Seminario-N°-08-Inmunología-Sistema Del Complemento PDF

UNIVERSIDAD NACIONAL
PEDRO RUIZ GALLO

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
SEMINARIO N° 04:
EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
INMUNOLOGÍA
DOCENTE:
Dr. Aníbal Monge Moyano
ESTUDIANTES:
De La Cruz Rojas José Alonso.
Díaz Agapito Eduardo José.
Domínguez Delgado Darwin Jonatán.
Estela Guevara Noemí del Milagro.
Figueroa Huanca Emelyn Yasmin.
CICLO:
Cuarto ciclo
Lambayeque, Diciembre de 2019

ÍNDICE
I. INTRODUCCIÓN .................................................................................................... 1
II. OBJETIVOS............................................................................................................ 2
III. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO ...................................................................... 3
A.VÍAS DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO........................................................... 3
B.RECEPTORES PARA PROTEÍNAS DEL COMPLEMENTO ....................................... 9
C.REGULACIÓN DE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO .................................... 11
D.FUNCIONES DEL COMPLEMENTO ........................................................................ 17
E.DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO .................................................................... 21
F.EFECTOS PATOLÓGICOS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO NORMAL.......... 24
G.EVASIÓN DEL COMPLEMENTO POR LOS MICROBIOS ....................................... 26
IV. RESUMEN DEL ARTÍCULO ................................................................................. 30
V. CUESTIONARIO .................................................................................................. 32
VI. COMENTARIO ...................................................................................................... 41
VII. CONCLUSIONES ................................................................................................. 42
VIII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................................................................... 43
SEMINARIO N°8 INMUNOLOGÍA
I. INTRODUCCIÓN
A finales del siglo XIX Ehrlich usó el término "complemento" (C) para designar la
actividad del suero sanguíneo que podía complementar la capacidad de los
anticuerpos específicos de lisar bacterias, pero recién por el año 1895 Jules Bordet
descubre este componente, caracterizado frente a los anticuerpos por su
termolabilidad. En 1907 Ferrata inicia la caracterización de sus componentes
utilizando métodos de diálisis. Por razones netamente cronológicas, los
componentes que se iban descubriendo iban recibiendo denominaciones a base de
números tras la letra "C", razón por la cual, su orden de actuación, en general no
guarda relación con su nomenclatura. El sistema de complemento lo conforman más
de 25 proteínas plasmáticas y de membrana. Algunas de estas proteínas se unen a
las inmunoglobulinas o a componentes de la membrana celular, aunque
normalmente se encuentran circulando en forma de proenzimas, con una latente
actividad de proteasa. Como sabemos, este tipo de proteínas para activarse deben
sufrir acción proteolítica o clivaje generando dos segmentos de tamaños diferentes,
designándose al de mayor tamaño, con la denominación del componente original
seguido de la letra "b", y al fragmento de menor tamaño se designa con una "a" tras
el nombre del elemento original; por ejemplo la rotura del C3 genera un fragmento
grande, denominado C3b y un fragmento pequeño, el C3a, aunque por motivos
históricos hay excepciones tal como ocurre con los derivados de C2, donde el
fragmento grande se denomina C2a, y el pequeño C2b. Este clivaje no es al azar,
sino tiene una secuencia definida, y una amplificación en cascada. La activación del
complemento, generación de cininas, coagulación sanguínea y fibrinólisis son
procesos fisiológicos producidos por activación en cascada y aunque cada uno
desempeña funciones diferentes, interactúan entre sí y con diversas proteínas de la
membrana celular. De esta forma el sistema de complemento y las cininas son
elementos críticos del sistema inmune innato, y promueven procesos inflamatorios,
y el complemento se constituye en la primera línea de defensa contra las
infecciones, y uno de los principales efectores de la inmunidad mediada por
anticuerpos.
1
II. OBJETIVOS
 Reconocer las rutas de activación del complemento.
 Identificar los receptores del complemento.
 Conocer las consecuencias biológicas de la activación al complemento.
2
III. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

A. VÍAS DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO
 LA VÍA ALTERNATIVA
La vía alternativa de activación

del complemento da lugar a la
proteólisis del C3 y a la unión
estable de su producto de
escición C3b en las superficies
microbianas, sin la participación
de los anticuerpos. Normalmente
se escinde continuamente en el
plasma el C3 a una intensidad
baja (1 a 2% del C3 plasmático
total por hora) para generar C3b
en un proceso que se llama
activación basal del C3. Una
pequeña cantidad del C3b puede
unirse mediante enlace covalente
a las superficies de las células, incluidos los microbios, a través de su dominio
tioéster, que reacciona con los grupos amino o hidroxilo de las proteínas o
de los polisacáridos de la superficie celular para formar enlaces amida o
éster. Cuando el C3b sufre su cambio tridimensional posterior a la escisión,
también se expone una zona de unión para una proteína plasmática llamada
factor B. El factor B se une entonces a la proteína C3b, que está ahora
anclada por enlaces covalentes a la superficie de la célula. El factor B unido
es, a su vez, escindido por una serina proteasa plasmática llamada factor D,
lo que libera un pequeño fragmento llamado Ba y genera un fragmento mayor
llamado Bb, que permanece unido al C3b. El complejo C3bBb es la vía C3-
convertasa de la vía alternativa y actúa escindiendo más moléculas de C3, lo
3
que determina una secuencia de amplificación, Si se forma el complejo

C3bBb en las células de los mamíferos se degrada rápidamente y la reacción
se termina por la acción de varias proteínas reguladoras presentes en estas
células. La falta de proteínas reguladoras en los microbios permite la unión y
activación de la C3-convertasa de la vía alternativa. Además, otra proteína
de la vía alternativa, llamada properdina, puede unirse al complejo C3bBb y
estabilizarlo, y la unión de la properdina tiende a suceder en el microbio, pero
no en las células normales del hospedador. La properdina la liberan los
neutrófilos activados (Y también pueden hacerla macrófagos y algunos
linfocitos T) y es el único regulador positivo conocido del complemento.
Algunas moléculas C3b generadas por la C3-convertasa de la vía alternativa
se unen a la propia convertasa. Esto da lugar a la formación de un complejo
que contiene una estructura Bb y dos moléculas del C3b, que actúa como la
C5-convertasa de la vía alternativa que escindirá el C5 e iniciará los pasos
tardíos de activación del complemento
 LA VÍA CLÁSICA
La vía clásica la inicia la unión de la proteína del complemento C1 a los

dominios CH2 de la IgG o al CH3 de las moléculas de Ig M que se han unido
al antígeno. Entre los anticuerpos IgG, la IgG3 y la IgG 1 (en los seres
humanos) son activadores más eficientes del complemento que las demás
subclases. El C1 es un gran complejo proteínico multimérico compuesto de
las subunidades C1q, C1r y C1s; el C1q se une al anticuerpo, y el C1r y el
C1s son proteasas. La subunidad C lq es un hexámero que ejerce la función
de reconocimiento de la molécula y se une específicamente a las regiones
FC de la cadena pesada “µ” y de algunas ”γ”. Se debe tener en cuenta que
solo los anticuerpos unidos a los antígenos y no los anticuerpos libres
circulantes pueden iniciar la vía clásica de activación. El C1r y el C1s son
serina proteasas, que forman un tetrámero que contiene dos moléculas de
cada proteína. La unión de dos o más cabezas globulares de C1 q a las
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regiones Fe de la IgG o de la IgM lleva a una activación enzimática del C1r

asociado, que escinde y activa el C1s. El C1s activado escinde a la siguiente
proteína en la cascada, el C4, para generar C4b. El C4 es homólogo al C3, y
el C4b contiene un enlace tioéster interno, similar al del C3b, que forma
enlaces amida o éster covalentes con el complejo antígeno-anticuerpo o con
la superficie de una célula adyacente a la que se haya unido el anticuerpo.
Esta unión del C4b asegura que la vía clásica de activación proceda en una
superficie celular o en inmunocomplejos. La siguiente proteína del
complemento, el C2, forma entonces complejos con el C4b unido a la
superficie celular y es escindido por una molécula de C1s cercana para
generar un fragmento soluble C2b de importancia desconocida y un
fragmento de mayor tamaño C2a que permanece unido físicamente al C4b
en la superficie celular. (Observe que la nomenclatura de los fragmentos C2
es diferente a la de otras proteínas del complemento, el fragmento unido,
mayor, se llama pieza a y el liberado fragmento b.) El complejo C4b2a
resultante es la C3-convertasa de la vía clásica; tiene la capacidad de unirse
al C3 y de escindirlo mediante proteólisis. La unión de este complejo
enzimático al C3 está mediada por el componente C4b, y la proteólisis está
catalizada por el componente C2a. La escisión del C3 da lugar a la
eliminación del fragmento pequeño C3a y el C3b puede formar enlaces
covalentes con las superficies celulares o con el anticuerpo allí donde se
inició la activación del complemento. Una vez que se deposita el C3b, puede
unirse al factor B y generar más C3-convertasa por la vía alternativa, como
se expuso antes. El efecto neto de los múltiples pasos enzimáticos y de la
amplificación es que una sola molécula de C3-convertasa puede llevar al
depósito de cientos o miles de moléculas del C3b en la superficie celular
donde se activó el complemento. Los primeros pasos clave de las vías
alternativa y clásica son análogos: el C3 en la vía alternativa es homólogo al
C4 en la vía clásica y el factor B es homólogo al C2. Algunas moléculas de
C3b generadas por la C3-convertasa de la vía clásica se unen a la convertasa
y forman un complejo C4b2a3b. Este complejo funciona como C5-convertasa
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de la vía clásica; escinde al C5 e inicia los últimos pasos de la activación del

