Documento descargado de http://www.doyma.es el 18/12/2007.

Copia para uso personal,

se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ACTUALIZACIÓN

Arteriosclerosis. Patogenia de la arteriosclerosis. Mecanismos celulares y

moleculares implicados en la aterogénesis
A. Mangas Rojasa, R. Toro Cebadaa, MJ. Santi Canob y A. Barba Chacónb
a

PUNTOS CLAVE Introducción. Las enfermedades vasculares constituyen la primera causa

de fallecimientos en España, destacando entre ellas por su frecuencia y
morbimortalidad las enfermedades isquémicas del corazón. Patogenia de la
aterosclerosis. Entre los múltiples fenómenos implicados en la patogenia de la
aterosclerosis destaca por su importancia y precocidad la retención y oxidación
subendotelial de las lipoproteínas ricas en colesterol, que podrían iniciar una
serie de acontecimientos que originan la aparición de la placa aterosclerótica.
Factores de riesgo. Sin duda los FRV están directamente relacionados con el
desarrollo y evolución de la placa. Destacan por su especial relación los FRV
mayores, aunque otros como los FRV menores y los denominados emergentes de menor
prevalencia condicionan una mayor y más rápida evolución del proceso
aterosclerótico. Mecanismos celulares. En la lesión aterosclerótica participan con
diferente protagonismo distintos tipos de células. Entre todas las células
endoteliales destacan el monocito/macrófago, los linfocitos, las células musculares
lisas y las plaquetas. Mecanismos moleculares. El desarrollo y posterior evolución
de la lesión aterosclerótica están estrechamente ligados a la presencia de
numerosas moléculas liberadas por las células que participan en el proceso
aterogénico. Presentan en su conjunto, sobre todo, efectos proagregantes,
protrombótico, mitogénico y proinflamatorio que contribuyen al crecimiento y
complicación de la placa.

Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz. bDepartamento de Medicina.

Universidad de Cádiz.

Introducción
Las enfermedades cardiovasculares, expresión clínica de la arteriosclerosis, como
en otros países occidentales, constituyen la primera causa de fallecimientos en
España, representando el 34,1% del total de defunciones, según los datos más
recientes del Instituto Nacional de Estadística. En concreto, las enfermedades
isquémicas del corazón (infarto agudo de miocardio y angina de pecho) encabezan la
lista, con 39.400 fallecidos. Por sexos, las mujeres pierden la vida principalmente
por enfermedades cerebrovasculares (21.018 muertes en 2002) y patologías isquémicas
del corazón (17.119 fallecimientos). Entre los hombres, la causa de mortalidad más
frecuente siguen siendo las enfermedades isquémicas del corazón con 22.281 muertes
seguidas de las enfermedades cerebrovasculares con 14.929 fallecimientos.

Patogenia de la aterosclerosis
Hasta hace unos años han prevalecido principalmente dos teorías sobre la
aterogénesis. La primera, denominada inicial17

mente como la hipótesis de la infiltración lipídica, propuso que los lípidos

sanguíneos en exceso infiltraban la pared arterial. Esta teoría estaba apoyada por
los estudios epidemiológicos y la identificación de partículas lipídicas
aterogénicas. La segunda fue la hipótesis de la lesión endotelial, que proponía que
era necesaria la lesión de la superficie endotelial exponiendo una superficie
trombogénica a la cual se adherían las plaquetas. La denudación endotelial podría
hacer perder también la función de barrera de la íntima arterial, permitiendo que
las
Medicine 2005; 9(38): 2495-2505
2495
Documento descargado de http://www.doyma.es el 18/12/2007. Copia para uso personal,
se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (IV)

sea suficientemente grande para medir su efecto independiente en estudios

prospectivos3. Dentro de los mismos se consideran la obesidad, el sedentarismo, la
dieta aterogénica, el estrés socioeconómico y psicológico, la historia previa de
enfermedad vascular familiar y factores raciales y genéticos. Los factores
emergentes son aquellos relacionados con las ECV en estudios prospectivos o casos-
control, pero su peso o prevalencia normalmente es menor en la población general.
Están incluidos en éstos: factores lipídicos como la hipertrigliceridemia, las
apoproteínas, la lipoproteína (a), y otros factores no lipidícos entre los Fig. 1.
Los factores de riesgo vascular favorecen la evolución de la placa de ateroma de un
estadio subclínico a una lesión complicada sintomática. Imagen modificada de página
web fundación favaloro. que destacan la resistencia a la insulina, la
homocisteinemia, los marcadores protrombóticos y los marcadores proinflamatorios.
Por último, la placa de atelipoproteínas penetren de forma más fácil en la pared
del roma es el sustrato patogénico de muchos casos de ECV, y vaso. Una modificación
unificadora de esta visión general de puede ser un excelente indicador del riesgo
de padecerla. La la aterogénesis es la hipótesis de la respuesta a la retención.
Desutilización de este factor en la clínica debe esperar a dispode este punto de
vista, un suceso precoz y primordial en la ner de técnicas de diagnóstico por
imagen que pongan de aterosclerosis es la retención de lipoproteínas ricas en
colesmanifiesto su extensión y estabilidad. La prevalencia y relaterol
(lipoproteínas apo B) aterogénicas, que se unen a los ción de la mayoría de los FRV
con las ECV se exponen en proteoglucanos del subendotelio arterial. La oxidación y
las tablas 1 y 2. No obstante, consideramos conveniente haotras modificaciones de
las lipoproteínas retenidas podrían cer algún comentario sobre el papel que puede
representar la iniciar una serie de respuestas que conduzcan a la transforinfección
como un factor proaterogénico para una mejor mación de las arterias normales y
sanas en lesionadas y encomprensión de los mecanismos moleculares implicados en
fermas1 (fig. 1). la aterogénesis. La posibilidad de que las enfermedades
vasculares, y en particular la coronaria, tengan un origen infeccioso es acFactores
de riesgo relacionados con la tualmente insuficiente. La hipótesis mejor
contrastada es la aterosclerosis relación entre la infección por Chlamydia
pneumoniae y la cardiopatía isquémica. Varios estudios prospectivos muestran
relaciones positivas, y se ha sugerido que las infecciones pueEn los últimos años
se ha progresado mucho en el conocidan potenciar la acción de los factores de
riesgo tradicionamiento de la enfermedad cardiovascular, gracias a la identifiles,
como la hipercolesterolemia. No obstante, hay varios encación de los factores de
riesgo vascular (FRV) que están disayos clínicos de tamaño muestral reducido en los
que el rectamente relacionados con ésta. Así, los FRV mayores se tratamiento con
macrólidos en prevención secundaria parecaracterizan porque hay suficiente
evidencia de que tienen ce mejorar y reducir los eventos cardiovasculares. un papel
causal independiente, es decir, son aquellos que se A nivel molecular, las células
dentro del propio ateroma asocian de forma más fuerte a la enfermedad
cardiovascular pueden ser un lugar propicio para la infección. Por ejemplo, (ECV),
y que además son muy frecuentes en la población2. los macrófagos que hay en una
lesión aterosclerótica establePor ello se les considera responsables de una parte
muy imcida pueden infectarse por C. pneumoniae, que puede proportante de los casos
de ECV en la población española, y las mover su activación y acelerar las rutas
inflamatorias que estrategias más eficaces de prevención son las dirigidas a
loactúan habitualmente en la íntima aterosclerótica. Los prograr el control de los
mismos. En ellos se incluyen el tabaco, ductos microbianos específicos, como los
lipopolisacáridos, la hipertensión arterial, la hiperlipidemia, la diabetes
mellilas proteínas de choque térmico u otros factores de virulentus, los niveles
bajos de lipoproteínas de alta densidad cia pueden actuar localmente a nivel de la
pared arterial para (HDL) y la edad avanzada. Los FRV menores son aquellos
potenciar la aterosclerosis de las lesiones infectadas. En este que se asocian a un
mayor riesgo de ECV, pero para los que sentido, evidencias recientes también
sugieren una activano hay una evidencia definitiva de su papel causal, por dos ción
del sistema inmune por lipopolisacáridos bacterianos a razones. En primer lugar, su
potencial aterogénico puede ser través del receptor TLR-4 (Toll-Like Receptor-4)
que, marcapequeño en comparación con el de los FRV mayores y, en damente aumentado
en las lesiones ateroscleróticas, estimusegundo lugar, su frecuencia en la
población puede que no
2496
Medicine 2005; 9(38): 2495-2505

18
Documento descargado de http://www.doyma.es el 18/12/2007. Copia para uso personal,
se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ARTERIOSCLEROSIS. PATOGENIA DE LA ARTERIOSCLEROSIS. MECANISMOS CELULARES Y

