O O
-
<>
N
- +
NH2 O OH
H + + H
R H H R H
Bencilamina Glioxal
Síntesis de Isoquinolinas
• Bischler-Napieralski
IGF <>
N NH - NH NH
R OH R OH R O
R .. +
IGF
IGF
+ O
N
NH
- R
<>
<>
R
Cl
+ O
- NH2
- R
Fenetilamina
Cloruro de ácido
Síntesis de Isoquinolinas
SÍNTESIS DE BISCHLER-NAPIERALSKI
Este procedimiento implica la reacción de una FENETILAMINA
(1,5-dinucleófilo) con un CLORURO O UN ANHIDRIDO DE ÁCIDO
(electrófilo) para formar una AMIDA cuya ciclación con
pérdida de agua conduce a una 3,4-DIHIDROISOQUINOLINA
que se puede deshidrogenar (oxidarse) a la ISOQUINOLINA
correspondiente con paladio, azufre o disulfuro de difenilo
CH3COCl P4O10 Pd / C
NH2 O N Tetralina N 190ºC N
H
CH3 CH3 CH3
95% 83% 93%
SÍNTESIS DE PICTET-GAMS
Es una modificación de la síntesis de Bischler-Napieralski, se utilizan
FENETILAMINAS potencialmente insaturadas obteniéndose así el HETEROCICLO
totalmente AROMÁTICO y siendo, por tanto, innecesario el paso de oxidación:
OH OH
CH3O CH3 CH3O CH3 CH3O CH3
CH3COCl POCl3
NH2 O N CHCl3 N
CH3O CH3O H CH3O
CH3 77% CH3
Retrosíntesis de Isoquinolinas
• Pictet-Spengler
<> IGF
NH - NH N NH
+
R
R H R H R H H OH
..
R R
<> +
+ O OH
- NH2 NH
-
- H H
Fenetilamina Aldehído
Síntesis de Isoquinolinas
SÍNTESIS DE PICTET-SPENGLER
Las FENETILAMINAS también pueden reaccionar con ALDEHÍDOS
fácilmente y con buenos rendimientos dando ALDIMINAS que pueden
ciclar en medio ácido a 1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLINAS
CHO HO
HO pH 6-7
NH2
+ t. amb. HO
NH
HO
O
O
84% O
O
Síntesis de Diazinas
Síntesis de Diazinas: Piridazinas
+ <>
N - O
N + N NH2
O
-N H2N
.. +
OH OH O
R R R
IGF IGF R <> R
- NH2
N N NH NH
R N R N R N R N R N
IGF
O
+ R R
- <>
.. R
+ - NH2 - NH2 HO
O H2N O HN NH2
R' O R' OH R N
+ H
1,4-Dicarbonilo Hidrazina
Síntesis de Diazinas: Piridazinas
♦ Este procedimiento es muy útil para preparar 3-piridazinonas a partir
de 4-cetoésteres:
O OEt O
CH3 Br Base H2N-NH2
+ OEt O NH
H3C O H3C O H3C N
Br2 / AcOH
+
HO
- NEt3 Br
H Br Br
O O Et3N: O O
90% H H
Ag2O/H2O
NH NH NH NH
H3C N H3C N H3C N H3C N
♦ Por reacción del anhídrido maléico, como 1,4-dicarbonilo, con hidrazina se obtiene
directamente la hidroxipiridazinona que se transforma facilmente en piridazina:
O OH Cl
C
N
N C
N -N2
N
N N N
N N N
+
N - N O NH2
<>
N +
- N O HN
N N N
R ..
HO N R' R N+ R' R N R'
H H
Retrosíntesis de Pirimidinas
..