complemento.
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 LA VÍA DE LAS LECTINAS
La vía de la lectina de activación del complemento se produce por la unión

de polisacáridos microbianos a lectinas circulantes, como la lectina ligadora
de manosa (MBL, del inglés mannose -binding lectin) o las ficolinas
plasmáticas. Estas lectinas solubles son proteínas análogas al colágeno que
tienen una estructura que recuerda al C1q. La MBL, la ficolina L y la ficolina
H son proteínas plasmáticas; la ficolina M la secretan, sobre todo, los
macrófagos activados en los tejidos. La MBL es un miembro de la familia de
la colectina y tiene un dominio similar al colágeno amino terminal y un
dominio carboxilo terminal de reconocimiento de glúcidos (lectina). Las
ficolinas tienen una estructura similar con un dominio similar al colágeno
amino terminal y un dominio similar al fibrinógeno carboxilo terminal. Los
dominios similares al colágeno ayudan a ensamblar estructuras helicoidales
triples básicas, que pueden formar oligómeros de orden mayor. La MBL se
une a las manosas situadas en los polisacáridos; el dominio similar al
fibrinógeno de la ficolina se une a glucanos que contienen N-
acetilglicosaminas. El MBL y las ficolinas se asocian a serina proteasas
asociadas a la MBL (MASP, del inglés MBL-associated serine proteases)
como la MASP1, la MASP2 y la MASP3. Las proteínas MASP tienen una
estructura homóloga a las proteasas C1r y C1s, y sirven a una función similar,
es decir, la escisión del C4 y el C2 para activar la vía del complemento. La
MASP2 es la proteasa que escinde el C4 y el C2. Los acontecimientos
posteriores de esta vía son idénticos a los que ocurren en la vía clásica.
 ÚLTIMOS PASOS EN LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO
Las C5-convertasas generadas por las vías alternativa, clásica o de la lectina

inician la activación de los componentes finales del sistema del complemento,
que culmina en la formación del complejo citolítico de ataque de la membrana
(MAC). Las C5-convertasas escinden al C5 en un pequeño fragmento C5a
que se libera y un fragmento C5b de dos cadenas que se une al C6 del
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plasma. El C6 sufre un cambio

tridimensional y el complejo C5b-
C6 se une entonces a la
membrana celular a través de
interacciones iónicas e
hidrofóbicas. El C7 del plasma se
une entonces al C5b y forma el
complejo C5b-C6-C7 (C5b-7). El
C7 unido sufre una transición
anfifílica y penetra en la membrane
y puede contribuir a la liberación de
algunas micelas de fosfolípidos de la membrana, pero no forma poros
completos. La proteína C8 es un trímero compuesto de tres cadenas
distintas, una de las cuales se une al component C5b del cmplejo C5b-7, y
forma un heterodímero covalente con la segunda cadena; la tercera cadena
se inserta en la bicapa lipídica de la membrana. Este complejo C5b,6,7,8
(C5b-8) insertado de forma estable forma poros estables que van de 0,4 a 3
mm de diámetro, y un número muy elevado de estos complejos C5b-8 puede
lisar la célula. La formación de un MAC completamente activo se consigue
mediante la union de C9, el ultimo componente de las cascadas del
complement, al complejo C5b-8. El C9 es una proteína sérica que polimeriza
en el lugar de union del C5b-8 para formar poros en las membranas
plasmáticas que se compone de complejos C5b-9 que contienen C5b, C6,
C7, C8 y muchas moléculas de C9. Estos poros forman conductos que
permiten el movimiento libre del agua y los iones. La entrada de agua da
lugar a una tumefacción osmótica y a la ruptura de las células en cuya
superficie se depositó el MAC. Los poros formados por el C9 polimerizado
son similares a los poros de la membrana formados por la perforina, la
proteína granular histolítica que se encuentra en los linfocitos T citotóxicos y
los linfocitos NK, y el C9 tiene una estructura homologa a la perforina.
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B. RECEPTORES PARA PROTEÍNAS DEL COMPLEMENTO
 El receptor para el complemento del tipo 1 (CR1 o CD35) funciona, sobre

todo, para promover la fagocitosis de partículas cubiertas de C3b y C4b y la
eliminación de inmunocomplejos de la circulación. El CR1 es un receptor de
afinidad alta por el C3b y el C4b. Se expresa, sobre todo, en las células
derivadas de la médula ósea, como los eritrocitos, los neutrófilos, los
monocitos, los macrófagos, los eosinófilos y los linfocitos T y B; también se
encuentra en las células dendríticas foliculares de los folículos de los órganos
linfáticos periféricos. La unión de partículas cubiertas del C3b o C4b al CR1
transduce señales que activan los mecanismos microbicidas de los fagocitos.
El CR1 situado en los eritrocitos se une a los inmunocomplejos circulantes
con C3b y C4b unidos, y transporta los complejos al hígado y el bazo.
 El receptor para el complemento del tipo 2 (CR2 o CD21) funciona

estimulando respuestas inmunitarias humorales a! potenciar la activación del
linfocito B por el antígeno y promover el atrapamiento de complejos antígeno-
anticuerpo en los centros germinales. En los linfocitos B, el CR2 se expresa
como parte de un complejo trimolecular que incluye otras dos proteínas
unidas de forma no covalente llamadas CD19 y CD81 (o diana del anticuerpo
antiproliferativo 1 [TAPA-1]). Este complejo envía señales a los linfocitos B
que aumentan las respuestas de los linfocitos B al antígeno
 El receptor para el complemento del tipo 3, también llamado Mac-1

(CR3, CD11bCD18), es una integrina que funciona como un receptor para el
fragmento iC3b generado por la proteólisis del C3b. Mac-1 se expresa en los
neutrófilos, los fagocitos mononucleares, los mastocitos y los linfocitos NK.
Mac-1, situado en los neutrófilos y los monocitos, promueve la fagocitosis de
los microbios opsonizados con iC3b. Además, Mac-1 puede reconocer
directamente bacterias para la fagocitosis, al unirse a algunas moléculas
microbianas desconocidas. También se une a la molécula de adhesión
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intercelular 1 (ICAM -1, del inglés intercellular adhesion molecule 1) situada

en las células endoteliales y promueve la unión estable de los leucocitos al
endotelio, incluso sin la activación del complemento. Esta unión lleva al
reclutamiento de leucocitos en los lugares de infección y lesión tisular.
 El receptor para el complemento del tipo 4 (CR4, p150,95, CD11c/CD18)

es otra integrina con una cadena a diferente (CD11lc ) y la misma cadena β
que Mac-1. También se une al iC3b, y la función de este receptor es
probablemente análoga a la de Mac-1. El CD11 c se expresa de forma
abundante en las células dendríticas y se usa como marcador de este tipo de
célula.
 El receptor para el complemento de la familia de las inmunoglobulinas

(CRIg) se expresa en la superficie de los macrófagos del hígado conocidos
como células de Kupffer. El CRIg es una proteína integral de la membrana
con una región extracelular compuesta de dominios de Ig. Se une a los
fragmentos del complemento C3b e iC3b y participa en la eliminación de las
bacterias opsonizadas y de otros microorganismos patógenos de transmisión
hemática.
 Otros receptores son los de C3a, C4a y C5a, que estimulan la inflamación.
Los efectos proinflamatorios de estos fragmentos del complemento están
mediados por la union de los péptidos a receptors específicos situados en
varios tipos de células. El receptor para C5a es el más extensamente
caracterizado. Es un miembro de la familia de receptores acoplados a la
proteína G, expresados en muchos tipos de células, como los neutrófilos, los
eosinófilos, los basófilos, los monocitos, los macrófagos, los mastocitos, las
células endoteliales, las células musculares lisas, las células epiteliales y los
astrocitos. El recptor para C3a es también miembro de la familia de
receptores acoplados a proteínas G
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C. REGULACIÓN DE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO

Todos los sistemas biológicos que tienen el potencial de dañar al huésped, sean
vías metabólicas, células citotóxicas o cascadas de enzimas, están sujetos a
mecanismos reguladores rigurosos, y el sistema del complemento no es la
excepción a esta regla general. Especialmente a la luz de los potentes
mecanismos de retroacción positiva, y la ausencia de especificidad de antígeno
de la vía alternativa, el huésped debe asegurarse de que el potencial destructivo
de proteínas del complemento esté confinado a las superficies apropiadas de
agentes patógenos, y de que se minimice el daño colateral de tejido sano del
huésped.
La actividad del complemento está regulada de manera pasiva por la
estabilidad de proteína y la composición de la superficie celular
La protección de células huésped de vertebrados contra daño mediado por
complemento es activada por mecanismos reguladores activos generales,
pasivos y específicos. La inestabilidad relativa de muchos componentes del
complemento es el primer medio por el cual el huésped se protege a sí mismo
contra activación inadvertida de complemento. Por ejemplo, la C3 convertasa de
la vía alternativa, C3bBbC3b, tiene una vida media de sólo 5 min antes de que
se desintegre, a menos que sea estabilizada por reacción con properdina. Un
segundo mecanismo regulador pasivo depende de la diferencia de la
composición de carbohidrato de la superficie celular de las células huésped en
contraposición con las microbianas. Por ejemplo, las proteasas de fase fluida
que destruyen C3b se unen con eficiencia mucho mayor a células huésped, que
portan cifras altas de ácido siálico, que a microbios que tienen cifras
significativamente más bajas de este azúcar. Por ende, es probable que
cualquier C3b que llegue a posarse sobre una célula huésped sea destruida
antes de que pueda efectuar daño importante. Además de estos frenos
ambientales más pasivos sobre la activación inapropiada del complemento, una
serie de proteínas reguladoras activas actúa para inhibir, destruir o afinar en di
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rección descendente la actividad de proteínas del complemento y sus

fragmentos activos.
El inhibidor de C1, C1INH, promueve la disociación de los componentes de

C1 C1INH, el inhibidor de C1, es una proteína plasmática que se une al sitio
activo de serina proteasas, lo que las envenena con eficacia. El C1INH
pertenece a la clase de proteínas llamadas inhibidores de serina proteasa
(serpinas), y actúa al formar un complejo con las proteasas C1, C1r2s2, lo que
hace que se disocien desde C1q y evita activación adicional de C4 o C2. El
C1INH inhibe tanto C3b como la serina proteasa MASP2. Es la única proteasa
plasmática capaz de inhibir el inicio de las vías del complemento tanto clásica
como de la lectina. Su presencia en el plasma sirve para controlar el período
durante el cual pueden permanecer activas.
Los factores aceleradores de la degradación promueven la degradación de

C3 convertasas
Puesto que la reacción catalizada por las enzimas C3 convertasa es el principal

paso de amplificación en la activación del complemento, la generación y los
lapsos de vida de las C3 convertasas C4b2a y C3bBb están sujetos a control
riguroso. Varios factores unidos a membrana aceleran la degradación de la
C4b2a sobre la superficie de células huésped, incluso el factor acelerador de la
degradación, o DAF (CD55), CR1 y C4BP (proteína de unión [binding] a C4).
Estos factores aceleradores de la degradación cooperan para acelerar la
degradación del complejo C4b2a hacia sus componentes separados. La C2a
enzimáticamente activa se difunde, y la C4b unida a membrana residual es
degradada por otra proteína reguladora, el factor I. En la vía alternativa, DAF y
CR1 funcionan de una manera similar, y son unidos por el factor H en la
separación del componente C3b de la C3 convertasa de la vía alternativa desde
su pareja, Bb. De nuevo, Bb se difunde, y la C3b residual es degradada. Mientras
que DAF y CR1 son componentes unidos a membrana y, por ende, su expresión
está restringida a células huésped, el factor H y C4BP son componentes del
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complemento reguladores solubles. La función específica para huésped del

factor H es asegurada por su unión a polianiones como el ácido siálico y la
heparina, componentes esenciales de superficies de células eucariontes, no así
de procariontes. De modo similar, C4BP es unida de preferencia por
proteoglucanos de membrana de la célula huésped, como el heparán sulfato. De
esta manera, las células huésped están protegidas contra depósito de
componentes del complemento, mientras que dicho depósito se permite sobre
las membranas de invasores microbianos que carecen de expresión de daf y
CR1, y no se unen a factor H o C4BP.
El factor I degrada C3b y C4b
El factor H, C4BP y CR1, también figuran en una segunda vía de regulación del
complemento, que en potencia es una vía más crucial: la catalizada por el factor
I. El factor I es una serina proteasa soluble, activa de manera constitutiva
(siempre), que puede dividir C3b y C4b asociadas a membrana hacia fragmentos
inactivos. Con todo, si el factor I de hecho es soluble, constitutivamente activo,
y está diseñado para destruir C3b y C4b, podría emitirse la pregunta de ¿cómo
las cascadas del complemento antes descritas pueden alguna vez destruir
exitosamente microbios invasores? La respuesta es que el factor I requiere la
presencia de cofactores para funcionar, y que dos de estos cofactores, el
cofactor de proteólisis de membrana (MCP, o CD46) y CR1, se encuentran sobre
la superficie de células huésped, pero no sobre las superficies de las células
microbianas (figura 6-16c). Los otros dos cofactores, el factor H y C4BP, antes
descritos, se unen a peptidoglucanos de superficie de la célula huésped. Por
ende, la división de C3b unida a membrana sobre células huésped es dirigida
por el factor I en colaboración con las proteínas de la célula huésped unidas a
membrana, CD46 y CR1, y el cofactor H soluble. De modo similar, la división de
C4b unida a membrana es efectuada de nuevo por el factor I, esta vez en
colaboración con CD46 y CR1 unidas a membrana, y cofactor C4BP soluble.
Dado que estos cofactores unidos a membrana o de unión a membrana no se
encuentran sobre células microbianas, se permite que C3b y C4b permanezcan
sobre células microbianas y desempeñen sus funciones específicas. CD46
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recientemente ha quedado implicado como un factor en el control de la apoptosis

de células T que están muriendo. Cuando una célula T se compromete para
apoptosis, expresa DNA sobre su membrana celular que se une a C1q
circulante, como se describió. A continuación, empieza a desprender CD46
desde la superficie celular. Sólo después de que CD46 se pierde, puede ocurrir
progresión de la vía clásica, con unión aumentada de C3b y fagocitosis de las
células T apoptóticas. Conforme la célula se sigue deteriorando, también puede
empezar a liberar nucleótidos y otras moléculas hacia los líquidos tisulares, que
sirven como señales quimiotácticas para fagocitos.
La protectina inhibe el ataque por MAC
En el caso de una respuesta de anticuerpos en particular robusta, o de una

respuesta inflamatoria acompañada por activación extensa del complemento, en
potencia puede ocurrir montaje inapropiado de complejos MAC sobre células
huésped sanas, y se han adquirido por evolución mecanismos para prevenir la
destrucción inadvertida resultante de células huésped. Una proteína de
superficie de la célula huésped, la protectina (CD59), se une a cualesquiera
complejos de C5b678 que pueden haberse depositado sobre células huésped,
y evita su inserción hacia la membrana de la célula huésped. La protectina
también bloquea más la adición de C9 a MAC en desarrollo. Además, la proteína
S del complemento soluble, por lo demás conocida como vitronectina, se une a
cualesquiera complejos de C5b67 de fase fluida liberados a partir de células
microbianas, lo que evita su inserción hacia membranas de células huésped.
Las carboxipeptidasas pueden desactivar las anafilatoxinas C3a y C5a
La actividad de anafilatoxina es regulada por división de los residuos de arginina

C terminales provenientes tanto de C3a como de C5a por carboxipeptidasas
séricas, lo que da por resultado desactivación rápida de la actividad de
anafilatoxina. Las carboxipeptidasas son una clase general de enzimas que
eliminan aminoácidos desde los carboxilo terminales de proteínas; las enzimas
específicas que median el control de concentraciones de anafilatoxina son las
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carboxipeptidasas N, B y R. Estas enzimas eliminan residuos de arginina de los

carboxilo terminales de C3a y C5a para formar las llamadas desArg (“sin
arginina”), formas inactivas de las moléculas. Además, como se mencionó, la
unión de C5a por C5L2 también sirve para modular la actividad inflamatoria de
C5a.
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D. FUNCIONES DEL COMPLEMENTO