MOLECULARES IMPLICADOS EN LA ATEROGÉNESIS

TABLA 1

Clasificación de factores mayores y menores de riesgo cardiovascular

Factores de riesgo Mayores Tabaco Epidemiología Prevalencia: 31,2% H: 38,7% M:24.1%
Mecanismo de acción Trombogénico Alteración factores de crecimiento, adhesión y
expresión genes Lesión endotelial Dislipidemia Influye en factores emergentes RI
Aumenta riesgo DM 2 Hipertensión arterial Prevalencia: 14.4% H: 11,9% M: 16,7%
Alteración mecanismos hemodinámicos Disfunción endotelial Proliferación de CML
Alteración de homeostasis calcio Alteración del sistema simpático
Hipercolesterolemia Lipoproteínas apo B Diabetes mellitus Prevalencia: 10,9%
Aumenta al 20% > 55 años Prevalencia: 5,6% H: 5,2% M: 6% Lesión endotelial
Acumulación espacio subendotelial Captación por macrófagos Aumento del estrés
oxidativo Promoción de inflamación de adventicia y vasa vasorum Aumento FT
Disminución HDL Disminución receptores PPAR-alfa Edad avanzada Niveles bajos de HDL
Modificación de lipoproteínas apo B Disfunción endotelial Migración celular al
espacio subendotelial Evidencia algo consistente* Evidencia algo consistente*
Evidencia consistente* Evidencia consistente* Asociación ensayos clínicos Evidencia
bastante consistente*

También la respuesta de fase aguda a una infección en una zona no vascular puede
afectar a la incidencia de complicaciones trombóticas de la aterosclerosis,
incrementando el fibrinógeno o el inhibidor del activador 1 del plasminógeno (PAI-
1), alterando el equilibrio entre coagulación y fibrinólisis, e influir de forma
determinante en las características del trombo superpuesto tras la rotura de la
placa aterosclerótica5,6.

Mecanismos celulares
La lesión aterosclerótica está constituida por diferentes tipos celulares con
distinta relevancia en el desarrollo del proceso aterogénico. Entre todas destacan
por su especial protagonismo las células endoteliales, el monocito/macrófago, los
linfocitos, las células musculares lisas y las plaquetas.

Células endoteliales El endotelio es una amplia cubierta monocelular que tapiza la

luz de Aumento de oxidación de LDL todo el árbol vascular. Además de Disfunción
endotelial Evidencia pobre** Menores Prevalencia: 12.8% extensa, es una estructura
muy dináAumenta fibrinólisis Obesidad H: 11,9% mica que se encuentra en estrecho
Aumenta la actividad plaquetaria M: 13,6% contacto con su entorno y responde
Aumenta RI Aumenta con edad por ello a múltiples estímulos. Las Aumenta
hiperlipidemias diversas moléculas que interactúan Hiperlipidemias Evidencia
bastante Dieta aterógenica consistente con el endotelio le permiten ejercer Aumenta
oxidación LDL numerosas funciones entre las que Aumenta proliferación CML destacan,
además del mantenimienAumenta factores quimiotácticos de monocitos to del tono
vascular, el control del Aumenta vía FT crecimiento de las células
musculaSedentarismo res lisas, la agregación plaquetaria, Estrés socioecónomico la
adhesión de monocitos y leucociHistoria familiar tos y la trombosis. Actúa como
diaFactores raciales na y fuente de moléculas a través de y genéticos las cuales
ejerce funciones claves en *Evidencia de que su modificación reduce el riesgo
cardiovascular. **Evidencia que su modificación es probable que reduzca el riesgo
cardiovascular. RI: resistencia a la insulina. FT: factor tisular; CML: células
musculares lisas; H: hombres; M: mujeres; DM 2: la regulación de la homeostasis
vasdiabetes mellitus tipo 2; HDL: lipoproteínas de alta densidad; PPAR: receptores
activados proliferadores de peroxisomas; LDL: lipoproteínas de baja densidad.
cular, mediante la producción equilibrada de moléculas con acciones
vasodilatadoras, como el óxido nítrico (NO) y las prostaciclinas,
antitrombogénicas, al activar la laría al factor nuclear-κβ (NF-κβ), desempeñando
un papel antitrombina III, al inhibidor de elementos de la vía del factor modulador
en el proceso inflamatorio del ateroma4. tisular, al activador tisular del
plasminógeno (tPA) y vasoconsA nivel extravascular, la infección puede influir
también trictoras y mitógenas como las endotelinas 1 y angiotensina II. en la
evolución de las lesiones ateromatosas y dar lugar a sus La lesión endotelial se
considera precursora en el procecomplicaciones. Por ejemplo, las endotoxinas
circulantes o so de la aterogénesis. Como consecuencia de ella se genera las
citocinas producidas en respuesta a una infección alejada un estado que altera el
tono vascular, y predispone a la trompueden actuar localmente a nivel de la pared
arterial potenbosis y la agregación plaquetaria. La disfunción endotelial ciando en
lesiones preexistentes la activación de las células incrementa la permeabilidad en
aquellas áreas donde las fuervasculares y de los leucocitos.
Aumenta mediadores humorales y células inflamación 19
Medicine 2005; 9(38): 2495-2505

2497
Documento descargado de http://www.doyma.es el 18/12/2007. Copia para uso personal,
se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (IV)

zas de cizallamiento (shear rate) son más intensas. Estas fuerzas especialmente
importantes, además Factores lipídicos de aumentar la permeabilidad del
Hipertrigliceridemia endotelio, promueven la liberaLp(a) ción de agentes
vasoactivos e inApoproteínas B ducen cambios en el metabolismo y la morfología de
las células endoNo lipídicos RI teliales y en la expresión de difeHomocisteinemia
rentes genes. El aumento de la perMarcadores protrombóticos meabilidad vascular
permite la Marcadores proinflamatorios entrada al espacio subendotelial de RI:
resistencia a la insulina; Lp: proteínas plasmáticas y colesterol lipoproteína.
ligado a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL), que serán posteriormente
transformadas. Estas partículas ocasionan importantes cambios en el endotelio y
espacio subendotelial, además de constituirse en un estímulo inflamatorio capaz de
activar a las células endoteliales suprayacentes. El endotelio activado transforma
sus propiedades antiadhesiva y anticoagulante en otras opuestas mediante la
expresión en su superficie de moléculas de adhesión. Las células endoteliales
expresan en su superficie selectinas (L-selectina, P-selectina, E-selectina),
moléculas de adherencia que permiten el anclaje de linfocitos T y monocitos
procedentes del torrente circulatorio. La expresión de moléculas de adhesión se
regula conjuntamente con otras moléculas quimiotácticas y es controlada a través de
genes relacionados con la activación del NF-kβ, un factor de transmisión implicado
en la regulación de múltiples genes proinflamatorios y que induce la expresión de
otras proteínas adhesivas como la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y
molécula de adhesión vascular-1 (VCAM-1), las cuales facilitan la internalización
de los monocitos y linfocitos adheridos a la pared vascular. La disfunción
endotelial ocasiona un desequilibrio entre las moléculas vasoactivas producidas por
el endotelio. El más potente agente vasodilatador de origen endotelial es el NO,
que desempeña un importante papel en el control de la homeostasis vascular. Además
de su potente acción vasodilatadora, tiene un importante efecto antiagregante
plaquetario, previene la adhesión de los leucocitos a la pared arterial, la
proliferación de las células musculares lisas (CML) inducida por la presencia de
factores mitogénicos y preserva de la oxidación a las LDL. La disfunción endotelial
conlleva una merma en la secreción de NO con la consiguiente reducción de su
capacidad vasorreguladora. Simultáneamente los niveles de endotelina I y
angiotensina II se encuentran elevados. La endotelina I además sensibiliza a los
efectos presores de las catecolaminas, serotonina y angiotensina II. Esta última
también promueve la expresión de VCAM-1, ICAM-1 y citocinas que contribuyen al
desarrollo de inflamación y trombosis. La disfunción endotelial genera
desequilibrios en la homeostasis vascular. Todo ello, junto a un estado
protrombótico, mitogénico y proinflamatorio, induce la activación de los mecanismos
defensivos de la pared vascular y promueve el desarrollo de la aterosclerosis.
Factores emergentes de riesgo cardiovascular