OH
N N +O - O O
HO
.. N N N
H H H H2 H2
+
OH
+
O
-
H HN H -N
+ H2N
O O N
- H2
1,3-Dicarbonilo N-C-N
Síntesis de Diazinas: Pirimidinas
AMIDINA
El fragmento N-C-N UREA
puede ser según la sustitución que se quiera en el C-2
TIOUREA
GUANIDINA
R R R R
O NH NH2
N O
+ + NH
R O H2N R' H2N O
R N R' R O R N O
Amidina Pirimidina Urea 2-Pirimidona
R R R R
O NH2 NH2
N O
+ +
NH
R O H2N NH H2N S
R N NH2 R O R N S
Guanidina 2-Aminopiridina Tiourea 2-Pirimidotiona
Síntesis de Diazinas: Pirimidinas
O - H O, - CO O H2N O NH
Ácido málico 2
O H2SO4c.c. 55%
HO H O N O
OH Ácido formilacético H
CHO
CHO
Las amidinas se obtienen por tratamiento de los nitrilos con amoníco en presencia
de un catalizador ácido:
+ :NH3 NH NH
H + :NH3
R C N R C NH R C R C
NH3 NH2
+
Síntesis de Diazinas: Pirimidinas
N N N -HCN N
N
N N
N
Síntesis de Diazinas: Pirazinas
N + -N O O
<> 2 + NH3
N N - + NH2 X
O base N N
..
NH
.. 2 NH2 N N
O
R R
R Dihidropirazina
Retrosíntesis de Pirazinas
.. + H
H HO H H OH N OH N
N N N H H
IGF IGF - <> 2
N N N N N
H H H H
IGF
- OH N OH N
O H2N H 2
H 2 H
+ <>
- + -
NH2 N N
H O H OH H OH
..
H + H
α-Aminocarbonilo
Síntesis de Diazinas: Pirazinas
♦ Los α-aminoésteres son más estables que las α-aminocetonas y condensan dando
lugar a 2,5-dicetopiperazinas que son resistentes a la oxidación pero que permiten
obtener pirazinas transformándolas previamente en dicloro- ó dialcoxi-dihidro-
pirazinas:
Ph Ph Ph Ph
.. H
EtO O H2N O N + - EtO N EtO N
MeOH / NH3 Et3O BF4 DDQ
+ benceno
.. 2 O
NH OEt N O N OEt ∆ N OEt
H
Ph Ph Ph Ph
45% 66%
Síntesis de Diazinas: Pirazinas
N +
-N O H2N
<> +
+ -N
N O H2N
N N N N
H H H
<>
H OH N H OH N H
O H2N 2
IGF 2
- .. N N
+ HN HO
OH H H H
H
<>
<>
- H
+ O H2N
.
-
+ O H2N
H
1,2-Dicarbonilo 1,4-Diamina
Síntesis de Heterociclos
Pentagonales
PIRROLES
Retrosíntesis de Pirroles
H H H
IGF <>
N N OH
.. N - OH NH O
+
R R R R
1,4-Dicarbonilo
H H H H H H
IGF <> + +
HO
.. NH O +OH O O O
R - NH - NH2
R R
Amina 1aria ó NH3
Síntesis de Pirroles
SÍNTESIS DE PAAL-KNORR
- NH2
+ + + R
N O O
R
H H
∼ H+ - H2 O ∼ H+
HO HO
H3C CH3 .. H3C CH3 H3C .. CH3
N H3C N CH3 N N
H
H
90%
Síntesis de Pirroles
Piridina / H2O
+ Ph NH2
MeO O OMe AcOH, ∆ N
Ph
100%
R G* R G R G R G
H H H
IGF <>
N N OH
.. N - OH NH O
+
R R R R
G* electroatractor
..
HO G R G
R H + H
IGF OH -
H H
NH O NH O
R R
SÍNTESIS DE KNORR
R G R
+ O G -
+
N NH2 O +
H -
2º.- Formación del enlace C3-C4 por ataque de la enamina como nucleófilo
sobre el C=O más electrofílico
O H O HO H
Me CO2Et Me CO2Et
Me CO2Et
..