Las principales funciones efectoras del sistema del complemento en la
inmunidad innata y en la inmunidad humoral adaptativa son promover la
fagocitosis de los microbios sobre los cuales se activa el complemento, estimular
la inflamación e inducir la lisis de estos microbios. Además, los productos de
activación del complemento facilitan la activación de los linfocitos B y la
producción de anticuerpos. La fagocitosis, la inflamación y la estimulación de la
inmunidad humoral están mediadas por la unión de fragmentos proteolíticos de
las proteínas del complemento a varios receptores de la superficie celular,
mientras que la lisis celular está mediada por el MAC.
Opsonización y fagocitosis
Los microbios sobre los cuales se activa el complemento por las vías alternativa
o clásica se cubren de C3b, iC3b o C4b, y son fagocitados por la unión de estas
proteínas a receptores específicos situados en los macrófagos y los neutrófilos.
Como se expuso antes, la activación del complemento lleva a la generación del
C3b y del iC3b unidos mediante enlaces covalentes a las superficies celulares.
El C3b y el iC3b actúan como opsoninas en virtud del hecho de que se unen
específicamente a receptores situados en los neutrófilos y los macrófagos. El C
3b y el C4b (este último generado solo por la vía clásica) se unen al CR1, y el
iC3b se une al CR3 (MAC-1) y el CR4. Por sí mismo, el CR1 no induce
eficazmente la fagocitosis de microbios cubiertos de C3b, pero su capacidad
para hacerlo aumenta si los microbios están cubiertos de anticuerpos IgG que
se unen simultáneamente a receptores para el FC7. La activación del macrófago
por la citocina IFN- 7 también aumenta la fagocitosis mediada por el CR1. La
fagocitosis de los microorganismos dependiente del C3b y del iC3b es un
mecanismo de defensa importante contra las infecciones en las inmunidades
innata y adaptativa. Un ejemplo de la importancia del complemento es la defensa
del anfitrión contra bacterias con cápsulas ricas en polisacáridos, como los
neumococos y los meningococos, que está mediada básicamente por la
inmunidad humoral. Los anticuerpos IgM contra los polisacáridos capsulares se
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unen a las bacterias, activan la vía clásica del complemento e inducen la

eliminación de las bacterias por la fagocitosis en el bazo. Este es el motivo por
el que los sujetos que no tienen bazo (p. ej., como resultado de una extirpación
quirúrgica tras una ruptura traumática o en pacientes con anemia hemolítica
autoinmune o trombocitopenia) son proclives a la septicemia diseminada por
neumococos y meningococos. Los seres humanos y los ratones que carecen del
C3 son sumamente proclives a las infecciones bacterianas mortales.
Estimulación de las respuestas inflamatorias
Los fragmentos proteolíticos del complemento C5a, C4a y C3a inducen una
inflamación aguda al activar a los mastocitos, los neutrófilos y las células
endoteliales. Los tres péptidos se unen a los mastocitos e inducen su
desgranulación, con la liberación de mediadores vasoactivos como la histamina.
Estos péptidos se llaman también anafilotoxinas, porque las reacciones
mastocíticas que desencadenan son características de la anafilaxia. En los
neutrófilos, el C5a estimula la motilidad, la adhesión firme a las células
endoteliales y, en dosis altas, el estallido respiratorio y la producción de especies
reactivas del oxígeno. Además, el C5a puede actuar directamente sobre las
células endoteliales vasculares e inducir un aumento de la permeabilidad
vascular y la expresión de la selectina P, que promueve la unión del neutrófilo.
Esta combinación de acciones del C5a sobre los mastocitos, los neutrófilos y las
células endoteliales contribuye a la inflamación en los lugares de activación del
complemento. El C5a es el mediador más potente de la desgranulación del
mastocito, el C3a es unas 20 veces menos potente y el C4a lo es unas 2,500
veces menos. Los efectos proinflamatorios del C5a, el C4a y el C 3a están
mediados por su unión a receptores peptídicos específicos situados en varios
tipos celulares. El receptor para el C5a es el mejor caracterizado. Es un miembro
de la familia de receptores acoplados a la proteína G. El receptor para el C5a se
expresa en muchos tipos celulares, incluidos los neutrófilos, los eosinófilos, los
basófilos, los monocitos, los macrófagos, los mastocitos, las células
endoteliales, las células musculares lisas, las células epiteliales y los astrocitos.
18
El receptor para el C3a también es un miembro de la familia de receptores

acoplados a la proteína G.
Citólisis mediada por el complemento
La lisis mediada por el complemento de microorganismos extraños está mediada
por el MAC. La mayoría de los microorganismos patógenos han desarrollado
paredes celulares o cápsulas gruesas que impiden el acceso del MAC a sus
membranas celulares. La lisis mediada por el complemento parece fundamental
para la defensa contra solo algunos microorganismos patógenos que son
incapaces de resistirse a la inserción del MAC, como bacterias del género
Neisseria, que tienen paredes muy finas.
Otras funciones del sistema del complemento
Al unirse a complejos antígeno-anticuerpo, las proteínas del complemento
promueven su solubilización y eliminación gracias a los fagocitos. Con
frecuencia se forma un pequeño número de inmunocomplejos en la circulación
cuando un sujeto monta una respuesta fuerte de anticuerpos frente a antígenos
circulantes. Si se acumulan los inmunocomplejos en la sangre, pueden
depositarse en las paredes vasculares y provocar reacciones inflamatorias que
dañen los vasos y los tejidos que les rodean. La formación de inmunocomplejos
puede requerir no solo la unión multivalente de regiones Fab de las Ig a los
antígenos, sino también interacciones no covalentes de las regiones Fe de
moléculas de Ig yuxtapuestas. La activación del complemento en moléculas de
Ig puede bloquear por un mecanismo estérico estas interacciones Fc- Fc, lo que
promueve la disolución de los inmunocomplejos. Además, como se mencionó
anteriormente, los inmunocomplejos con C3b adherido se unen al CR1 de los
eritrocitos, y los fagocitos hepáticos los eliminan. La proteína C3d generada a
partir del C3 se une al CR2 situado en los linfocitos B y facilita la activación del
linfocito Bλ el inicio de las respuestas inmunitarias humorales. El C3d se genera
cuando un antígeno activa al complemento, bien directamente (p. ej., cuando el
antígeno es un polisacárido microbiano) o después de unirse al anticuerpo. La
activación del complemento unido a través del CR2, el correceptor para el
receptor del linfocito B para el antígeno, lo que aumenta las señales inducidas
19
por el antígeno en los linfocitos B. Las células dendríticas foliculares de los

centros germinales de los órganos linfáticos también ligan los antígenos
opsonizados. Las células dendríticas foliculares exponen antígenos a los
linfocitos B en los centros germinales, y este proceso es importante para la
selección de linfocitos B de afinidad alta. La importancia del complemento en las
respuestas inmunitarias humorales la ilustra el deterioro acentuado en la
producción de anticuerpos y en la formación del centro germinal que se observan
en ratones que carecen de los genes del C3 o del C4, o del CR2.
20
E. DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO

Las deficiencias génicas de las proteínas del complemento y de las proteínas
reguladoras son la causa de varias enfermedades en los seres humanos. Se han
descrito deficiencias hereditarias y espontáneas de muchas de las proteínas del
complemento en los seres humanos.
• Se han descrito deficiencias génicas en los componentes de la vía clásica,

incluidos el C1q, el C1r, el C4, el C2 y el C3; la deficiencia del C2 es la deficiencia
más frecuente del complemento en los seres humanos. Más del 50% de los
pacientes con deficiencias del C1q, del C2 y del C4 sufren lupus eritematoso
sistémico. La razón de esta asociación se desconoce, pero puede estar
relacionada con el hecho de que los defectos en la activación del complemento
impiden la eliminación de los inmunocomplejos circulantes. Si los
inmunocomplejos que se generan normalmente no se eliminan de la circulación,
pueden depositarse en las paredes vasculares y en los tejidos, donde activan
los leucocitos mediante vías dependientes del receptor para el Fe y producen
una inflamación local. El complemento también puede desempeñar una función
importante en la eliminación de cuerpos apoptósicos que contienen ADN
fragmentado. Estos cuerpos apoptósicos son probables fuentes de antígenos
nucleares que desencadenan respuestas de autoanticuerpos en el lupus.
Además, las proteínas del complemento regulan las señales mediadas por el
antígeno recibidas por los linfocitos B; sin ellas, los antígenos propios pueden no
inducir la tolerancia del linfocito B y así surgir la autoinmunidad. Las deficiencias
del C2 y del C4 no se acompañan habitualmente de una mayor propensión a las
infecciones, un hecho sorprendente, lo que indica que la vía alternativa y los
mecanismos efectores mediados por el receptor para el Fe son adecuados para
la defensa del anfitrión contra la mayoría de los microbios. La deficiencia del C3
se asocia a infecciones bacterianas piógenas frecuentes que pueden ser
mortales, lo que ilustra el papel central del C3 en la opsonización, el aumento de
la fagocitosis y la destrucción de estos microorganismos.
21
• Las deficiencias en los componentes de la vía alternativa, incluidos la

properdina y el factor D, dan lugar a una mayor propensión a la infección por
bacterias piógenas. Una mutación del gen que codifica la lectina ligadora de
mañosa (MBL) contribuye a una inmunodeficiencia en algunos pacientes.
• También se han descrito deficiencias en los últimos componentes del

complemento, incluidos el C5, el C6, el C7, el C8 y el C9. Como se mencionó
antes, y de modo sorprendente, el único problema clínico constante en estos
pacientes es una tendencia a sufrir infecciones diseminadas por bacterias
Neisseria, incluidas Neisseria meningitidis y Neisseria gonorrhoeae, lo que
indica que la lisis bacteriana mediada por el complemento es particularmente
importante en la defensa contra estos microorganismos.
• Las deficiencias de las proteínas reguladoras del complemento se asocian a
una activación anómala del complemento y a diferentes alteraciones clínicas
relacionadas. Las deficiencias del inhibidor del C1 y del factor acelerador de la
degradación se mencionaron antes. En los pacientes con una deficiencia del
factor I, el C3 plasmático está agotado como resultado de la formación
descontrolada de la C3-convertasa en la fase líquida (por un mecanismo normal
de activación basal del C3). La consecuencia clínica es el aumento de las
infecciones por bacterias piógenas. La deficiencia del factor H es rara y se
caracteriza por una activación excesiva de la vía alternativa, un consumo del C3
y una glomerulonefritis causada por la eliminación inadecuada de
inmunocomplejos y el depósito renal de productos derivados del complemento.
Una forma atípica de síndrome hemolítico-urémico se debe a un defecto en la
regulación del complemento, y las mutaciones más frecuentes en este trastorno
se dan en el gen del factor H. Variantes alélicas específicas del factor H se
asocian fuertemente a la degeneración macular senil. Los efectos de una falta
del factor I o del factor H son similares a los efectos de un autoanticuerpo llamado
factor nefrítico relacionado con el C3 (C3NeF), que es específico de la C3-
convertasa de la vía alternativa (C3bBb). El C3NeF estabiliza al C3bBb y protege
al complejo de la disociación mediada por el factor H, lo que da lugar al consumo
22
descontrolado del C3. Los pacientes con este anticuerpo tienen a menudo una
glomerulonefritis, posiblemente causada por una eliminación inadecuada de
inmunocomplejos circulantes.
• Las deficiencias en los receptores para el complemento abarcan la falta del
CR3 y del CR4, ambas debidas a mutaciones raras del gen de la cadena (3 (CD
18) común a la familia de moléculas de integrina de CD 11 CD 18. La enfermedad
congénita causada por este defecto génico se llama deficiencia de la adhesión
del leucocito. Este trastorno se caracteriza por infecciones piógenas recurrentes
y se debe a una adherencia inadecuada de los neutrófilos al endotelio en tejidos
infectados y quizás a una alteración en la fagocitosis de las bacterias
dependiente del iC3b.
23
F. EFECTOS PATOLÓGICOS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

NORMAL
Incluso cuando está bien regulado y se activa de la forma adecuada, el sistema
del complemento puede provocar una lesión tisular significativa. Algunos de los
efectos patológicos asociados a las infecciones bacterianas pueden deberse a
respuestas inflamatorias agudas mediadas por el complemento a los
microorganismos infecciosos. En algunas situaciones, la activación del
complemento se asocia a una trombosis intravascular y puede llevar a una lesión
isquémica de los tejidos. Por ejemplo, los anticuerpos antiendoteliales contra los
trasplantes de órganos vascularizados y los inmunocomplejos producidos en las
enfermedades autoinmunes pueden unirse al endotelio vascular y activar el
complemento, lo que conduce a la inflamación y a la generación del MAC con
una lesión de la superficie endotelial, lo que favorece la coagulación. También
hay pruebas de que algunas de las proteínas tardías del complemento pueden
activar protrombinasas en la circulación que inician la trombosis independiente
de la lesión endotelial mediada por el MAC. En un trastorno renal mediado por
autoanticuerpos, la nefropatía membranosa, el daño sublítico de las células
epiteliales glomerulares puede estar mediado por el MAC que se genera
después de que el anticuerpo se una al autoantígeno glomerular. En esta
enfermedad no hay ninguna inflamación ni inmunocomplejo circulante y la fuga
glomerular es una consecuencia de la activación del complemento. Los ejemplos
más claros de las enfermedades mediadas por el complemento son las
enfermedades mediadas por inmunocomplejos. Las vasculitis sistémicas y la
glomerulonefritis por inmunocomplejos se deben al depósito de complejos
antígeno-anticuerpo en las paredes de los vasos y los glomérulos renales. El
complemento activado por estos inmunocomplejos depositados inicia las
respuestas inflamatorias agudas que destruyen las paredes vasculares o los
glomérulos y llevan a la trombosis, la lesión isquémica de los tejidos y la
cicatrización. Estudios realizados con ratones con los genes de las proteínas del
complemento C3 o C4 inactivados o que carecen de receptores para el Fcλ
24
indican que la activación del leucocito mediada por el receptor para el Fe también
puede causar una inflamación y una lesión tisular como resultado del depósito
de IgG, incluso sin la activación del complemento.
25
G. EVASIÓN DEL COMPLEMENTO POR LOS MICROBIOS

La importancia del complemento en la defensa del huésped es claramente
ilustrada por el número y la variedad de estrategias que han evolucionado en
microbios, lo que les permite evadir el ataque por el complemento. Las bacterias
grampositivas han desarrollado paredes y cápsulas celulares gruesas que les
permiten evadir la inserción de complejos MAC, mientras que otras escapan
hacia vacuolas intracelulares para evadir la detección inmunitaria. Sin embargo,
estas dos estrategias generales consumen mucha energía para los microbios, y
muchos de éstos han adoptado otras tácticas para escapar a la destrucción
mediada por complemento. Se describen las múltiples maneras en las cuales
Staphylococcus aureus, un importante agente patógeno del ser humano, se
protege a sí mismo contra destrucción mediada por complemento.
Algunos agentes patógenos interfieren con el primer paso de la activación

del complemento mediada por inmunoglobulina
Muchas clases de virus actúan al principio de la vía clásica del complemento al

sintetizar proteínas y glucoproteínas que se unen de manera específica a las
regiones Fc de anticuerpos, lo que evita la unión de complemento y la
generación de las reacciones de la vía clásica. Algunos virus también efectúan
eliminación aumentada de complejos de anticuerpo-antígeno desde las
superficies de células infectadas por virus, o sintetizan proteínas e inducen
internalización rápida de complejos de proteína viral-anticuerpo.
Proteínas microbianas se unen a proteínas del complemento y las

desactivan Puesto que las interacciones proteína-proteína altamente
específicas entre componentes del complemento son fundamentales para el
funcionamiento de la cascada, es lógico que los microbios hayan adquirido por
evolución mecanismos que interfieren con algunas de estas reacciones de
unión. Se describen los usados por S. aureus, pero la estrategia de inhibir las
interacciones entre proteínas del complemento no se restringe a bacterias. En
ciertos parásitos del ser humano también se ha detectado producción de
26
moléculas que inhiben las interacciones entre componentes del complemento.

