Clase 6 B Mediadores químicos de la inflamación

¿Qué entienden por mediadores químicos de la inflamación?

Que median la respuesta inflamatoria.
¿Qué es la inflamación?
Si nos pegamos en un dedo se hincha, se pone más rojo, se calienta, duele. Estos son los
procesos agudos que ocurren en la respuesta inflamatoria de los tejidos frente a una noxa
o un daño.
¿Por qué pasa esto?
Porque hay mediadores químicos que posibilitan esta respuesta en los tejidos.
La inflamación es una respuesta
inespecífica frente a una agresión
del medio.
Los procesos inflamatorios
ocurren en el tejido conectivo, o sea
fuera del vaso.
Inflamación
Es una respuesta defensiva tisular inespecífica.
Organizada dentro de una respuesta inmune.
Engloba un proceso agudo y un proceso crónico.

En la inflamación aguda tenemos:

- Vasodilatación
- Aumento de la permeabilidad vascular
- Infiltrado inflamatorio
- Muy sintomática
- Exudativa: Hay más salida de proteínas, de
células de la inflamación.
En la inflamación crónica tenemos:
- Respuesta proliferativa: Fibroblastos
secretan más fibrina
- Menos sintomática
 Estas son las respuestas:
- Calor
- Rubor
- Tumefacción
- Dolor
- Pérdida de función

La inflamación es una respuesta

beneficiosa del huésped frente a
los daños.
¿Por qué se estimula esta
respuesta?
Por un daño, por un tejido dañado
necrótico.
¿Cuál es el objetivo de la
inflamación?
Tratar de contener el daño pero a
la larga lo que provoca en el tejido
es daño porque se liberan muchos
mediadores, es por eso que debe
tener un tiempo determinado, si
no estos tejidos quedan dañados.
Tiene una reacción vascular y una respuesta celular. Estas 2 respuestas lo hacen más
factible los mediadores químicos que son los que hacen que cambie más la respuesta
vascular y las respuestas celulares.
Sabemos que la respuesta inflamatoria se instalaba en el tejido conectivo perivascular,
pero estas células circulan generalmente en la sangre y si hay un daño en el tejido
conectivo, esas células tienen que salir para llegar al sitio de la lesión y tratar de contener
este daño.
Los mastocitos siempre se van a encontrar perivascular (alrededor de los vasos),
entonces la sustancia que va a secretar va a ser secretada perivascularmente y van a
provocar un aumento de la permeabilidad.
Características de los mediadores químicos
-Presentan actividad biológica.
-Su actividad es corta. Ellos se estimulan y a la misma vez las
mismas enzimas tratan de degradarlo.
-Se activan y se liberan en el foco de la inflamación. Donde está
la injuria que hablamos anteriormente.
-Pueden presentar interacciones entre ellos mismos, o sea se
pueden estimular entre ellos mismos.
-Algunos tienen efectos sistémicos.

Esto es un receptor de membrana y lo activa una bacteria.

Esto reconoce los PAMPS de las bacterias y hace que mande
señales al núcleo donde se transcriben ciertas proteínas,
ciertas moléculas pro inflamatorias y se gatilla la inflamación.
Es por eso que se estimula y se secretan ciertas sustancias pro
inflamatorias, porque se reconoce un PAMPS, lo que reconoce
de una bacteria gram -, estos receptores de membrana y se
gatilla un factor de transcripción que es el NFkβ y dentro del mismo núcleo se estimula la
transcripción de ciertas sustancias pro inflamatorias.

Acá tenemos el NFKβ. Esto es un

proceso muy complejo. Se estimula la
transcripción de sustancias pro
inflamatorias dentro del núcleo porque
se activa este factor de transcripción.
Puede ser activado por los PAMPS y hay
ciertas sustancias que también la van a
estimular como los antioxidantes
endógenos, pero el principal son los
PAMPS, los TLR 4 gram – y los + TLR2.

Funciones asociadas a NFKβ

Estimula las proteínas de la fase aguda que son
sintetizadas en el hígado.
Lo demás lo veremos después.

¿Qué pasa con las células en el sitio de la injuria?