N Me N Me N Me
imina H enamina
→ Fenilhidrazonas
Me CO2Bn
Me
O O Me
2 Zn/AcOH-AcO-Na+ NH
+
BnO2C N 115ºC BnO2C
O
N N
Ph
H 35%
Retrosíntesis de Pirroles
G* G G G
H H H
IGF <>
R R' R R' R
R' N R R' N OH
.. N - OH NH2 O
H H +
H
G* electroatractor
H G H G
.. H H
IGF HO - NH
R R' R 2
R'
NH2 O OH O
+
<>
G
H NH3 ó Amina 1aria
-
R' R NH3
O O
Cetona activada
con G electroatractor
α-Halocarbonilo G G
+ - H
X
+ - +
R'- +
<>
R' R R
<>
O O O O
Síntesis de Pirroles
SÍNTESIS DE HANTZSCH
G X G
+ -
+ - :NH3 +
R' N R R' + O O + R
H
H H H
IGF <>
CO2R CO2R
CO2R CO2R -
N HO
.. N OH N O H2N
H H + H
.. +
H OH H OH
IGF H H
-
CO2R CO2R
O H2N O H2N
<>
+
+ - -
O H2N CO2R
O
Éster de Glicina
1,3-Dicarbonilo
Síntesis de Pirroles
SÍNTESIS DE 2-PIRROL ÉSTERES
+
+ O + - -
CO2R H2N CO2R
N O
H
Por reacción entre: ÉSTER DE GLICINA y
1,3-DICARBONILO
• Ejemplo y mecanismo más probable
Parece transcurrir a través de una ENAMINOCETONA intermedia y
que en un segundo paso se produce la ciclación
Menos reactivo
Et3N:
H O H O
EtOH, t.a.
O O
+ ..
H3N CO2Et H2N CO2Et
Más reactivo Cl -
Síntesis de Pirroles
H - H2 O H
∼ H+ CONDENSACIÓN
O O O ALDÓLICA
HO
N N N
EtO-Na+/EtOH
H CO2Et CO2Et H CO2Et
ENAMINOCETONA
∆
O
+
- H2 O N - Na
OH
- +
O Na H CO2Et
85%
H H H
IGF <>
S S OH
.. S - OH SH O
+
H H H H H H
IGF <> + +
HO
.. SH O +OH O O O
1,4-Dicarbonilo
- SH
Fuente de Azufre
Síntesis de Tiofenos
2-
+ + + S
S O O
- H2 S
Ph S Me 80%
Retrosíntesis de Pirroles
.. +
HO HO
IGF
R R R H R R - R
S S S
O O O O O O
<>
O + ..
OH O O
OH
H R IGF
R R R
R - R S S
S O O O O
O O
<>
O O
1,2-Dicarbonilo
+ +
R - - R
Tiodiacetatos (R=OR’) ó
S Tiobis(metiléncetonas)
O O
Síntesis de Tiofenos
SÍNTESIS DE HINSBERG
R R
R R - -
R'OC COR'
+ + + R'OC S COR'
S O O
O O HO O
K+ tBuO- -
EtO2C S CO2Et EtO2C S CO2Et EtO2C S CO2Et
tBuOH
Síntesis de Tiofenos
R R R R R R
K+ tBuO- - H2 O
HO O HO O HO OH
tBuOH - EtO2C CO2Et
EtO2C S CO2Et EtO2C S CO2Et S
H
R R R
R
- H2 O
OH
EtO2C CO2Et CO2Et
S H EtO2C S
Así se obtienen tiofenos con grupos electroatractores en los carbono C-2 y C-5
Retrosíntesis de Pirroles
H H
IGF
<>
+ ..