De manera específica, una proteína generada por algunas especies tanto de
Schistosoma como de Trypanosoma, la proteína que abarca tres veces la
membrana, receptora de C2 del complemento, altera la interacción entre C2a y
C4b y, así, impide la generación de la C3 convertasa de la vía clásica.
Proteasas microbianas destruyen proteínas del complemento
Algunos microbios producen proteasas que destruyen componentes del

complemento. Esta estrategia es utilizada principalmente por bacterias y hay
muchas proteasas bacterianas que son capaces de digerir diversos
componentes del complemento. Por ejemplo, las proteínas elastasa y proteasa
alcalina de Pseudomonas aeruginosa establecen como objetivo la degradación
de C1q y C3/C3b, y dos proteasas derivadas de bacterias estreptocócicas, scpA
y scpB, atacan de manera específica la anafilatoxina C5a. Se encontró que la
exotoxina pirógena estreptocócica B degrada el regulador del complemento
properdina, con desestabilización resultante de la C3 convertasa de la vía
alternativa sobre la superficie bacteriana. Los hongos también pueden
desactivar proteínas del complemento. El agente patógeno oportunista del ser
humano Aspergillus fumigatus secreta una proteasa alcalina, Alp1, que es capaz
de dividir C3, C4, C5 y C1q, así como IgG. Dado que este agente patógeno
tiende a atacar a pacientes que ya tienen alteraciones inmunitarias, su capacidad
para dañar más el sistema inmunitario es en particular problemática para el
médico.
Algunos microbios imitan proteínas reguladoras del complemento o se

unen a las mismas
Varias especies microbianas han explotado la presencia de reguladores de

superficie celular o solubles de la actividad del complemento para sus propias
finalidades, sea al imitar los efectos de estos reguladores, o al adquirirlos de
manera directa. De hecho, investigación reciente sugiere que el secuestro de
reguladores de la actividad del complemento derivados del huésped quizá sea
27
uno de los mecanismos microbianos más ampliamente utilizados para evasión

del complemento. Muchos microbios han desarrollado la capacidad para unirse
a uno u otro de los inhibidores de fase fluida del complemento, C4BP o factor H;
por ejemplo, Streptococcus pyogenes, un importante agente patógeno del ser
humano, expresa una familia de proteínas llamadas “proteínas M”, capaces de
unirse a C4BP y factor H. La expresión de estas proteínas reguladoras sobre la
superficie bacteriana da lugar a la inhibición de los pasos más tardíos de la
fijación del complemento. Es más sorprendente que algunos microbios parecen
adquirir reguladores unidos a membrana a partir de las células huésped. Se
encontró que Helicobacter pylori, obtenido a partir de pacientes que sufren
úlceras gástricas, se tiñe de manera positiva para protectina, un potente inhibidor
del huésped de la formación del complejo MAC. En circunstancias normales, la
protectina está fija a la membrana del huésped mediante un ancla
glucosilfosfatidil inositol, y esta ancla debe ser transferible de alguna manera
desde el huésped hacia la membrana celular bacteriana. Muchos virus han
adquirido por evolución la capacidad para producir proteínas que imitan de
manera estrecha la estructura y la función de proteínas reguladoras del
complemento. Por ejemplo, los virus de la variola (viruela) y de la vaccinia
(relacionado con el virus de la viruela vacuna) expresan proteínas inhibidoras
del complemento que se unen a C3b y C4b, y sirven como cofactores para el
factor I, lo que impide la activación del complemento en la membrana viral.
Además de generar proteínas reguladoras del complemento, cabe hacer notar
que algunos virus inducen de manera activa componentes del complemento
reguladores dentro de las células que los albergan. Otros virus se camuflan a sí
mismos durante el brote desde la célula huésped al esconderse dentro de
regiones de la membrana del huésped sobre las cuales se expresan
componentes reguladores del complemento. Finalmente, algunos virus imitan
membranas eucariontes al incorporar cifras altas de ácido siálico hacia la
membrana viral, lo que facilita la unión de los cofactores para el factor I que en
circunstancias normales sólo se unen a membranas de células huésped. Por
28
consiguiente, esto da lugar a la inhibición de la activación del complemento sobre

la superficie viral.
29
IV. RESUMEN DEL ARTÍCULO

La deficiencia congénita del 3er constituyente del Complemento (C3) es
extremadamente rara, y se expresa clínicamente como un defecto de la inmunidad
humoral. En esta lectura se habla del caso de deficiencia C3 y C4 en un lactante de
sexo femenino de 1 año de edad, hijo de padres consanguíneos, que presentó un
cuadro de meningoencefalitis aguda de etiología no precisada, con secuela
neurológica severa e infecciones bacterianas recurrentes, respiratorias y urinarias,
septicemia y osteomielitis, con respuesta parcial a antimicrobianos. El estudio de
inmunidad humoral y celular (subpoblaciones linfocitarias, inmunoglobulinas séricas
y subclases de IgG) fue normal, demostrándose déficit de C3 y C4 con CH50
ausente en la niña y cifras bajas de C3 y C4, cercanas al 50% del valor normal en
ambos padres. El embarazo cursó con hipertensión arterial. Nació por cesárea a las
40 semanas. Es hospitalizada por 2 días a los 2 meses por Influenza A. A los 8
meses ingresa por cuadro de 5 días de fiebre, coriza, conjuntivitis, rechazo
alimentario y náuseas. Un día antes de su ingreso presentó polipnea, respiración
estertorosa y paresia braquiocrural derecha. Se trató con Aciclovir 180 mg cada 8 h
ev por 9 días, anticonvulsivantes a permanencia y Cefuroximo ev (100 mg/kg) por
10 días. Se repitió la punción lumbar que se interpreta como meningitis bacteriana
parcialmente tratada, recibe Ceftriaxona 100 mg/kg/día fraccionado c/12 h durante
10 días. Exámenes microbiológicos, hematológicos e imagenológicos revelan
infecciones bacterianas sucesivas, en tratamiento por lo que se plantea el
diagnóstico de inmunodeficiencia congénita, constatándose deficiencia de C3, C4 y
ausencia de CH50 en la paciente y valores bajos en ambos padres. Su último cuadro
infeccioso bacteriano correspondió a septicemia por Staphylococcus aureus
meticilinoresistente, con osteomielitis de tibia izquierda.
La mayoría de los componentes del complemento se heredan en un modelo

autosómico codominante. El gen para el C3 se ha localizado en el cromosoma 19.
Los defectos de genes varían desde cambios en un solo nucleótido que podría
producir una proteína disfuncional, hasta la delección completa, en que no se
produce proteína. Los padres de los pacientes con deficiencia completa de un
30
componente del Complemento, generalmente tienen concentraciones de ese

componente inferiores al promedio del rango normal, como se evidenció en el caso
presentado, lo que indica una condición de heterocigoto. La deficiencia de C3, se
transmite como un modelo autosómico recesivo. El C3 es la principal opsonina y la
molécula central más importante del sistema del Complemento. Es activada tanto
por la vía clásica como de lectina y por la vía alternativa, y a su vez los productos
de su activación median la opsonización, actividad anafiláctica y la activación de los
compuestos efectores finales del Complemento. El déficit de C3 se manifiesta por
infecciones piogénicas severas, causadas principalmente por organismos
capsulados, que comienzan poco después del nacimiento, con una presentación
clínica y una evolución similar a la observada en hipogamaglobulinemia, hechos
que caracterizaron la evolución clínica de la paciente presentada. De todos los
pacientes puede distinguirse la deficiencia hereditaria de la adquirida, por el nivel
de CH50, historia familiar y nivel de factor de complemento.
31
V. CUESTIONARIO
1. EXPLIQUE MEDIANTE UN ESQUEMA LA IMPORTANCIA DE C3 EN EL
SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Estas proteínas son parte del sistema del complemento, que cumple una función
importante en el sistema inmunitario. Se encarga de eliminar las bacterias y los virus
que causan enfermedades. El componente C3 del complemento es la proteína más
importante y abundante del sistema del complemento. Se fija a los microbios para
destruirlos. El sistema se induce a través de 3 vías: clásica, alternativa y de lectina,
en forma diferente y convergen a nivel de C3, el cual activa el extremo final de la
cascada, promoviendo la inflamación, eliminación de patógenos y facilitando la
respuesta inmune. Esta proteína es el núcleo del sistema de complemento y por ello
la regulación de su clivaje a C3b juega roles muy importantes, puesto que, a partir
de ella se desencadena la acción.
32
2. ¿QUÉ SUCEDE CUANDO EN LA VÍA ALTERNATIVA DEL COMPLEMENTO

EXISTE DEFICIENCIA DEL FACTOR B?
Cuando el C3b sufre su cambio tridimensional posterior a la escisión, también se

expone una zona de unión para una proteína plasmática llamada factor B. El factor
B se une entonces a la proteína C3b, que está ahora anclada por enlaces covalentes
a la superficie de la célula. El factor B unido es, a su vez, escindido por una serina
proteasa plasmática llamada factor D, lo que libera un pequeño fragmento llamado
Ba y genera un fragmento mayor llamado Bb, que permanece unido al C3b. El
complejo C3bBb es la vía C3-convertasa de la vía alternativa y actúa escindiendo
más moléculas de C3, lo que determina una secuencia de amplificación. Las
deficiencias del Factor B dan lugar a una mayor propensión a la infección
meningocócica.
33
3. ¿CUÁL ES LA RELACIÓN EXISTENTE ENTRE EL DÉFICIT DE C4 Y LA