Las células tienen que llegar al sitio de

la injuria, entonces hay ciertas sustancias
quimiotácticas que posibilitan que llegue
y que también son secretadas por el
mismo estímulo de la NFKβ, que se
sintetizan y se estimulan por este agente
de transcripción dentro del núcleo y se
sintetizan todas estas sustancias. Tienen
que llegar al sitio de la injuria por estos
grandes movimientos de células.
 Los mediadores químicos los podemos
dividir en 2 grandes grupos:
-Origen celular
a) Sintetizados en gránulos pre formados:
Tenemos el ejemplo que es el de la
histamina que es sintetizada por los
mastocitos perivasculares.
b) Sintetizados de novo (o sea, un estímulo
en la célula y se sintetiza): Tenemos de
ejemplo las prostaglandinas y citosinas que
son sintetizadas en la célula por un estímulo,
se sintetizan cuando hay una lesión, un daño
en esta célula.
-Circulando en el plasma: Generalmente son sintetizados en el hígado, son proteínas del
complemento de la cinina, de la coagulación.
El fundamental es el del complemento que veremos hoy.
Para entender todo esto mejor, normalmente estos mediadores químicos de la inflamación
tienen un origen celular y un origen plasmático, o sea son células, son proteínas que circulan en el
plasma normalmente.
El origen celular puede estar organizado en gránulos pre formados o sintetizados de novo, o sea
sintetizadas mediante un estímulo, pero no están organizadas en gránulos, no se activan y no se
liberan, se sintetizan en ese mismo instante que se estimula el proceso de la inflamación.
Los que están circulando en el plasma son proteínas como el complemento, y ellas salen cuando
se activa la fase de la inflamación y se estimula, hace una reacción proteolítica y se activa la fase del
complemento, de la cinina, de la cascada de la coagulación.

¿Qué hacen estos mediadores químicos, dónde se van a unir?

Se unen a receptores, a moléculas, o sea ellos pueden unirse a células diana y provocar su acción
mediante su estímulo, o indirectamente pueden provocar que otras células que tienen otros
mediadores químicos que actúan en la inflamación que esos son más secundarios.

Tenemos un ejemplo de un alérgeno

que se une a una inmunoglobulina. Esta
inmunoglobulina estimula, vemos el
mastocito perivascular, libera histamina y
provoca vasodilatación y aquí hace el
efecto de los antihistamínicos que
bloquean un poco esta acción de las
histaminas, y esa es la célula diana, se
estimula mediante la unión del alérgeno
con el anticuerpo que estimula los
mastocitos. Estos mediadores químicos
tienen pre formados como la histamina y
la serotonina y su acción fundamental son
aminas vasoactivas que las vamos a ver
más adelante y su acción es vasodilatar y aumentar la permeabilidad y son respuestas inmediatas al
estímulo de un alérgeno de la respuesta inflamatoria aguda.
Lo que les hablaba de los efectos secundarios, se hallan más regulados y ajustados, y se
descomponen rápidamente cuando se unen estos por acción secundaria a las mismas células que se
liberan, se estimulan estas sustancias químicas, estos mediadores químicos.

Tenemos las aminas vasoactivas que no son más que histamina y serotonina que se encuentran
en esta célula, la fundamental son los mastocitos, pero no sólo están presentes en los mastocitos, si
no que también en los basófilos, en las plaquetas.
Su acción fundamental es aumentar la vasodilatación y la permeabilidad. Entonces lo que pasa
es que se produce esta respuesta inflamatoria aguda y lo primero que pasa es vasodilatación por la
liberación de histamina y aumenta la permeabilidad. Si hay vasodilatación, en las células del
endotelio se crean estos espacios donde las células de la inflamación que están circulando en la
sangre pueden llegar al sitio de la inflamación, los leucocitos y tratar de atajar este proceso
inflamatorio. Son los principales mediadores de la fase inmediata, aumentan la permeabilidad. La
histamina es la fundamental, la serotonina también provoca lo mismo, pero la fundamental es la
histamina.
La diferencia de la serotonina con la histamina es la ubicación, ya que la serotonina se ubica en
cuerpos densos plaquetarios.
Los primeros mediadores que se liberan en respuesta de la inflamación aguda.
Lo producen los mastocitos que se encuentran perivasculares.
También están en las plaquetas, en los basófilos.
Están en gránulos pre formados.
Principales efectos de los mediadores pre formados

-Acción inmediata:
a) Contracción de músculo liso.
b) Aumento de la permeabilidad vascular.

-Acción tardía:
a) Degradación de estructuras microbianas y
tisulares (enzimas). Quiere decir que degrada
bacterias. Lo que hace es estimular los procesos
de fagocitosis en el fondo de varias endotoxinas
que están en el medio.
b) Quimiotaxis: Llegan más células de la
inflamación a este tejido. Esta es una acción más
tardía de las aminas vasoactivas que se encuentran en gránulos pre formados.

¿Cómo es estimulada la histamina por estos mastocitos?

 Lesión física
Traumatismo
Calor
Reacciones inmunitarias
Fragmentos C3 y C5. Estas son proteínas del
complemento que actúan como anafilotoxinas,
provocando aún más liberación de histamina.
Por eso es que los procesos inflamatorios no es
que sean aislados, las mismas sustancias
químicas provocan que otras sustancias se
liberen y se gatillen.
Neuropéptidos como sustancia P.
Ciertas citoquinas como interleuquiquina 1 y 8.
Todos estos estímulos que vimos hacen que el mastocito secrete más histamina, se libere más
histamina.

Mediadores sintetizados de novo

Se sintetizan ante una

injuria, una lesión.
Son más tardíos
Tenemos metabolitos de
ácido araquidónico como la
prostaglandinas, leucotrienos
y lipoxinas.
Es un mecanismo un poco
complejo que lo verán en
farmacología, pero lo
mencionaremos para que
tengan una idea de cómo se gatilla.

Normalmente el ácido araquidónico está en los fosfolípidos de las membranas, se ingiere por
ácidos normales de la dieta y van a componer esta membrana. Cuando se activan las fosfolipasas
por estos mismos agentes que liberaban la histamina (trauma físico, químico, calor, toxinas, etc),
estas fosfolipasas se gatillan y las fosfoipasas son enzimas que descomponen estos ácidos grasos de
los fosfolípidos y se liberan estos ácidos. Estos ácidos tienen 2 vías fundamentales: Cicloxigenasa
que se van a sintetizar prostaglandinas, prostaciclinas que son estas sustancias químicas que van a
provocar este proceso inflamatorio más las interleuquinas que también median acá. Van a provocar
vasodilatación. Es importante conocer estos mediadores químicos de la inflamación porque
necesitamos comprender todos los procesos químicos que ocurren en la inflamación. La
vasodilatación y el aumento de la permeabilidad ocurren porque estas sustancias los gatillan.
Tenemos entonces:
- Prostaciclina: Provoca vasodilatación que inhibe la agregación plaquetaria.
- Tromboxano A2: Es otro de las grandes ramas de este mecanismo de la cicloxigenasa. Hay
vasocontricción y agregación plaquetaria.
- Prostaglandinas: Vasodilatación y aumento de la permeabilidad.
Tenemos también la vía de la S-Lipoxigenasa que van a sintetizar los leucotrienos, cada uno tiene
una función diferente. Esta vía también aumenta la permeabilidad, hay más vasocontricción. Los
leucotrienos aumentan la quimiotaxis. Además se dice que las lipoxinas tienen una acción pro
inflamatoria y antiinflamatoria.
 Prostaglandinas
Derivados del ácido araquidónico.
Median dolor, fiebre, aumentan la
permeabilidad. Por eso es importante dónde
actúan los antiinflamatorios. Los
antiinflamatorios esteroidales actúan a nivel
de las fosfolipasas, por eso son tan buenos,
mientras que los no esteroidales actúan a nivel
de la cicloxigenasa. La importancia ahora es
que median los procesos inflamatorios en
vasodilatación, aumentan la permeabilidad, quimiotácticos, o sea esas son funciones principales
dentro del proceso infamatorio.
Son sustancias sintetizadas de novo.
Leucotrienos
Quimiotácticos, aumentan la adhesión endotelial, las células como leucocitos y células del
complemento para que salgan del vaso, tiene que aumentar la permeabilidad y la adhesión de estas
mismas células al mismo vaso.

Factor activador de plaquetas

Son sintetizados de novo este factor

activador de plaqueta, no son pre formados
como la histamina y la serotonina.
Provoca vasodilatación,
broncocontricción, aumenta la
permeabilidad, incrementa la adhesión de
los leucocitos que están dentro del vaso
para que puedan migrar al sitio de la lesión
donde está la inflamación perivascular y
también quimiotácticos.
Se genera del metabolismo de los
fosfolípidos de las membranas de los
neutrófils, basófilos, monocitos y plaquetas.

Citoquinas
Tenemos este grupo que es el punto clave de los
procesos inflamatorios.
Son polipéptidos producidas por células de la
inflamación como macrófagos, linfocitos, en
respuesta de microorganismos, se gatillan por
respuestas de microbios.
Median lo que son las reacciones inflamatorias e
inmunes.
Inducen la síntesis y acción de otras citoquinas.
Se unen a receptores de membrana específicos
Inducen cambios en la expresión genética en células blanco, en el blanco, en el sitio de la lesión.
Estas son las acciones más generales de las citoquinas.
Las citoquinas engloban varias sustancias químicas, citoquinas es lo general de estos mediadores
químicos, entre ellos están las interleuquinas, los TNF, el interferón, pero dentro de todos se llaman
interleuquina, o sea las citoquinas, interleuquinas, se llaman interlequinas porque median los
leucocitos, pero engloba lo que son las citoquinas. Citoquina es el término general a estas
interleuquinas, TNF, a estos mediadores químicos de la inflamación que son sintetizados de novo.

Tenemos la interleuquina 1, el TNF,

que son más bien mediadores de la
inflamación aguda.
Tenemos el interferón gamma y la
interleuquina 12 que son de la
inflamación crónica.
Estas son citoquinas en general que
van a mediar y que son sintetizados de
novo. Como vimos, todas estas
citoquinas van a mediar en todos estos
procesos inflamatorios.

 Miren dónde actúa el TNF y la

interleuquina 1, miren las funciones y las
cosas que gatillan, las cosas que ellas
pueden estimular.
Al comienzo dijimos que debe haber un
estímulo bacteriano, pero puede haber una
lesión física, un trauma químico, pero lo
que generalmente provoca los procesos
inflamatorios en la boca son
microorganismos. Se activan los
macrófagos, y estas células van a secretar
estas interleuquinas 1 y TNF que son
citoquinas, son sustancias sintetizadas de
novo.
Miren los efectos que tiene:
Endotelio
-Adherencia leucocitaria
-Aumenta la síntesis de prostaciclinas.
Efectos sistémicos
-Aumenta el sueño
-Disminuye el apetito
-Aumentan las proteínas de la fase aguda. Esta proteína de la fase aguda es la proteína C reactiva
que se secreta en el hígado y es un marcador. Ustedes cuando mandan una PCR y si está
aumentada, pero es inespecífica porque está aumentada por un proceso inflamatorio y por las
interleuquinas C, la proteína C reactiva.
Todo esto es lo que ocurre cuando hay un proceso inflamatorio.

Miren todo lo que hace el TNF.

¿Por qué es bueno y por qué es
malo el TNF? Porque provoca en
los tejidos daño, por eso dijimos
que las respuestas inflamatorias
eran muy buenas porque trataban
de contener esta injuria, pero a la
larga producen daño. En el hueso
por ejemplo a la larga provoca
reabsorción.
Los factores de la coagulación se
gatillan y pueden estar
aumentados en coagulación,
puede provocar trombos, por eso
decimos que a la larga los procesos
inflamatorios no pueden existir, se
tiene que cortar, por eso uno trata
de reducirlo con los
antiinflamatorios. Por eso es importante que conozcan estos mediadores químicos, para que
comprendan un poco por qué es que uno receta antiinflamatorios, que van a actuar a nivel de estos
mediadores químicos.
En el lugar de la lesión hay una vasocontricción, por eso es que disminuye el calor, se pone un
poco más pálido con el frío local, eso es bueno cuando la lesión es localizada, uno puede contenerla
con estos fríos locales y todo, pero ya cuando los mediadores químicos pasan más sistémicamente,
el hielo ya no sirve. Cuando ya pasa sistémico, es lo que provoca la fiebre, etc.

Funciones:
-Interleuquina 1: Aumenta el flujo sanguíneo local, fiebre,
producción de otros mediadores solubles, las mismas
interleuquinas provocan otros mediadores solubles, aumenta la
expresión de moléculas de adhesión.
-Factor de necrosis tumoral alfa (TNFα): Aumenta expresión de
moléculas de adhesión, expresión de otros mediadores solubles,
fiebre, etc.
-Interlequina 6: Promueve diferenciación de monocitos, aumenta número de plaquetas circulantes y
proteínas de la fase aguda.

-Interleuquina 4: Más bien relacionado a reacciones

inflamatorias alérgicas y propiedades
antiinflamatorias, o sea, este es un proceso que se
está desencadenando las interleuquinas pero también
tienen que pararlo, se tiene que parar el proceso
inflamatorio y gracias a esta interleuquina que tiene
acciones antiinflamatorias que actúa en contra de los
procesos pro inflamatorios.
-Interleuquina 8: Quimiotáctico de neutrófilos.
-Interferón gamma: Función inmunitaria celular contra microbios intracelulares.
-Interleuquina 12: Es más bien una respuesta celular y está dentro de las inmunidades innatas.

En general, estas interleuquinas provocan:

-Quimiotaxis
-Aumento de la permeabilidad
-Todo lo que provocan en el endotelio que eran la TNF y la interleuquina 1 que son las más
representativas de las citoquinas en la inflamación aguda.
-En la inflamación crónica vimos el interferón y la interleuquina 12.

Especie reactiva de oxígeno

No son tan relevantes en la inflamación como las
otras.
Eran estos radicales libres que tenían un electrón no
pareado que producían mucho daño en la matriz
extracelular.
Cuando son bajas estas producciones de radicales
libres, se desencadena este proceso inflamatorio y se
sintetiza más citoquina. Cuando son radicales libres en
grandes cantidades, hay destrucción de tejido, hay
necrosis de tejido.
Recordar que tenemos los antioxidantes endógenos y los antioxidantes exógenos.
Lo importante son los procesos inflamatorios porque se sintetizan quimioquinas y moléculas de
adhesión que son las dos grandes propiedades que tienen estas especies reactivas de oxígeno.
Tienen que entender que también está involucrado el proceso inflamatorio.

Óxido Nítrico
Favorece la agregación plaquetaria.
Relajación de músculo liso.
Vasodilatación
Se sintetiza en el endotelio.
También son mediadores de la inflamación
 Mediadores derivados de las proteínas
plasmáticas
Teníamos estos 2 puntos que ya los
vimos:
Tisulares
-Gránulos pre formados
-Recién sintetizados: Tenemos
prostaglandinas, leucotrienos, del
metabolismo del ácido araquidónico y las
citoquinas que eran sintetizadas de novo
por células de la inflamación.
Plasmáticos: Los que están circulando en
los vasos, por eso se llaman plasmáticos.
Los macrófagos cuando están activados se llaman macrófagos porque van a hacer su actividad, pero
cuando están dentro del vaso se llaman monocitos, entonces al activarse salen del vaso y toman
esta conformación diferente al monocito fuera del vaso y se denominan macrófagos que van a
sintetizar interleuquinas, TNF, varios mediadores químicos de la inflamación. Tenemos sistema de la
coagulación, sistema de las cininas, sistema del complemento y sistema fibrinolítico, el que nos
importa es el sistema del complemento.

Sistema del complemento

Son un grupo de proteínas plasmáticas que son
activadas por microorganismos y van a promover la
destrucción de estos microorganismos y los procesos
inflamatorios, o sea ella destruye el bicho, la célula
infectada, pero va a estar estimulando que se sintetice
las mismas sustancias de la inflamación, otros
mediadores químicos de la inflamación y a la vez
destruyendo los microorganismos.
En general son 9 proteínas que van de la 1 a la 9.
Solo deben saber que tiene unas porciones a y unas porciones b, al proteolizarse este
complemento, al activarse frente a microorganismos, al salir fuera del vaso.

Tiene 3 vías de activación el complemento:

-Vía clásica: Es mediante un antígeno-anticuerpo.
El antígeno se une a una inmunoglobulina y esta
unión activa la proteína C1 del complemento y ahí
se va a desencadenar toda la cascada del
complemento y se activa la última que es la C9
que lo importante es que provoca el complejo
ataque membrana MAC, crea un poro en estas
células infectadas y se destruye por osmosis, o
sea hay entrada de agua y esta célula se revienta,
se hincha. Entonces se crean muchos poros,
cambian las concentraciones de soluto y se lisa esta célula, o sea se desfragmenta.
-Ruta de las lectinas: Hay ciertos hongos o bacterias que tienen en su superficie manosas, que son
más bien azúcares. Se unen también activando la C1 que no aparece acá y gatillan la C4.
-Ruta alterna: Es el patógeno en sí que se une, se estimula a nivel de la C3 directamente.
Lo importante es saber que la C9 desencadena el MAC.

Acá lo tenemos más esquematizado.

Todas las vías van a estimular C3 que son las proteínas normales del complemento. Una actúa
más a nivel de C4 y otra actúa más a nivel de C1, pero todas van a hacer como una cadena de
reacción.
La fundamental, la que nos interesa por las reacciones que tiene son varias proteínas del
complemento, la C3. La C3 tiene una porción a y una porción b. Los fragmentos a generalmente, el
C5a y el C3a son gatillantes de la respuesta inflamatoria ya que reclutan y activan leucocitos para
fagocitar y destruir las bacterias. Tienen otra propiedad también, son anafilotoxinas estos
fragmentos. Las anafilotoxinas estimulan que los mastocitos secreten más histamina todavía y se
provocan más estas vasodilataciones, se estimula un poco más la inflamación aguda inmediata.
Además tenemos el reconocimiento de C3b unido al fagocito. El fragmento C3b son opsoninas, se
unen a las bacterias y las hacen un poco más apetitosas a estas mismas células fagocíticas como los
macrófagos, son como el azúcar flor, las hacen más ricas, más apetitosas.
Entonces los efectos del complemento, las funciones efectoras del complemento:
-Inflamación
-Acción anafiláctica, hace que se genere más histamina, más vasodilatación.
-Tenemos los fragmentos b que dijimos que eran más opsoninas. Las opsoninas no son más que
estos fragmentos que se quedan pegados alrededor de la bacteria y la hacen más apetitosa a las
mismas células fagocíticas y hacen que lo fagocite.
-Al final tenemos estos complejos ataque membrana que se unen en la célula infectada y crean
estos micro poros, el C9.
Entonces las funciones efectoras del complemento son:
-Anafilotoxina, se gatilla más estos procesos anafilácticos.
-Reclutamiento y activación de más leucocitos, por eso tienen una función quimiotáctica.
-Las porciones b, las opsoninas hacen más rica la bacteria.
-Complejo ataque membrana.
Esto es en general lo que deben saber del complemento.
Sobre el sistema de las cininas no lo veremos porque es muy largo.
Sobre la cascada de la coagulación, que está involucrado el
factor 12 de la coagulación, amplifican mucho más la respuesta
inflamatoria.
Una inflamación sostenida puede desencadenar trombosis,
puede desencadenar problemas de la coagulación, y desencadena
muchas cosas más, por eso es importante atajarlas a tiempo.

Mediadores de la Inflamación

Derivados de células
- Mediadores Pre formados: Histamina, serotonina
Fuente (células que lo producen): Mastocitos, basófilos, plaquetas.
- Sintetizados de novo: Prostaglandinas, leucotrienos, factor activador de plaquetas, especies
reactivadas de oxígeno, óxido nítrico, citocinas.
Fuente: Ahí vemos todas las fuentes.
Derivados de las proteínas plasmáticas
- Activación del complemento: C3a y C5a que son anafilotoxinas. Al final el proceso anafiláctico es
una vasodilatación generalizada. Además tenemos el complejo ataque membrana.
- Activación del factor 12: Sistema de las cininas y Coagulación/sistema de la fibrinólisis. O sea,
están mezclados el proceso de la coagulación con el proceso inflamatorio, por eso hay que atajar a
tiempo estos procesos inflamatorios, porque cuando ya son sistémicos, pasan ya generalizadas
todas estas sustancias químicas, no las podemos dejar a la vida por así decirlo.
Acciones de los principales mediadores de la inflamación

Acá tenemos el mediador, el origen y las principales acciones. Estos esquemas hay que
sabérselos.