TABLA 2

Monocitos/macrófagos La migración de leucocitos mononucleares de la sangre a la

íntima se puede considerar como un mecanismo de respues2498
Medicine 2005; 9(38): 2495-2505

ta inflamatoria protectora frente al cúmulo subendotelial de LDL modificadas. Las

células endoteliales activadas expresan sobre su superficie moléculas de adherencia
específicas con la capacidad de fijar diferentes tipos de leucocitos. En concreto
VCAM-1 fija monocitos y linfocitos T, encontrándose estas células abundantemente en
placas jóvenes. Los monocitos circulantes son activados por mediadores
inflamatorios y por el factor estimulante de colonias de monocitos (M-CSF), de no
ser así sufren un fenómeno de apoptosis o muerte celular y son aclarados del
torrente circulatorio. Una vez atrapados, los monocitos atraviesan la superficie
endotelial deslizándose entre sus células y ubicándose en el espesor del espacio
subendotelial en relación con el contenido de LDL-oxidada y de proteína
quimiotáctica monocitaria 1 (MCP-1). Además de las células endoteliales, las CML e
incluso macrófagos ya residentes en la placa presentan también capacidad de
expresar VCAM-1 e ICAM-1, incrementando con ello el foco de atracción celular hacia
el lugar de la lesión precoz. La transformación del monocito a macrófago es
controlada por el M-CSF. Esta diferenciación es necesaria para el desarrollo de la
placa. La presencia de LDL-oxidada en el espacio subendotelial es uno de los
factores determinantes de la transformación del monocito a macrófago y a células
espumosas. Los cambios inflamatorios ocasionados participan también activamente en
las complicaciones agudas trombóticas de la placa, debido a que los macrófagos
acumulados, en un determinado momento, desarrollan una exacerbada actividad
proteolítica a través de las metaloproteinasas (MMP) capaz de debilitar la capa
fibrosa protectora, ocasionando una mayor tendencia a la rotura que las placas
fibrosas con colágeno abundante, es decir, transformándola en una lesión inestable
fácilmente fragmentable7,8. La exposición de la zona central del núcleo lipídico,
que contiene abundante factor tisular, y la matriz colágena a la sangre inducen la
activación y agregación plaquetaria, el depósito de fibrina y la formación del
trombo fibrinoplaquetario. El macrófago desempeña un papel trascendental en el
proceso inflamatorio iniciado en el espesor de la íntima y es uno de los
protagonistas de la respuesta inmune inespecífica que se desarrolla a través de la
producción de radicales libres, proteasas, factores del complemento y citocinas.
Además tiene un papel importante en la respuesta inmune específica actuando como
célula presentadora de antígenos a los linfocitos T9. La activación de receptores
activados proliferadores de peroxisomas gamma (PPAR-γ) incrementan la expresión en
el macrófago de un tipo de receptor barrendero (scavenger) como el CD36, que
participa en la internalización de LDL oxidada y con ello en la transformación de
los macrófagos en células espumosas10. Otros receptores inespecíficos, el SR-A,
LOX-1 y SR-B1 también intervienen en la internalización de colesterol y
transformación del macrófago en célula espumosa, proceso que se mantiene activo
mientras la célula se encuentre en un medio rico en colesterol, independientemente
de su contenido lipídico intracelular. Recientemente también se ha demostrado que
en la captación de LDL oxidada mediada a través de los receptores barrendero,
tienen un papel determinante las proteínas caveolin-1/annexin-2 y
20
Documento descargado de http://www.doyma.es el 18/12/2007. Copia para uso personal,
se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ARTERIOSCLEROSIS. PATOGENIA DE LA ARTERIOSCLEROSIS. MECANISMOS CELULARES Y

MOLECULARES IMPLICADOS EN LA ATEROGÉNESIS

Niemann-Pick C1 like1 (NPC1L1)11,12. La acumulación excesiva de colesterol, si bien

reduce la expresión de los receptores específicos de las LDL, no lo hace con
respecto a los receptores barrendero, sobrepasándose la capacidad de alojamiento de
colesterol en el interior de las vacuolas de las células espumosas, lo que conduce
a la muerte de la célula a través de estímulos inflamatorios, apoptosis o por
efecto citotóxico del material lipídico oxidado almacenado. Linfocitos En la lesión
aterosclerótica se encuentran gran cantidad de linfocitos T. Los linfocitos T
activados se hallan en prácticamente todas las etapas del desarrollo de la placa.
Aparecen en la lesión muy precozmente, observándose ya junto a los macrófagos en la
estría grasa. En estas fases existe una mayor proporción de macrófagos que de
células T y de linfocitos T CD8+ que de CD4+, relación que suele invertirse
conforme se produce el envejecimiento de la placa. La presencia de linfocitos T en
la placa se produce conjuntamente con la de monocitos atraídos por las moléculas de
adhesión VCAM-1. Éstas interactúan con proteínas de superficie expresadas
específicamente en los linfocitos. Inicialmente la expresión de VCAM-1 es escasa,
pero, conforme se produce la llegada sucesiva de monocitos y linfocitos, se
favorece su expresión a través de la liberación de citocinas proinflamatorias del
tipo de la interleucina-1 (IL-1), factor de necrosis tumoral (TNF) e interferón γ
(IFN- γ). Los linfocitos CD4+, abundantes en la lesión madura, reaccionan frente a
neoantígenos endógenos procedentes de células apoptóticas, LDL oxidadas y proteínas
de choque térmico. Estos antígenos, así como otros de origen infeccioso (Chlamydia)
son procesados por células presentadoras de antígenos en el contexto del complejo
mayor de histocompatibilidad de clase I o II. Estas células presentan los antígenos
a los linfocitos CD4+, aunque solamente se genera su activación en presencia de una
segunda señal llevada a cabo a través de moléculas coestimuladoras. Los linfocitos
B activados por antígenos también pueden interactuar con las células T a través de
ligandos, como el CD40L. La activación de los linfocitos T puede desencadenar su
diferenciación en linfocitos T helper Th1 o Th2, produciendo predominantemente IFN-
γ e IL-4 respectivamente. El IFN-γ estimula la actividad de las células
presentadoras de antígenos, mientras que la IL-4 facilita la activación de los
linfocitos B y la producción de anticuerpos. Los linfocitos B producen anticuerpos
del tipo IgM o IgG que interactúan con antígenos de las LDL modificadas. Otros
linfocitos como los natural killer (NK-T) también se encuentran presentes en la
lesión aterosclerótica y, a diferencia de los CD4+, pueden producir tanto IFN-γ
como IL-413,14. Células musculares lisas Las CML se nutren a partir de los
elementos circulantes del torrente sanguíneo y de los vasa vasorum que aportan los
nutrientes y el oxígeno desde la adventicia a las capas de células musculares más
externas. Son componentes mayoritarios en las lesiones iniciales, donde pueden
llegar a constituir hasta el 90% de los elementos celulares de la placa. Su
presencia en la lesión disminuye conforme ésta va evolucionando, predominando la
matriz extracelular. Inicialmente se encuen21

tran localizadas en la capa media; sin embargo, como consecuencia de factores

quimiotácticos y moléculas mitógenas secretadas por el resto de las células
presentes en la lesión, migran y sufren una diferenciación fenotípica que las
transforman del fenotipo contráctil, no proliferativo, al fenotipo secretor con
capacidad para producir proteínas de matriz extracelular (fibras elásticas,
colágeno y proteoglucanos)15. Estos cambios ocasionan la activación de genes que
codifican receptores de membrana para factores de crecimiento que son liberados en
el medio, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), así como
la propia capacidad de producirlos junto a otras moléculas como el factor de
crecimiento semejante a la insulina (IGF-I) y citocinas (factor transformador de
crecimiento beta [TGF-β], IL-1). Por ello modulan no sólo su crecimiento, sino
también el de los elementos celulares vecinos y contribuyen con la producción de
matriz extracelular al engrosamiento de la pared. Los constituyentes de la matriz
extracelular son fundamentalmente glucosaminoglucanos, proteoglucanos, colágeno,
elastina, fibronectina, laminina, vitronectina y trombospondina. La matriz generada
durante el proceso aterosclerótico es muy diferente a la existente en una arteria
sana. En la lesión precoz, las fibrillas de fibronectina aparecen en la superficie
de las CML mientras desaparece la laminina. La fibronectina promueve el fenotipo
secretor, mientras que la laminina promueve el fenotipo contráctil. El PDGF se
erige en el principal promotor de la proliferación y migración de las CML, como
consecuencia del aumento de la expresión de su receptor en la superficie de estas
células, y promueve, junto a otros factores de crecimiento, la producción de
proteasas que degradan la matriz extracelular. Las CML con el fenotipo secretor
expresan receptores scavenger, a través de los cuales captan e internalizan LDL
oxidadas, lo que hace que puedan almacenar grandes cantidades de colesterol y
transformarse en células espumosas. Éstas, al igual que los macrófagos, son
estimuladas por una gran variedad de citocinas (IFN-γ, M-CSF, MCP-1 e IL-1) que
liberan MMP como colagenasa y estromelisina que favorecen la degradación del
colágeno y la elastina. Al mismo tiempo la acumulación intracelular de material
lipídico, por su efecto citotóxico, puede llegar a producir la muerte celular
ocasionando zonas de necrosis celular y depósitos extracelulares de lípidos
característicos de las lesiones evolucionadas. El IFN-γ elaborado por linfocitos T
induce la apoptosis de las CML al reducir e inhibir la síntesis de colágeno. Las
CML son las encargadas de conferirle estabilidad a la placa aterosclerótica al
sintetizar el colágeno, principal componente de la cubierta fibrosa. Las placas más
vulnerables presentan un delgado casquete fibroso, un núcleo rico en lípidos,
células inflamatorias, escasas CML y un número aumentado de vasa vasorum. Plaquetas
Las plaquetas son elementos anucleados que desempeñan un papel trascendental en los
acontecimientos trombogénicos y eventos clínicos agudos que se desencadenan como
consecuencia de la rotura de la placa y la trombosis superpuesta (aterotrombosis).
El protagonismo plaquetario suele ser escaso en las etapas iniciales de lesión
endotelial. Durante estas fases, en las
Medicine 2005; 9(38): 2495-2505