H OH H OH H
IGF
H H
-
CO2R CO2R CO2R
O HS O HS O HS
<>
1,3-Dicarbonilo
+
+ O
O
- -
HS CO2R
Tioglicolato
Síntesis de Tiofenos
R'' R R'' R
+
-
R COR' R
+ O + -S COR'
S O
Por reacción entre: 1,3-DICARBONILO
TIOGLICOLATO
• Ejemplo y mecanismo más probable en medio básico:
Me Me Me Me Me Me
HO HO
O O Na+ EtO-
O O
S
EtOH
S -
HS CO2Et
Na+ EtO- -
S CO2Et CO2Et CO2Et
EtOH
Me H Me Me
- H2 O - H2 O
OH
80% Me CO2Et .. CO2Et HO CO2Et
S HO S S
Me Me H
Síntesis de Tiofenos
H
H O H
+ O O
O H H2SO4 (cat.) HO
S
.. S
t.a. H
+ +
.. CO2Me CO2Me
HS CO2Me
+ -
Na CH3O
..
O
CH3OH
30%
S CO2Me
t.a. S
CO2Me
Síntesis de Heterociclos
Pentagonales
FURANOS
Retrosíntesis de Furanos
H H H
IGF
<>
O O OH
.. O - OH OH O
+
H H
O O
-
1,4-Dicarbonilo
Síntesis de Furanos
SÍNTESIS DE PAAL-KNORR
+
O O HO O O
-
A partir de compuestos 1,4-DICARBONÍLICOS
• Es un proceso de ciclación con deshidratación catalizado por ácidos
en condiciones no acuosas para facilitar la pérdida de agua.
• El proceso implica la adición del oxígeno del enol de un grupo C=O al
otro grupo carbonilo y una posterior eliminación de agua
H+
t t t t
Bu Bu TsOH(cat.) Bu Bu OH
.. t
Bu .. t
Bu
O O Benceno OH
.. O O
..
∆ H+
H
- H2 O ∼ H+
t t t t
Bu O Bu Bu O Bu 80%
+
Retrosíntesis de Furanos
O O O
R R O
R R
H H H
IGF
+
<>
O O OH
.. O OH
- OH O
+ -
O O
R R
+ H H
-
O O O O
<>
O
α-Halocarbonilo X R
+
+ - +
O O
1,3-Dicarbonilo
Síntesis de Furanos
O O
R R
+ O -
+
O + X O +
•
Cuando el 1,3-dicarbonilo reacciona con una α-halocetona se obtiene un
1,4-dicarbonilo por alquilación con desplazamiento de haluro, que por calefacción
en medio ácido puede conducir a un furano:
1º
CO2Et CO2Et
Cl Na+ CO2Et
- KI (Cat.) HOOC-COOH
H3C CH3
Acetona ∆ H3C CH3
O CH3 O O O
CH3 O ∆
2º
SÍNTESIS DE FISCHER
♦ Se utilizó por primera vez en 1883 y sigue siendo muy empleada
R'
R' R'
H
T
R +
N R NH2 R
H N N N O
H H
Consiste en:
Una TRANSPOSICIÓN, catalizada por ácidos, de una
FENILHIDRAZONA con eliminación de agua
♦ Se puede utilizar una amplia variedad de catalizadores ácidos: PCl3, ZnCl2, ácido
p-toluensulfónico o resinas de intercambio catiónico
Me Ph
ZnCl2
Ph
170 ºC N
N N H
H
76%
H
H R' H R' H R'
H+
N N R N N R N N+ R
H H H H H2
H+
.. +
R' R' OH R' OH
IGF H - H
R
R R
N N N
R'' R'' R''
<>
R' O
R'
O H
R
N- + R N
R'' R''
<>
<>
- R'
O
+
-
NH + R
X
R''
Anilina α-Halocarbonilo
Síntesis de Indoles
SÍNTESIS DE BISCHLER
R'
R'
- O
+
R - + +
N NH R
X
R'' R''
Consiste en:
Una CICLACIÓN, catalizada por ácidos, de una
α-ARILAMINOCETONA que se prepara a partir
de una ANILINA y un α-HALOCARBONILO
+
R' OH H R' R'
- H+ - H2 O H - H+
R R
.. R ..