ACTIVACIÓN DE C3?
El primer paso en la activación del sistema del complemento es el reconocimiento

de moléculas en las superficies microbianas, y esto ocurre de tres formas; una de
ellas es mediante la Vía Clásica, donde la inicia la unión de la proteína C1q al
anticuerpo unido a la superficie microbiana. Existen otros tipos de proteínas C1;
como por ejemplo, C1r y C1s caracterizadas por su actividad proteolítica; esta última
escinde la proteína C4 para formar C4b y C2 para formar C2a, las cuales se unen
en la superficie microbiana para formar el complejo C4b2a, que vendría a ser la C3
-convertasa de la vía clásica que se une a la C3 y la escinde en dos proteínas; la
C3a y C3b; luego una de las millones de moléculas C3b depositadas en la superficie
donde se activó el complemento se une a la C3 – convertasa y forma la C4b2a3b
conocida como la C5 – convertasa, esta escinde la C5 para formar la proteína C5b
que se une a la C6, C7, C8 y C9 dando origen al complejo citolítico de ataque de la
membrana (MAP), cuya función es formar poros en la membrana microbiana; así la
entrada de agua da lugar a una tumefacción osmótica con la ruptura y destrucción
del patógeno. Entonces un déficit de C4 interrumpiría el normal proceso de
formación de la C3 – convertasa, necesaria para la formación del MAP dando lugar
a una mayor propensión a las infecciones.
34
4. EXPLICA EL FUNDAMENTO O PRINCIPIO DE ENSAYO CH50.

El método CH50 se usa como test de screening (para la determinación de la
actividad total por la vía clásica del complemento) al evaluar la capacidad de un
individuo para combatir infecciones.
Se recomienda la cuantificación de CH50 como parte del protocolo de diagnóstico

para la investigación de la inmunodeficiencia primaria y además es de gran
importancia al proporcionar información adicional para muchas otras enfermedades
como el Lupus Eritematoso Sistémico e infecciones bacterianas. 3
 El CH50 Eq ELISA reconoce los complejos terminales del complemento que

aparecen de manera natural durante la manipulación de muestras
 No se necesitan glóbulos rojos y por lo tanto el análisis no está sujeto a
variaciones según épocas del año ni sufre limitaciones de caducidad
 Buena correlación con los métodos de referencia 4
 Los resultados salen directamente en unidades CH50 Eq en un sencillo
gráfico de puntos lineal
 CH50 Eq ELISA se suministra como un kit completo que puede
automatizarse para más facilidad de uso
 Una vez activadas, las muestras se pueden conservar congeladas a -20°C
para permitir el análisis de lotes
 Después de obtener las unidades de CH50 correspondientes a ambos
métodos, se pudo observar una tendencia a la obtención de valores algo más
bajos en general, cuando se utilizó el micrométodo, manteniéndose la
equivalencia entre ambos, lo que puede deberse a la utilización de
volúmenes más pequeños, aunque el uso de pipetas múltiples y micropipetas
bien manipuladas y calibradas pueden eliminar prácticamente posibles
errores.
 Se considera que el elemento que tiene mayor peso en esta diferencia es el
equipo lector utilizado en el micrométodo que es más sensible, más
sofisticado y no requiere manipulación de los tubos uno a uno.
35
 Los resultados fueron estadísticamente significativos al 0,0005 %, lo cual

confirma que dentro de los posibles límites de error el micrométodo
estandarizado mide de igual forma que el método tradicional las unidades de
CH50 en suero humano.
 Los rangos de valores normales no son iguales por ambos procedimientos;
para el macrométodo es de 18,85 a 33,00 y para el micrométodo de 12,40 a
25,15, los que se establecieron con la utilización del grupo control.
 En la mayoría de los casos, ambos métodos coinciden con el 80 % de
coincidencia.
 El empleo de micrométodo estandarizado resulta más sencillo y económico
al usar pocos reactivos, cristalería y los volúmenes con que se trabaja son
menores; por ejemplo, para 200 determinaciones en el macrométodo se
utilizan 1 400 mL de hematíes, mientras que en el micrométodo se emplean
70 mL con los que sólo podrían montar 10 determinaciones en el primer caso.
 Los pasos de centrifugación y lectura espectrofotométrica quedan también
simplificados con el uso de la microtécnica porque ambos se realizan a toda
la placa de una sola vez.
La actividad del complemento CH50 mide la actividad que le queda a la cascada

por activarse, si esta actividad es baja es que el complemento ya está siendo
activado por otros factores y se encuentra agotada su capacidad.
36
5. ¿CÓMO ACTÚA LA PROPERDINA? ESQUEMATICE

La vía alterna se activa de manera más temprana que la vía clásica. Es
independiente de complejos antígeno-anticuerpo, lo cual le permite ser catalogada
como una vía intrínsecamente innata y vigilante de la inmunidad dado que puede
actuar en ausencia de inmunoglobulinas. Intervienen en ella las proteínas C3,
factor B, factor D y properdina. La vía clásica involucra un paso llamado de
amplificación, donde el complejo Convertasa de C3 genera C3a y C3b en
cantidad. Este C3b interactuará opsonizando células blanco o agentes patógenos.
También existe la posibilidad de que las proteínas C3 sufran una hidrólisis
espontánea sin necesidad de que la vía clásica esté activada (recordar que esta vía
actúa independientemente de la presencia de complejos antígeno-anticuerpo).
Por lo tanto, la activación puede ser mediante dos mecanismos:
1.Activación secundaria a la actividad de la vía clásica, que genera C3a y C3b.

2.Por hidrólisis espontánea de C3 que forma C3a y C3b.
El C3b generado por cualquiera de las dos vías, se unirá en la membrana a
antígenos extraños. Una vez afianzado a éstos puede servir como sitio de unión
del Factor soluble B. El factor B unido a C3b genera el complejo C3bB que se
encuentra estabilizado por magnesio y que sufre un clivaje por parte de otro factor
llamado Factor D. Dicho clivaje produce a partir del factor B los productos Ba y Bb,
el primero difunde hacia el plasma y el segundo queda anclado en el complejo
formandoC3bBb.
El complejo C3bBb funciona como Convertasa de C3 amplificando la reacción tal
como en la vía clásica. Tiene por sustrato a C3 generando mayor cantidad
de C3ay C3b. Pero para que el complejo C3bBb funcione requiere de la unión a
una proteína sérica llamada Properdina. Cuando la properdina se une al complejo,
éste se estabiliza prolongando su vida media hasta unos 30 minutos.
El C3b generado por el complejo C3bBb se une a este mismo constituyendo una
molécula más grande llamada C3bBb3b, complejo análogo al C4b2a3b de la vía
clásica también llamada 'Convertasa de C5'.
37
C3bBb3b toma por sustrato a C5 generando C5a y C5b. C5a difunde hacia el
plasma y C5b se fija a la membrana de la célula blanco para continuar con el
desenlace común a todas las vías con la formación del complejo de ataque a la
membrana. (C6 - C7 - C8 - C9).
38
6. EXPLIQUE LA FUNCIÓN DE LA VITRONECTINA

La vitronectina es una glucoproteína de 75 kDa, formada por 459 residuos de
aminoácidos. Alrededor de un tercio de la masa molecular de la proteína está
compuesta por carbohidratos. En ocasiones, la proteína es escindida tras la arginina
379 para producir vitronectina de dos cadenas, donde las dos partes están unidas
por un enlace disulfuro. No se ha determinado experimentalmente ninguna
estructura de alta resolución, a excepción del dominio N-terminal.
La proteína consta de tres dominios:
 El dominio N-terminal de somatomedina B (1-39)