2499
Documento descargado de http://www.doyma.es el 18/12/2007. Copia para uso personal,
se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (IV)

que las alteraciones estructurales y morfológicas del endotelio son aún

esArteriosclerosis casas o están ausentes, puede observarse cierto grado de
activación plaquetaEnfermedad cardiovascular ria que contribuye, a través de la
Primera causa de muerte en España liberación de factores de crecimiento, a la
hiperplasia de la íntima y el creciFactores de riesgo vascular miento de la placa.
Estados más avanzados de lesión endotelial pueden condicionar a un mayor grado de
Mayores: Menores: Emergentes: agregación y desarrollo acelerado de la tabaco, HTA,
colesterol LDL, obesidad, sedentarismo, factores lipídicos, diabetes mellitus, HDL
baja, dieta aterogénica, resistencia insulina, íntima. edad avanzada estrés
socioeconómico, marcadores protrombóticos, La rotura de la placa inicia
numeroantecedentes familiares proinflamatorios y factores raciales y genéticos sos
acontecimientos trombogénicos protagonizados por la agregación plaquetaria y la
trombosis. Las plaquetas se adhieren a componentes subendoteMecanismos celulares:
Mecanismos moleculares: liales, el más importante de todos es el Células
endoteliales, monocitos/macrófagos, LDL hidrolizadas y oxidadas, FT, MMP,
linfocitos, células musculares lisas y plaquetas proteína transportadora Niemann-
Pick C1 like1. colágeno, que es uno de los más intenradicales libres, óxido
nítrico, VCAM-1, sos agonistas de la agregación plaquetaselectinas, PDFG ria. Las
plaquetas son ricas en diversos componentes intracelulares que son alInestabilidad
de la placa: macenados en gránulos específicos. Los Degradación enzimática de la
capa fibrosa y de la matriz, pérdida de células endoteliales, vasa vasorum,
adherencia plaquetaria, gránulos densos plaquetarios contienen inflamación y
coagulación serotonina que produce una potente vasoconstricción local, adenosina
difosfaTrombosis/aneurisma to (ADP) y calcio. Los denominados gránulos alfa son
lugar de almacenaFig. 2. Etapas principales en el desarrollo del proceso
aterosclerótico. HTA: hipertensión arterial; LDL: lipomiento de proteínas adhesivas
como el proteínas de baja densidad; HDL: lipoproteínas de alta densidad; FT: factor
tisular; MMP: metaloproteinasas; fibrinógeno, la fibronectina, el factor VCAM-1:
molécula de adhesión vascular-1; PDGF: factor de crecimiento derivado de las
plaquetas. de Von Willebrand, la trombospondina, la vitronectina y factores de
coagulación, entre los que se encuentran el brosa de la placa aterosclerótica
desempeñan un papel funfactor V, XI, la proteína S, así como también el PAI-1.
damental en el desarrollo de los acontecimientos vasculares Asimismo, contienen
proteínas promotoras del crecimiento agudos, favoreciendo la generación del trombo
fijo y oclusicomo el PDGF, la betatrombomodulina y el factor 4 plavo de plaquetas y
fibrina16,17. quetario (PF-4). Estos componentes biológicamente activos son
secretados durante la fase líquida tras la activación plaquetaria y se erigen en
estímulos muy potentes para la agregación de nuevas plaquetas. Al mismo tiempo se
expresan en Mecanismos moleculares su superficie moléculas de adhesión como P-
selectina, que induce la adhesión de la plaqueta a células como los neutróEl
endotelio vascular forma una barrera relativamente imfilos, macrófagos y linfocitos
presentes en la placa, y la intepermeable en condiciones normales. No obstante, en
las bigrina IIb/IIIa, que son ligandos para glucoproteínas adhefurcaciones de los
vasos, el flujo sanguíneo tiende a formar rentes circulantes del tipo del
fibrinógeno, fibronectina, turbulencias a causa de las distintas fuerzas ejercidas
sobre el vitronectina, trombospondina y el factor de von Willebrand, fluido en
movimiento. Cuando a estos factores mecánicos se que inician la interacción
plaquetaria. La activación plaqueañaden los diferentes FRV (hipertensión arterial,
hiperlipitaria se acompaña de cambios en su morfología que facilita el demia,
diabetes mellitus), agentes inductores de la aterogécontacto plaqueta-plaqueta, y
se traduce en una adherencia nesis, puede producirse una lesión endotelial que dará
lugar más eficaz. Los cambios de forma también favorecen el reaa un aumento de la
permeabilidad a las LDL y posteriorlineamiento de los componentes
fosfolipoproteicos de la mente a un fenómeno de defensa. Dichos factores
hemodimembrana plaquetaria, lo que permite su actuación como námicos y bioquímicos
tienen capacidad de producir estrés procoagulantes de superficie. La rotura de la
placa, además oxidativo intracelular, desequilibrio dinámico en las concende
iniciar el depósito plaquetario en la zona lesionada, inicia traciones de
lipoproteínas entre el plasma y la íntima, oxidala cascada de la coagulación que da
lugar a la generación de la ción de las lipoproteínas, reclutamiento de monocitos
en la trombina, que es un potente y eficaz coadyuvante del reíntima e ineficacia
del proceso de transporte invertido del clutamiento plaquetario además de catalizar
la formación y colesterol mediado por las HDL (fig. 2). polimerización de la
fibrina. Los acontecimientos que se deLas lipoproteínas aterogénicas penetran en el
endotelio sencadenan tras la fragmentación y rotura de la cubierta fiintacto y en
la pared arterial. Posteriormente se secretan di2500
Medicine 2005; 9(38): 2495-2505

22
Documento descargado de http://www.doyma.es el 18/12/2007. Copia para uso personal,
se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ARTERIOSCLEROSIS. PATOGENIA DE LA ARTERIOSCLEROSIS. MECANISMOS CELULARES Y

MOLECULARES IMPLICADOS EN LA ATEROGÉNESIS

ferentes proteínas endoteliales que atraen al monocito cuya misión es retomar el

exceso de LDL acumulado en el espacio subendotelial, transformándose en células
espumosas (mecanismo defensivo), pero cuando es sobrepasada su capacidad de
almacenamiento de colesterol, entra en un proceso de muerte celular o apoptosis con
liberación de factores proaterogénicos que tienen un papel determinante en el
aceleramiento del proceso aterosclerótico. Sin embargo, existen pruebas que
sustentan la hipótesis de que la progresión de la lesión aterosclerótica es
episódica, con períodos de actividad seguidos de otros de latencia, lo que sugiere
la posibilidad de estar ante la presencia de un proceso de características
reversibles. Por tanto, la estría grasa, primera lesión aterosclerótica visible,
probablemente aparece y desaparece, dependiendo de los estímulos locales presentes
en la pared arterial18,19.

lulas endoteliales podrían ser los primeros agentes de modificación de las

lipoproteínas apo B durante el cruce del endotelio23,24. No se han detectado
evidencias de transporte activo de las lipoproteínas a través del endotelio, lo que
sugiere que el movimiento bidireccional desde el plasma al espacio subendotelial y
viceversa se produce a favor de un gradiente de concentración. Sin embargo, durante
la aterogénesis se presentan acumulaciones focales de lipoproteínas apo B en la
íntima, probablemente debido a que éstas están parcialmente inmovilizadas por
distintas asociaciones con la matriz extracelular de la íntima y, por ello, se
consideran lipoproteínas modificadas25. Modificaciones de las lipoproteínas por
interacción con la íntima