N N+ N
R'' R'' R''
H H
.. + CH3
IGF OH - OH O
R <>
N R R
N N N R
R'' R'' R'' R''
orto-alquiltoluididas
R
R +
R
<>
N N - NH
R'' R'' R'' orto-alquinilanilinas
Heterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLES
Síntesis de 1,3-Azoles
♦ Los métodos sintéticos utilizados son similares para los tres sistemas
heterociclos: imidazol, tiazol y oxazol
Retrosíntesis de 1,3-Azoles
.. +
R'' HO HO R'' O
N IGF R'' N R'' N- <> NH
R'' O R'' O
NH <> NH NH2
R' + - R HY R Y R
Y R' Cl
H
α-Halocarbonilo Y = S, NH
Heterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLES
SÍNTESIS DE HANTZSCH (Y=S)
R'' R''
N + O H2N -
+
R' Y R R' + X -Y R
1,2-Dielectrófilo 1,3-Dinucleófilo
H3C HO
N H3C N
43% CH3 H CH3
S S
Heterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLES
H Cl
O OEt H2N
H2O N
+ NH2 100ºC
80%
Cl Cl S NH2
S
1,2-Dicloroetil etil éter
(equivalente sintético
del cloroetanal)
O DMF N
H2N
39%
+ Acetonitrilo NHCOCH3
H2N NCOCH3 N
Br t.a. H
N-Acetilguanidina
EtO2C EtO2C
O N
H2N
+ 120ºC EtO2C
60%
EtO2C H O
OH O
2-Hidroxi-3-oxo Formamida
succinato de dietilo
Retrosíntesis de 1,3-Azoles
H
N IGF N NH <> NH
O O OH
.. O - OH OH O
+
H
NH
O O
α-Acilaminocarbonilo
Heterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLES
SÍNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL
N NH
+
O O O-
1,5-Nucleófilo-Electrófilo
N N
H N N
HN O H2N O 68%
Síntesis de 1,2-Azoles
Retrosíntesis de Azoles
.. + O
R'' R R'' OH R'' OH R''
IGF R R <>
- R
N NH NH NH2
R' Y R' Y R' Y R' Y
H O H O H R
R'' R'' R''
IGF <>
R R O
R' NH2 R' - NH2 R' NH2
Y OH Y O HY
HO: +
1,3-Dicarbonilo Y = O, NH
Heterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLES
R'' R R'' R
+
-
N R'
+ O + HY
- NH2
R' Y O
1,3-Dielectrófilo 1,2-Dinucleófilo
R'' R R'' R
N NH2
R' R'
S S
Para isotiazoles
Por ciclación de una β-aminotioenona generada a partir de un isoxazol
O O O
MeO Me MeO Me MeO Me
H2 / Ni P4S10
Ph
N MeOH Ph
NH2 Tolueno ∆ Ph
NH2
O O S
O O
MeO Me MeO Me
cloranilo
53%
N NH
Ph S Ph S
Heterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLES
CICLOADICIONES DIPOLARES
R'' R R''
+ R
C C
R' N C + N
Y
R' -Y
1,3-Dipolo Dipolarófilo
Para pirazoles e isoxazoles
R' R'
R' R'
+ + NH
R C N NH R R NH
N N
Nitrilimina
R' R'
R' R'
+
R + O
R C N O R O
N N
Oxido de nitrilo
O O Cl
SOCl2 Et3N +
H2N YH YH YH R C N Y
R Cl R N R N
Y=O, NH H
Heterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLES
Ph
N 76%
CH Ph O
C
Ph
Ph Ph
Cl C Et3N C
N Et2O / t.a. N+
HO
O
CH
C Ph MeO2C Ph
MeO2C
N N
MeO2C O O
7 : 3
Heterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLES