594 Principios de regulación metabólica
í Mutacionesgenéticascausantesdeformasrarasdediabetes
¡{continuación de la pápina anterior)
6-fosfato formada en esta reacción aumenta ei nivel de ATP en
las células )S, lo que provoca la liberación de insulina según el
mecanismo mostrado en la Figura 23-28. En los individuos sa
nos, las concentraciones de glucosa sanguínea de ~5 mM desen
cadenan la liberación de insulina. Pero los individuos con
mutaciones desactivadoras en ambas copias del gen de la gluco-
quinasa tienen umbrales muy elevados para la liberación de in
sulina y, en consecuencia, desde el nacimiento presentan
hiperglucemia grave, es decir diabetes neonatal permanente.
En los individuos que tienen una copia mutada y otra normal
del gen de la glucoquinasa, el umbral de glucosa para la libera
ción de insulina aumenta a aproximadamente 7 mM. En conse
cuencia, estos individuos tienen unos niveles de glucosa en
sangre ligeramente superiores a lo normal: normalmente tie
nen una hiperglucemia suave sin síntomas. Esta condición
(M0DY2) se descubre generalmente por accidente durante
análisis rutinarios de glucosa en sangre.
RESUMEN 15.3 Regulación
coordinada de la
glucóiisis y la
gluconeogénesis
La glucóiisis y la gluconeogénesis comparten siete eruómas
que catalizan las reacciones reversibles de las rutas. En los
tres pasos restantes, las reacciones directa e inversa están
catalizadas por enzimas diferentes, siendo éstos los puntos
de regulación de las dos rutas.
La hexoquinasa IV (glucoquinasa) tiene propiedades ciné
ticas relacionadas con su papel especial en el hígado: libe
ra glucosa a la sangre cuando la glucosa sanguínea es baja
y capta y metaboliza la glucosa cuando la glucosa sanguí
nea es elevada.
La PFK-1 se inhibe alostéricamente por el ATP y el citrato.
En la mayoría de tejidos de mamífero, hígado incluido, la
PFK-1 se activa alostéricamente por la fructosa 2,6-bis-
fosfato.
La piruvato quinasa se inhibe alostéricamente por el ATP
y el isozima hepático es también inhibido por fosforilación
dependiente de cAMP.
La gluconeogénesis está regulada a nivel de la piruvato
carboxilasa (que es activada por el acetil-CoA) y de la
FBPasa-1 (que es inhibida por la fructosa 2,6-bisfosfato
y por el AMP).
Para limitar el ciclado inútil entre la glucóiisis y la gluco
neogénesis, las dos rutas están bsgo control alostérico recí
proco que se consigue mayoritariamente por los efectos
opuestos de la fructosa 2,6-bisfosfato sobre la PFK-1 y la
FBPasa-1.
El glucagón o la adrenalina disminuyen la (fructosa
2,6-bisfosfato] al aumentar la [cAMP] y fosforilar el enzi
__________
Hay al menos otros cinco tipos de MODY, siendo cada uno
de ellos el resultado de una mutación inactivadora en uno u otro
de los factores de transcripción esenciales para el desarrollo
normal y función de las células p pancreáticas. Los individuos
con estas mutaciones tienen grados diversos de producción dis-
núnuida de insulina con los defectos asociados para la homeos
tasis de la glucosa sanguínea.
En MODYl y M0DY3, los defectos son suficientemente
graves, por lo que se producen las complicaciones a largo plazo
asociadas con IDDM y NIDDM: problemas cardiovasculares, fa
llo renal y ceguera. En cambio, M0DY4, 5 y 6 son formas me
nos graves de la enfermedad.
En coi\junto, las enfermedades MODY representan un pe
queño porcentaje de los casos de NIDDM. También son muy
raros los individuos con mutaciones en el gen de la propia in
sulina; presentan defectos en la señalización por la insulina de
gravedad diversa.
ma bifuncional PFK-2/FBPasa-2. La insulina aumenta la
(fructosa 2,6-bisfosfato] al activar una fosfoproteína fosfa
tasa que desfosforila y, de este modo, activa la PFK-2.