Acumulación intracelular y extracelular de lípidos Formación de complejos e

hidrólisis. Los proteoglucanos en la pared vascular son componentes del espacio
pericelular de todas las células y de la matriz extracelular de los tejidos. El
versicán es el La deposición de lipoproteínas ricas en colesterol
(lipoproproteoglucano más abundante de la matriz extracelular de la teínas apo B)
en la íntima y su subsiguiente modificación paíntima arterial, y el biglicán se
encuentra anclado en la memrece ser una condición necesaria para el desarrollo de
la brana de las células del endotelio y de la musculatura lisa. Eslesión
aterosclerótica. Una variedad de éstas, las LDL petos polímeros son capaces de
presentar interacciones con un queñas y densas que poseen un menor contenido de
fosfolígran número de proteínas (la apo B 100 entre otras), a través pidos y
colesterol libre en su superficie, parece ser un excede asociaciones con segmentos
peptídicos ricos en los amilente marcador de la susceptibilidad a presentar
enfermedades noácidos lisina y arginina. El versicán puede formar in vitro
cardiovasculares, ya que los proteoglucanos de la íntima tienen distintos tipos de
complejos con las LDL, desde complejos una mayor afinidad por esta subpoblación de
las LDL y son fácilmente disociables hasta grandes agregados insolubles, captadas
de una manera más eficiente por los macrófagos, adeconvirtiéndose la LDL en una
partícula modificada, lo que más de presentar una mayor vulnerabilidad a la
oxidación por limita su capacidad para regresar al plasma y aumenta su suslos
radicales libres20,21. ceptibilidad a la acción de enzimas hidrolíticas, que
fragOtro tipo, la LDL electronegativa (LDL [–]) con alto mentan la apo B 100 en
polipéptidos y a los fosfolípidos en contenido en oxisteroles por oxidación, es
citotóxica para las lisolecitina y ácidos grasos26,27 (tabla 3). células
endoteliales y representaría a las partículas que han regresado al plasma después
de ser oxidadas en el espacio exOxidación de las lipoproteínas. La oxidación de los
ácidos tracelular. Podría tener en el futuro un valor diagnóstico al grasos
poliinsaturados y colesterol de las lipoproteínas por reflejar una medida de la
prevalencia de los fenómenos oxilos radicales libres lleva a la formación de
diversos productos dativos22. Puesto que es posible aislar de la íntima arterial,
con un que modifican a la apo B 100 y que actúan como agentes noendotelio intacto,
partículas análogas a las LDL y lipoprocivos sobre diversas células de la pared
arterial. Entre estos teínas de muy baja densidad (VLDL) plasmáticas, debe
deproductos derivados de la oxidación de ácidos grasos poliinducirse que el
endotelio es sólo una barrera parcial para la saturados se encuentran el dialdehido
malónico y el hidroxientrada de las lipoproteínas, y se ha demostrado que la
pernoneal, que reaccionan rápidamente con los grupos épsilonmeabilidad es
inversamente proporcional al diámetro de las amino de las lisinas de la apo B 100,
haciendo más negativa partículas. Se han propuesto dos vías para la llegada de las
lia la lipoproteína. Entre los de la oxidación del colesterol, los poproteínas al
espacio subendotelial, una transcelular y otra interceTABLA 3 Modificaciones de las
lipoproteínas por interacción con la íntima lular. En la superficie luminal del
endotelio, las lipoproteínas plasFactor molecular Mecanismo Efecto aterogénico
máticas parecen ser internalizadas LDL oxidadas, LDL pequeñas Penetran en la íntima
Deposición LDL en la íntima en vesículas formadas en la memy densas y LDL
electronegativa brana plasmática que, al cerrarse, Proteoglucanos de la íntima
Complejos Las lipoproteínas modificadas son (versicán y biglicán) ancladas en la
íntima capturan un pequeño volumen de LDL-proteoglucanos: lipoproteínas modificadas
plasma que es transportado hacia la Enzimas hidrolíticas Hidrólisis de
lipoproteínas modificadas: Inhiben la relajación vascular (NO), membrana basal de
la célula, donde polipéptidos, fosfolípidos, lisolecitina inducen la expresión de
moléculas de y ácidos grasos. adhesión, factores de crecimiento, se vacían en el
espacio subendoteproliferación y quimiotactismo lial. La segunda vía la constituye
un Radicales libres, hemina Oxidación de LDL Internalización de lípidos por el
macrófago: formación de células espumosas y apoptosis sistema de poros
intercelulares. LDL: lipoproteínas de baja densidd; NO: óxido nítrico. Tanto en una
como en otra, las cé23
Medicine 2005; 9(38): 2495-2505

2501
Documento descargado de http://www.doyma.es el 18/12/2007. Copia para uso personal,
se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (IV)

oxiesteroles son especialmente tóxicos sobre las células del endotelio28. Las LDL
contienen pequeñas cantidades de antioxidantes liposolubles como la vitamina E,
retinol, ubiquinona y otros, capaces de interrumpir las reacciones en cadena
asociadas con la oxidación por vía de los radicales libres. En el plasma es
prácticamente imposible oxidar las LDL y esto se debe a que, además de los
antioxidantes liposolubles asociados a las lipoproteínas, existen altas
concentraciones de antioxidantes hidrosolubles como la vitamina C, ácido úrico,
albúmina y ceruloplasmina. Por el contrario, cuando las lipoproteínas apo B se
encuentran en la íntima, las condiciones son más propicias para la oxidación.
Además, la asociación a proteoglucanos incrementa la velocidad con que las LDL son
oxidadas y captadas por los macrófagos y las células de la musculatura lisa29,30.
Por su parte, los macrófagos generan anión superóxido, un radical libre que se
convierte en peróxido de hidrógeno y finalmente, por acción de la mieloperoxidasa,
en ácido hipocloroso, el cual a su vez induce la oxidación de proteínas,
acumulándose los productos derivados en las lesiones arteriales31,32. Otro posible
agente prooxidante que puede tener significado biológico es la hemina. Esta
molécula es el producto de degradación de la hemoglobina cuando se produce la
hemólisis en lugares de turbulencia, así como en sitios de microhemorragias que
ocurren frecuentemente en las lesiones ateroscleróticas. Más aún, la hemina tiene
especial afinidad por las LDL, y en presencia de peróxido de hidrógeno las oxida
fácilmente33. Una vez que las LDL han formado complejos reversibles e irreversibles
con los proteoglucanos arteriales de la íntima, y han sido expuestas a las
reacciones de hidrólisis y oxidación, son internalizadas por los macrófagos
derivados de los monocitos y por células de la musculatura lisa que han migrado
desde la media, dando lugar a las células espumosas. Éstas son características de
las lesiones ateroscleróticas y reciben su nombre por el aspecto vacuolado que
presentan en las preparaciones histológicas. Las vacuolas están llenas de lípidos,
principalmente ésteres de colesterol, colesterol libre, triglicéridos y
fosfolípidos34,35. La internalización de las LDL nativas que se realiza a través de
la vía del receptor específico apo B/E conduce a una acumulación de colesterol
porque la célula, ante la captación del colesterol de estas LDL, disminuye la
expresión de receptores e inhibe a la actividad enzimática de la HMG CoA reductasa.
Sin embargo, las LDL oxidadas son reconocidas por un receptor no específico cuya
funcionalidad no se modifica por la entrada de colesterol a la célula y son
internalizadas continuamente. Algo similar ocurre en pacientes diabéticos, en donde
la glucosilación no enzimática de las proteínas, como la apo B 100, provoca su
reconocimiento por estos receptores no regulables caracterizados por su baja
especificidad. La expresión del gen que codifica al receptor scavenger aumenta
durante la transformación de monocito a macrófago y de este a célula espumosa, lo
que sugiere que el macrófago, a medida que se carga de lípidos de forma insaciable,
entra en un proceso irreversible de conversión que desencadena su posterior
apoptosis36.
2502
Medicine 2005; 9(38): 2495-2505