 Un dominio central homólogo a la hemopexina (131-342)
 Un dominio C-terminal (residuos 347-459) también con homología a la
hemopexina.
Se han descrito varias estructuras para el dominio de la somatomedina B. La

proteína se cristalizó inicialmente en complejo con uno de sus socios de unión
fisiológica: el inhibidor del activador de plasminógeno-1 (PAI-1) y la estructura se
resolvió para este complejo. Posteriormente, dos grupos describieron la estructura
del dominio utilizando la espectroscopia mediante resonancia magnética nuclear de
proteínas.
El dominio de la somatomedina B es un nudo disulfuro muy unido, con 4 enlaces

disulfuro dentro de 35 residuos. Se han reportado diferentes configuraciones de los
puentes disulfuro para este dominio, pero esta ambigüedad ha sido resuelta gracias
a la descripción de la estructura cristalina.
El dominio de somatomedina B de la vitronectina se une al activador de

plasminógeno inhibidor-1 (PAI-1), y lo estabiliza. En consecuencia, la vitronectina
sirve para regular la proteólisis iniciada por la activación del plasminógeno. Además,
la vitronectina es un componente de las plaquetas y está involucrada en la
hemostasia. La vitronectina contiene una secuencia RGD (45-47), que es un sitio
de unión para integrinas unidas a membrana (como el receptor de vitronectina), que
39
sirven para anclar células a la matriz extracelular. El dominio somatomedina B

interactúa con el receptor de uroquinasa, teniendo efectos en la migración celular y
en la transducción de señales. Se ha demostrado que los niveles plasmáticos altos
de PAI-1 y del receptor de la uroquinasa se correlacionan con un pronóstico
negativo para los pacientes con cáncer. La adhesión celular y la migración están
directamente involucradas en la metástasis del cáncer, lo que proporciona una
posible explicación para esta observación.
40
VI. COMENTARIO
Las principales funciones del sistema del complemento en la inmunidad innata y en
la inmunidad humoral adaptativa son promover la fagocitosis de los microbios sobre
los cuales se activa el complemento, estimular la inflamación e inducir la lisis de
estos microbios; esto implica la proteólisis secuencial de proteínas para generar
complejos enzimáticos con actividad proteolítica, por ende cualquier alteración de
las proteínas de esta secuencia como de la proteasas ocasiona un defecto para
montar respuestas innatas y adaptativas frente a los microbios. Estas alteraciones
se producen por deficiencias génicas de las proteínas del complemento y de las
proteínas reguladoras y son la causa de varias enfermedades, siendo la más
frecuente la deficiencia del C2 en los seres humanos; además, esta deficiencia junto
con las del C1q y C4 son las responsables de producir una enfermedad autoinmune
conocida como LES (Lupus eritematoso sistémico). La proteína más abundante del
complemento es la C3, cuya escisión es primordial para poner en marcha la
respuesta inmune. La deficiencia del C3 se asocia a infecciones bacterianas
piógenas frecuentes que pueden ser mortales, lo que ilustra el papel central del C3
en la opsonización, el aumento de la fagocitosis y la destrucción de estos
microorganismos. Incluso cuando el sistema de complemento está bien regulado y
se activa de la forma adecuada puede provocar una lesión tisular significativa.
Algunos de los efectos patológicos asociados a las infecciones bacterianas pueden
deberse a respuestas inflamatorias agudas mediadas por el complemento a los
microorganismos infecciosos. En algunas situaciones, la activación del
complemento se asocia a una trombosis intravascular y puede llevar a una lesión
isquémica en los tejidos.
41
VII. CONCLUSIONES
 Entre las rutas tenemos la ruta clásica, la ruta alternativa y la ruta de las
lectinas. Las tres rutas comparten las últimas fases, consistentes en el
ensamblaje, sobre la superficie del microorganismo, del denominado
complejo de ataque a la membrana.
 Los receptores celulares para componentes del complemento son los
responsables de mediatizar muchas de las propiedades biológicas de dicho
complemento. Están presentes en membranas de células sanguíneas:
eritrocitos y leucocitos. Entre estos tenemos los receptores para derivados
de C3 y receptores para C5a.
 Entre las consecuencias por activación del complemento tenemos muerte por
lísis de muchos microorganismos, desencadenamiento de una respuesta
inflamatoria, opsonización de antígenos o de inmunocomplejos,
neutralización de ciertos virus, etc.
42
VIII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

 Abbas A, Litchman A, Pillai S. INMUNOLOGÍA celular y molecular. In
Mecanismos Efectores de la Inmunidad Humoral. Novena ed. Barcelona:
ELSEVIER; 2019. p. 281-297.
 Owen JA, Punt J, Stranford SA. KUBY INMUNOLOGÍA. In Sistema de

complemento. Séptima ed. México: McGrawHill; 2014. p. 218-255.
 Rojas William M. Anaya Juan Manuel. Gómez Luis. INMUNOLOGÍA DE

ROJAS. 18ºed.
 Pavon,Lenin; Jiménez, María; Garcés, María. INMUNOLOGÍA CELULAR.

MOLECULAR Y TRASLACIONAL. 1ºed. Barcelona: Wolters Kluwer.
43

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UNIVERSIDAD NACIONAL

PEDRO RUIZ GALLO

Lambayeque, Diciembre de 2019

III. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

La vía alternativa de activación

que determina una secuencia de amplificación, Si se forma el complejo

La vía clásica la inicia la unión de la proteína del complemento C1 a los

regiones Fe de la IgG o de la IgM lleva a una activación enzimática del C1r

de la vía clásica; escinde al C5 e inicia los últimos pasos de la activación del

 LA VÍA DE LAS LECTINAS

La vía de la lectina de activación del complemento se produce por la unión

 ÚLTIMOS PASOS EN LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO

Las C5-convertasas generadas por las vías alternativa, clásica o de la lectina

plasma. El C6 sufre un cambio

B. RECEPTORES PARA PROTEÍNAS DEL COMPLEMENTO

 El receptor para el complemento del tipo 1 (CR1 o CD35) funciona, sobre

 El receptor para el complemento del tipo 2 (CR2 o CD21) funciona

 El receptor para el complemento del tipo 3, también llamado Mac-1

intercelular 1 (ICAM -1, del inglés intercellular adhesion molecule 1) situada

 El receptor para el complemento del tipo 4 (CR4, p150,95, CD11c/CD18)

 El receptor para el complemento de la familia de las inmunoglobulinas

C. REGULACIÓN DE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO

rección descendente la actividad de proteínas del complemento y sus

El inhibidor de C1, C1INH, promueve la disociación de los componentes de

Los factores aceleradores de la degradación promueven la degradación de

Puesto que la reacción catalizada por las enzimas C3 convertasa es el principal

complemento reguladores solubles. La función específica para huésped del

recientemente ha quedado implicado como un factor en el control de la apoptosis

La protectina inhibe el ataque por MAC

En el caso de una respuesta de anticuerpos en particular robusta, o de una

Las carboxipeptidasas pueden desactivar las anafilatoxinas C3a y C5a

La actividad de anafilatoxina es regulada por división de los residuos de arginina

carboxipeptidasas N, B y R. Estas enzimas eliminan residuos de arginina de los

D. FUNCIONES DEL COMPLEMENTO

unen a las bacterias, activan la vía clásica del complemento e inducen la

El receptor para el C3a también es un miembro de la familia de receptores

por el antígeno en los linfocitos B. Las células dendríticas foliculares de los

E. DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO

• Se han descrito deficiencias génicas en los componentes de la vía clásica,

• Las deficiencias en los componentes de la vía alternativa, incluidos la

• También se han descrito deficiencias en los últimos componentes del

F. EFECTOS PATOLÓGICOS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

G. EVASIÓN DEL COMPLEMENTO POR LOS MICROBIOS

Algunos agentes patógenos interfieren con el primer paso de la activación

Muchas clases de virus actúan al principio de la vía clásica del complemento al

Proteínas microbianas se unen a proteínas del complemento y las

moléculas que inhiben las interacciones entre componentes del complemento.

Proteasas microbianas destruyen proteínas del complemento

Algunos microbios producen proteasas que destruyen componentes del

Algunos microbios imitan proteínas reguladoras del complemento o se

Varias especies microbianas han explotado la presencia de reguladores de

uno de los mecanismos microbianos más ampliamente utilizados para evasión

consiguiente, esto da lugar a la inhibición de la activación del complemento sobre

IV. RESUMEN DEL ARTÍCULO

La mayoría de los componentes del complemento se heredan en un modelo

componente del Complemento, generalmente tienen concentraciones de ese

2. ¿QUÉ SUCEDE CUANDO EN LA VÍA ALTERNATIVA DEL COMPLEMENTO

Cuando el C3b sufre su cambio tridimensional posterior a la escisión, también se

3. ¿CUÁL ES LA RELACIÓN EXISTENTE ENTRE EL DÉFICIT DE C4 Y LA

El primer paso en la activación del sistema del complemento es el reconocimiento

4. EXPLICA EL FUNDAMENTO O PRINCIPIO DE ENSAYO CH50.

Se recomienda la cuantificación de CH50 como parte del protocolo de diagnóstico

 El CH50 Eq ELISA reconoce los complejos terminales del complemento que