Las LDL son hidrolizadas en los lisosomas y metabolizadas por el macrófago, pero el
colesterol libre, cuando excede de ciertas concentraciones intracelulares, es
citotóxico y puede llevar a la lisis celular. Para evitarla, los macrófagos
reesterifican el colesterol con ácidos grasos y de esta forma puede ser disuelto
junto con triglicéridos y fosfolípidos en las vacuolas típicas de las células
espumosas. Es decir, que la vacuolización de los macrófagos es un mecanismo de
defensa para evitar la lisis celular por la entrada excesiva de LDL y,
consiguientemente, de colesterol. Sin embargo, esto es una solución temporal, ya
que al seguir captando LDL modificadas saturará su capacidad de neutralizar
colesterol libre, y se iniciará el fenómeno apoptótico, probablemente debido a la
citotoxicidad del exceso de lípidos acumulados en sus vacuolas. La apoptosis de las
células espumosas conlleva la presencia continuada de factores que promueven la
aterogénesis, como el factor tisular (FT) y las MMP ante la presencia de FRV
progresando la placa hacia el estadio de lesión complicada37. La eventual formación
de centros necróticos en los ateromas es producto de la lisis de las células
espumosas que han saturado su capacidad de control sobre el colesterol libre. El
macrófago también puede capturar por otras vías, como la fagocitosis, diversas
lipoproteínas apo B modificadas por hidrólisis u oxidación38,39. Recientemente ha
sido demostrado que la proteína transportadora NPC1L1 desempeña no sólo un papel
determinante en la absorción intestinal de colesterol, sino que interviene también
en la captación de LDL oxidadas por los receptores barrenderos12. Aterogenicidad
relacionada con la modificación de las lipoproteínas apo B Acción proaterogénica de
las LDL oxidadas (tabla 4). La oxidación de las LDL da lugar a la formación de
nuevos epítopos antigénicos en las lipoproteínas apo B. Dicha expresión puede ser
reconocida como extraña por los linfocitos T presentes en las lesiones
ateroscleróticas, y constituirse en desencadenante de una reacción inflamatoria
crónica40. No obstante, la gran variedad de productos biológicos activos producidos
por la acción de los radicales libres sobre las lipoproteínas apo B no permiten
asignar estos efectos a estructuras definidas y por ello, los antígenos formados
durante la oxidación de las LDL permanecen aún sin identificar41.
TABLA 4

Acción proaterogénica de las LDL oxidadas

Etapas del proceso aterógeno Alteran la vasodilatación endotelial Estimulan la
producción endotelial de moléculas de adhesión de linfocitos y monocitos Promueven
la diferenciación de monocitos en macrófagos Estimulan la producción de quimiocinas
y factores de crecimiento Estimulan la secreción de citocinas por los macrófagos
Agentes moleculares Óxido nítrico Moléculas de adhesión, citocinas, selectinas,
VCAM-1, MCP-1, NF-κβ M-CSF PDGF Interleucina 1, TNF, interferón gamma

VCAM-1: molécula de adhesión vascular-1; MCP-1: proteína quimiotáctica monocitaria

1; NF-κβ: factor nuclear-κβ; M-CSF: factor estimulante de colonias de monocitos;
PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; TNF: factor de necrosis
tumoral.

24
Documento descargado de http://www.doyma.es el 18/12/2007. Copia para uso personal,
se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ARTERIOSCLEROSIS. PATOGENIA DE LA ARTERIOSCLEROSIS. MECANISMOS CELULARES Y

MOLECULARES IMPLICADOS EN LA ATEROGÉNESIS

La principal enzima responsable de estrés oxidativo en el tejido vascular es la

NAD(P)H-oxidasa. La actividad de esta enzima está elevada en el tejido de la placa
aterosclerótica y es estimulada por la angiotensina II y otras sustancias, tales
como la trombina, el PDGF y el TNF-alfa42,43. Las LDL oxidadas intervienen
prácticamente en todas las etapas del proceso de formación de la lesión
aterosclerótica de esta manera44-46: 1. Alteran la vasodilatación dependiente del
endotelio cuyo agente principal es el NO que tiene importantes propiedades
antiaterogénicas. Los vasos ateroscleróticos responden con una vasoconstricción
paradójica a la estimulación con un mediador químico de la secreción de Fig. 3.
Placa complicada. La rotura o simple erosión de la placa puede desencadenar, al
exponer el conteniNO, la acetilcolina, signo de disfundo del núcleo rico en lípidos
y fator tisular (FT), la agregación plaquetaria, trombosis y oclusión secundaria
ción endotelial que mejora después tras la activación de la vía del FT. Estos
hechos son los responsables de los acontecimientos clínicos cadel tratamiento
combinado con hiracterísticos de los episodios isquémicos agudos. Imagen modificada
de página web EMSA.LDL: lipoproteínas de baja densidad; CML: células musculares
lisas. polipidemiante y antioxidante, lo que expresa el efecto de las LDL sobre la
función endotelial47. Inestabilidad de las placas ateroscleróticas 2. Estimulan la
producción endotelial de moléculas de adhesión celular de linfocitos y monocitos,
la liberación de citocinas como las selectinas y la VCAM-1 y generan MCP-1 por Los
componentes de la placa aterosclerótica son una capa las CML y células
endoteliales. En este sentido, hay que desfibrosa compuesta de CML, una matriz de
colágeno y un nútacar el papel que representa la activación del NF-κB48. cleo
lipídico consistente en células espumosas y lípidos procedentes de la degradación
de estas células. La estabilidad de 3. Promueven la diferenciación de monocitos en
macróuna placa se basa en la integridad de la placa fibrosa y la refagos,
aumentando la expresión de M-CSF49. sistencia de los materiales de la matriz
extracelular. 4. Estimulan la producción de quimiocinas y factores de Las
superficies de las lesiones complicadas pueden concrecimiento: PDGF y el factor de
crecimiento básico de los vertirse en trombogénicas debido a la pérdida de las
células fibroblastos, que provocan la proliferación y migración de las CML hacia la
íntima, las cuales sintetizan colágeno y proendoteliales y a la exposición del
espacio subendotelial. Las teínas de la matriz extracelular, principal componente
de la plaquetas se adhieren a esta superficie expuesta, promoviencapa fibrosa de
las placas46. do la formación del trombo. De forma alternativa, se forma 5.
Estimulan la secreción de citocinas por los macrófauna fisura en las placas
inestables y la sangre diseca la pared gos, que son importantes mediadores de las
señales entre céde la arteria, lo que conduce a la formación de un trombo lulas que
modulan las respuestas proinflamatorias50,51. mayor (fig. 3). Las placas de ateroma
pueden llegar a crecer de forma Acción proaterogénica de las lipoproteínas
modificadas muy importante y a pesar de ello permanecer silentes duranpor
hidrólisis. Los productos derivados de las modificaciote décadas o producir
únicamente signos de cardiopatía isnes hidrolíticas de las lipoproteínas apo B
tienen también un quémica estable. La mayoría de las lesiones que desencadeefecto
aterosclerótico. Se ha observado la presencia de fosnan la aparición de un síndrome
coronario agudo (SCA) son folipasa A2 secretora, que hidroliza los fosfolípidos de
la placas que ocasionan estenosis de menos del 50% de la luz LDL en la íntima y en
la media, produciendo lisolecitina, del vaso y que tras su rotura provocan la
oclusión trombótique inhibe la relajación mediada por NO52,53. La presencia ca, y
sólo en un porcentaje menor de casos aparece un coágulo en una placa muy
estenótica. Esto último se produce de fosfolipasas extracelulares en la pared
arterial contribuye cuando concurren varios FRV como hiperlipidemia, diabetes de
una forma importante al desarrollo de la lesión vascular. mellitus o hábito
tabáquico55. En consecuencia, el principal La lisolecitina induce la expresión en
la superficie de células determinante del SCA es la composición de la placa; en
este endoteliales de moléculas de adhesión de los monocitos, de sentido en las
arterias coronarias se ha demostrado una relaPDGF, de factor de crecimiento
endotelial (EGF), de citoción entre la intensidad de la neovascularización por vasa
vacinas que inducen migración y proliferación de las CML y sorum y la gravedad de
la enfermedad aterosclerótica, lo cual de IL-8, con propiedades quimiotácticas para
los macróindica que este sistema de pequeños vasos nutricionales de fagos54.
25
Medicine 2005; 9(38): 2495-2505

2503
Documento descargado de http://www.doyma.es el 18/12/2007. Copia para uso personal,
se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (IV)

pared delgada podrían participar en la aterogénesis como reguladores de la

progresión e inestabilidad de la placa56. Degradación enzimática de la matriz
extracelular de la placa Una característica fundamental de la respuesta
inflamatoria, independientemente del lugar donde se desarrolle, es el aumento de la
actividad enzimática con capacidad de degradar el tejido conectivo extracelular,
causando destrucción y comprometiendo su integridad fisiológica. En su mayoría,
estas enzimas que degradan colágeno y proteoglucanos son secretadas por los
macrófagos. Dicho efecto se ve favorecido en áreas cerradas como la íntima de la
pared arterial. La destrucción de la matriz extracelular puede contribuir a
provocar las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis al incrementar la
inestabilidad de las placas ateroscleróticas. El equilibrio entre la síntesis y la
degradación de la matriz extracelular puede determinar la integridad de la
envoltura y la estabilidad de la placa. Este equilibrio se ve afectado por células
y procesos inflamatorios en las etapas tardías de las lesiones complicadas en que
los linfocitos T infiltran la lesión. Los linfocitos T activados de la placa a
través de la producción de citocinas actúan sobre las CML y originan disminución de
la síntesis de colágeno intersticial e inhiben la proliferación de CML. Los
monocitos/macrófagos producen enzimas proteolíticas que degradan el colágeno y
debilitan la capa fibrosa de las placas, lo que contribuye a su inestabilidad y
rotura. Tienen una particular importancia las MMP, como las colagenasas
intersticiales MMP-1, MMP-13 y la MMP-9. Las citocinas inflamatorias del interior
de la placa, como la IL-1, el TNF y el CD154, un homólogo del TNF-alfa de la
superficie celular (también conocido como ligando CD40) pueden estimular la
expresión de las MMP en los macrófagos y en las CML. Las placas excéntricas tienen
más tendencia a romperse o ulcerarse en las zonas de unión a la pared, región que
se conoce con el nombre de “hombro de la placa”, donde el casquete fibroso es más
fino y muestra una mayor infiltración de células inflamatorias57. Las señales de
las células T a través del CD40 y su ligando CD40L pueden desempeñar un importante
papel en la rotura de la placa aterosclerótica. Las células T activadas expresan el
CD40L, una molécula del tipo del TNF, en su superficie. Las células vasculares y
los macrófagos pueden expresar el CD40L, así como su receptor CD40, concretamente
en el hombro de la placa, donde también se han identificado células endoteliales,
CML, macrófagos y, lo que es más destacable, FT. Las células T pueden desempeñar un
importante papel en la activación de la expresión de FT por los monocitos, lo que
conduciría a un estado procoagulante al producirse la rotura de la placa58. El FT
aumenta con los FRV de la enfermedad aterosclerótica y disminuye con el control de
los mismos de forma paralela a como ocurre con la trombogenicidad, por lo que
parece ser un componente esencial en el estado de hipercoagulabilidad de la sangre.
Este factor parece que proviene de la sangre, transferido en partículas de
polimorfonucleares y monocitos a las plaquetas59. Así, los FRV aterogénicos activan
al monocito y éste liberará FT que activa el sistema de la coagulación,
provocan2504
Medicine 2005; 9(38): 2495-2505

do un estado de hipercoagulabilidad que se traducirá en la formación de coágulos

preferentemente en las zonas sin endotelio con estenosis avanzadas. Recientemente
se ha podido comprobar que la inhibición del FT o de elementos de la vía del FT
(factores VIIa y Xa o trombina) con fármacos antitrombóticos tiene un efecto
terapéutico beneficioso sobre la aterotrombosis60. La secreción de FT y de las MMP,
factores muy importantes en este estadio de la aterogénesis, se considera que se
produce cuando el macrófago entra en un proceso de muerte celular, ya que se ha
observado la expresión de caspasa 3 en placas ateromatosas de enfermos con SCA, lo
que probablemente representa un marcador de este fenómeno apoptótico61. Transporte
invertido del colesterol mediado por las HDL La importancia de la HDL en la
progresión de la placa aterosclerótica radica en que uno de sus mecanismos de
acción es ayudar al macrófago a disminuir su contenido lipídico y sugiere que sea
posible la modificación del fenómeno apoptótico mediante variaciones de la
concentración sanguínea de HDL. Recientemente se ha demostrado que los PPAR,
implicados en la regulación de la adipogénesis, el balance energético, el
metabolismo lipídico y la homeostasis de la glucosa, inducen la expresión de apo A-
I y apo A-II, y consecuentemente, a un aumento de HDL. La administración de
agonistas de los PPAR aumentan los niveles de las HDL, traduciéndose en una
disminución de macrófagos y reducción de las MMP. Ello sugiere que puede existir un
grado de reversibilidad en los acontecimientos desencadenados en la pared vascular
ante concentraciones elevadas de HDL61.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Ensayo clínico controlado ✔

Epidemiología ✔ Mahley RW, Weisgraber KH, Farese Jr RV. En: Larsen, Kro1. ✔•
nenberg, Melmed, Polonsky, editores. Williams Tratado de Endo2. •• Ridker PM,
Genest J, riesgo de la enfer✔ medad aterosclerótica. En: Libby P. Factores de DP,
Lobby P, ediBraunwald E, Zipes 3. ✔ 4. ✔ 5. ✔ 6. ✔ tores. Braunwald’s Cardiología.
Madrid: Marbán Libros SL; 2004. p. 1238-75. Smith SC, Jackson R, Pearson TA, Fuster
V, Yusuf S, Faergeman O, et al. Principles of national and regional guidelines on
cardiovascular disease prevention. A scientific statement from the World of Heart
and Stroke Forum. Circulation. 2004;109(25):3112-21. Kieschl S, Lorenz E, Reindl M,
Wiedermann CJ, Oberhollenzer F, Bonora E, et al. Toll-like receptor 4 polimorphirms
and atherogenesis. NEJM. 2002;347:185-92. Gupta S, Leatham EW, Carrington D, Mendal
MA, Kaski JC, Camm AJ. Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular
events, and azithromycin in males survivors of myocardial infarction. Circulation.
1997;96:404-7. Gurfinkel E, Bozovich G, Daroca A, Beck E, Mautner B, for de ROXIS
Study Group. Randomised trial of roxithomycin in non-Q-wave coronary syndrome:
ROXIS pilot study. Lancet. 1997;350:404-7. Libby P, Ridker PM, Maseri A.
Inflammation and atherosclerosis. Circulation. 2002;105:1135-43. Angiolillo DJ,
Biasucci LM, Iluso G, Crea F. La inflamacion en los síndromes coronarios agudos:
mecanismos e implicaciones clínicas. Rev Esp Cardiol. 2004;57:433-46. 26
crinología. Madrid: Elsevier España SA; 2004. p. 1765-833.

7. ✔ 8. ✔•
Documento descargado de http://www.doyma.es el 18/12/2007. Copia para uso personal,
se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ARTERIOSCLEROSIS. PATOGENIA DE LA ARTERIOSCLEROSIS. MECANISMOS CELULARES Y

MOLECULARES IMPLICADOS EN LA ATEROGÉNESIS
37. Tabas I. of cellular ✔ cepts ans Consequencesimplications.cholesterol
accumulation: Basic conphysiological J Clin Invest. 2002;110:905-11. 38. Guyton J,
of ✔ rosclerosis.Klemp K. DevelopmentBiol.the lipid-rich core in human
atheArteriocl Throb Vasc 1996;16:4-11. 39. Heinecke J, Suits A, Aviram M, Chait ✔
ted low density lipopreotein promotes A. Phgocytosis of lipase agreggamacrophage
foam cell formation: 40. ✔• 41. ✔ 42. ✔ 43. ✔ 44. ✔ 45. ✔ sequential morphological
and biochemical events. Arterioscle Thromb. 1991;11:1643-51. Stemme S, Hansson GK.
Immune mechanism in atherosclerosis. Coronary Artery Dis. 1994;5:216-22. Maggi E,
Chiesa R, Melissano G, Castellano R, Astore D, Grosi A. LDL oxidation in patient
with severe carotid atherosclerosis: a study of in vitro and in vivo oxidation
marker. Arterioscler Thromb. 1994;14:1892-9. Griendling KK, Sorescu D, Ushio-Fukai
M. NAD(P)H oxidase: role in cardiovascular biology and disease. Circ Res.
2000;86:494-501. Harrison D, Griendling KK, Landmesser U, Hornig B, Drexler H. Role
of oxidative stress in atherosclerosis. Am J Cardiol. 2003;91:7A-11A. Newby AC,
Zaftsman AB. Fibrous cap formation or destruction –the critical importance of
vascular smooth muscle cell proliferation, migration and matrix formation.
Cardiovasc Res. 1999;41:345-60. Kinlay S, Creager MA, Fukumoto M, Hikita H, Fang
JC, Selwyn AP, et al. Endothelium-derived nitric oxide regulates arterial
elasticity in human arteries in vivo. Hypertension. 2002;38:1049-53. Kinlay S,
Libby P, Ganz P. Endothelial function and coronary artery disease. Curr Opin
Lipidol. 2001;12:383-9. Anderson TJ, Meredith IT, Yeung AC, Frei B, Selwyn AP, Ganz
P. The effect of cholesterol-lowering and antioxidant therapy on endothelium-
dependent coronary vasomotion. N Engl J Med. 1995;332: 488-93. Libby P. Current
concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation.
2001;104:365-732. Rajavashisth T, Quiao JH, Tripathi S, Tripathi J, Mishra N, Hua
M, et al. Heterozygous osteopetrotic (op) mutation reduces atherosclerosis in LDL
receptor- deficient mice. J Clin Invest. 1998;101:2702710. Parhani F, Fang ZT,
Fogelman AM, Andalibi A, Territo MC, Berliner JA. Minimally modified low density
lipoprotein-induced inflammatory response in endothelial cells are mediated by
cyclic adenosine monophosphate. J Clin Invest. 1993;92:471-8. Hurt-Camejo E,
Rosengren B, Camejo G, Sartipy P, Fager G, Bondjers G. Interferon gamma binds to
extracellular matrix-chondroitin-sulfate proteoglycans, thes enhancing its cellular
response. Arterioscler Tromb Vasc Biol. 1995;15:1456-65. Hurt-Camejo E, Camejo G.
Potencial involvement of type II phospholipase A2 in atherosclerosis.
Atherosclerosis. 1997;132:1-8. Sartipy P, Johansen B, Camejo G, Rosemgren B,
Bondjers G, Hurt-Camejo E. Binding of human phospholipase A2 type II to
proteoglycans: differential effect of glycosaminoglycans on enzyme activity. J Biol
Chem. 1996;42:26307-14. Kume N, Gimbrone MA. Lysophosphatidylcholine
transcriptionally induces growth factor gene expression in cultured human
endothelial cells. J Clin Invest. 1994;93:907-11. Rauch U, Osende JI, Chesebro JH,
Fuster V, Vorchheimer DA, Harris K, et al. Statins and cardiovascular diseases: the
multiple effects of lipidlowering therapy by statins. Atherosclerosis.
2000;153:181-9. Viles-González JF, Fuster V, Badimon JJ. Aterotrombosis: una
enfermedad generalizada con consecuencias impredecibles y potencialmente mortales.
Eur Heart J. 2004;25:1197-207. Uzui H, Harpf A, Liu M, Doherty TM, Shukla A, Chai
NN, et al. Increased expression of membrane type 3-matrix metalloproteinase in
human atherosclerotic plaque: role of activated macrophages and inflamatory
cytokines. Circulation. 2002;106:3024-30. Mach F, Schonbeck U, Bonnefoy JY, Pober
JS, Libby P. Activation of monocyte/macrophage functions related to acute atheroma
complications by ligation of CD40: induction of collagenase, stromelysin, and
tissue factor. Circulation. 1997; 96:396-9. Rauch U, Boderman D, Bohrmann B,
Badimon JJ, Himber J, Riederer MA et al. Transfer of tissue factor from leukocytes
to platelets is mediated by CD15 and tissue factor. Blood. 2000;96:170-5. Golino P,
Cirillo P, Calabro P, Ragni M, D’Andrea D, Avvedimento EV, et al. Expression of
exogenous tissue factor pathway inhibitor in vivo suppresses thrombus formation in
injured rabbit carotid arteries. J Am Coll Cardiol. 2001;38:569-76. Fuster V. Del
monocito al síndrome coronario agudo. En: Fuster V, Rius J, editores. De la
cardiología pragmática a la genética. Barcelona: Prous Science S.A;2003. p. 1-17.

9. Steffens ✔ 741-8. S, Mach F. Inflammation and atherosclerosis. Herz. 2004;29:

10. Nicholson AC, Han J, Febbraio M, Silversterin Hajjar DP. Role of ✔ Cd36, the
macrophage class b scavenger receptor,RL,atherosclerosis. Ann in 11. Smart RA,
Farber 2-caveolin complex a tar✔ get of EJ, De Roseand regulatesSA.
Annexincolesterol transport. isPNAS. ezetimibe intestinal 12. ✔ 2004;101:3450-5.
Altmann SW, Davis HR, Zhu L, Yao X, Hoos LM, Tetzloff G, et al. Niemann-Pick C1
like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption Science.
2004;303:1201-4. Godfrey SG. Immune function in atherosclerosis. J Lipid Res.
2005;46:1-10. Hansson GK. Immune mechanisms in atherosclerosis. Arterioscler Thromb
Vasc Biol. 2001;21:1876-90. Millán Núñez-Cortés J. Patogenia de la aterosclerosis.
Medicine. 2000;8:3-11. Viles-González JF, Anand SX, Valdiviezo C, Zafar MU, Hutter
R, Sanz J, et al. Update in atherotrombotic disease. Mount Sinai J Med. 2004;
71(3):197-208. Sambola A, Fuster V, Badimon JJ. Papel de los factores de riesgo en
la trombogenicidad sanguínea. Rev Esp Cardiol. 2003;56: 1001-9. Ross R, Fuster V.
La patogenia de la aterosclerosis. En: Fuster V, Ross R, Topol EJ, editores.
Aterosclerosis y enfermedad arterial coronaria. Barcelona: Springer-Verlag Ibérica
SA; 1997. p. 489-508. Libby P. Vascular biology of atherosclerosis: overview and
state of the art. Am J Cardiol. 2003;91:3A-6A. McNamara J, Small D, Li Z, Schaefer
E. Differences in LDL subspecies involve alterations in lipid composition and
conformational changes in apolipoprotein B. J Lipid Res. 1996;37:1924-35. Hurt-
Carmejo E, Olsson U, Wiklund O, Bondjers G, Camejo G. Cellular consequences of the
association of apoB lipoproteins with proteoglycans:potential contributio of
atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17:1011-7. Hodis H, Kramsch DM,
Avogaro P, Bittolo-Bon G, Cazzolato G, Hwang J. Biochemical and cytotoxic
caharacteristics of an in vivo circulating oxidixed low density lipoprotein (LDL
-). J Lipid Res. 1994;35:669-77. Nodestgaard B, Nielsen L. Atherosclerosis and
arterial influx of lipoproteins. Curr Opin Lipidol. 1994;5:252-7. Nodestgaard B,
Wooton R, Lewis B. Selective retention of VLDL, IDL and LDL in the arterial intima
of genetically hyperlipemin rabbits in vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol.
1995;15:534-42. Bjornheden T, Babyi A, Bondjers G, Winklund O. Accumulation of
lipoprotein fractions and subfrations in the arterial wall, determined in an in
vitro perfusion system. Atherosclerosis. 1996;123:43-56. Camejo G, Hurt-Camejo E,
Olsson U, Bondjers G. Proteoglycans and lipoproteins in atherosclerosis. Curr Opin
Lipidol. 1993;4:385-91. Olsson U, Camejo G, Bondjers G. Binding of a synthetic
apoprotein B100 peptide and peptide analogues to chondroitin sulphate.
Biochemistry. 1993;32:1858-65. Berliner J, Heinecke J. The role of oxidized
lipoproteins in the atherogenesis. Free Radic Biol Med. 1996;20:707-27 Ehrenwald E,
Chilsom GM, Fox PL. Intact human ceruloplasmin oxidatively modifies low density
lipoprotein. J Clin Invest. 1994;93:1493-501. Heinecke JW. Cellular mechanism for
the oxidative modification of the lipoproteins:implications for aterogenesis.
Coronary Artery Dis 1994; 5:205-10. Daugherty A, Dunn J, Debra L, Heinecke J.
Mieloperoxidase, a catalyst for lipoproteins oxidation, is expresed in human
atherosclerotic lesions. J Clin Invest. 1994;94:437-44. Leeuwenburgh C, Rasmussen
J, Hsu F; Mueller D, Subramanian P, Heinecke J. Mass spectrometric quantification
of markers for protein oxidation by tirosyl radical, copper, and hidroxyl radical
in low density lipoprotein isolated from human atherosclerotic plaques. J Biol
Chem. 1996;272:3520-6. Jacob HS. Vascular shear forces ad atherogenesis: Role of
shear-provoked endotelial viral infection and heme iron accumulation. Perspect Biol
Med. 1994;38:114-24. Vijayagopal P, Glancy L. Macrophages stimulate cholesteryl
ester accumulation in cocultured smooth muscle cells incubated with liporotein-
proteoglycan complex. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996; 16:1112-21. Rosenfeld
ME, Lipton BA. Cellular response to oxidized LDL. Curr Opin Lipidol 1992;3:318-23.
Gens Y-J, Kodama T, Hansson G. Differential expression of scavenger receptor
isoforms during monocyte-macrophage difrentiation and foam cell formation.
Arterioscler Thromb. 1994;14:798-806. N Y Acad Sci. 2001;947:224-8.

13. ✔• 14. ✔• 15. ✔• 16. ✔•

17. ✔• 18. ✔ •• 19. ✔• 20. ✔ 21. ✔ 22. ✔ 23. ✔ 24. ✔ 25. ✔ 26. ✔ 27. ✔

46. ✔• 47. ✔ 48. ✔• 49. ✔ 50. ✔ 51. ✔ 52. ✔ 53. ✔ 54. ✔ 55. ✔

28. ✔• 29. ✔ 30. ✔ 31. ✔ 32. ✔

56. ✔• 57. ✔ 58. ✔ 59. ✔ 60. ✔

33. ✔ 34. ✔ 35. ✔ 36. ✔

61. ✔•

27

Medicine 2005; 9(38): 2495-2505

2505