■ La xilulosa 5-fosfato, un intermediario de la ruta de las
pentosas fosfato, activa la fosfoproteína fosfatasa PP2A,
que desfosforila varias proteínas diana, entre ellas
PFK-2/FBPasa-2, inclinando el equilibrio hacia la capta
ción de glucosa, síntesis de glucógeno y síntesis de lípidos
en el hígado.
■ Factores de transcripción, entre los que se cuentan
ChREBP, CREB, SREBP y FOXOl, actúan en el núcleo
regulando la expresión de genes específicos que codifican
enzimas de las rutas glucolítica y gluconeogénica. La insu
lina y el glucagón actúan de manera antagonista en la acti
vación d e estos factores de transcrij>ción, con lo que
activan e inhiben gran número de genes.
15.4 Metabolismo del glucógeno
en animales
Nuestra discusión sobre la regulación metabólica, utilizando el
metabolismo glucídico como ejemplo principal, se gira ahora a
la síntesis y degradación del glucógeno. En esta sección nos fija
mos en las rutas metabólicas; en la Sección 15.5 abordaremos
los mecanismos e regulación.
En organismos que van de bacterias a plantas y a vertebra
dos, el exceso de glucosa se convierte en formas poliméricas pa
ra su almacenamiento: glucógeno en los vertebrados y muchos
microorganismos, y almidón en las plantas. En los vertebrados
el glucógeno se encuentra principalmente en el hígado y en el
músculo esquelético; puede representar hasta el 10% del peso
del hígado y el 1 al 2% del peso del músculo. Si toda esta canti
dad de glucosa se disoWiese en el citosol de un hepatocito, su
concentración sería de aproximadamente 0,4 m , una cantidad
 15.4 Metabolismo del glucógeno en animales 595

tejidos cuando no está disponible glucosa en la dieta (entre co

FIGURA15-24 Granulos deglucógeno en un hepatocito. El glucógeno es una
fomia de almacenamient o de glúcidos que aparece com o part ículas de alta
densidad electrónica, a menudo f ormando agregados o rosetas. En los hepat oci­
tos el glucógeno está íntimament e asociado con túbulos del ret ículo endoplas­
mático liso. También se ven muchas mit ocondrias en esta micrograf ía.
suficiente para dominar las propiedades osmóticas de la célula.
Sin embargo, cuando se almacena en forma de polímero largo
(glucógeno) la misma masa de glucosa tiene una concentración
de tan sólo 0,01 pcu. El glucógeno se almacena en forma de
grandes gránulos citosólicos. La partícula elemental de glucó
geno, la partícula J3, de unos 21 nm de diámetro consiste en
unos 55.000 residuos de glucosa con unos 2.000 extremos no
reductores. Entre 20 y 40 de estas partículas se agrupan for
mando rosetas o, que son fácilmente visibles al microscopio en
muestras de tejido de animales bien alimentados (F ig . 15-24)
si bien están prácticamente ausentes en los animales sometidos
a un ayuno de 24 horas.
El glucógeno del músculo se encuentra allí para proporcio
nar una fuente de energía rápida para el metabolismo tanto
aeróbico como anaeróbico. El glucógeno muscular se puede
agotar en menos de una hora durante la actividad vigorosa. El
glucógeno hepático sirve como almacén de glucosa para otros
midas o durante el ayuno); esto es de especial interés para las
neuronas del cerebro que no pueden utilizar ácidos grasos como
combustible. El glucógeno hepático puede desaparecer en un
período de 12 a 24 horas. En los humanos, la cantidad total de
energía almacenada en forma de glucógeno es mucho menor
que la cantidad almacenada en forma de grasa (triacilglicerol)
(véase la Tabla 23-5), pero las grasas no se pueden convertir
en glucosa en los mamíferos y no se pueden catabolizar anaeró
bicamente.
Los gránulos de glucógeno son agregados complejos de
glucógeno y de los enzimas que lo sintetizan y degradan así
como la maquinaria utilizada para regular esos enzimas. Los me
canismos generales de almacenamiento y movilización del glu
cógeno son los mismos en el músculo que en el hígado si bien
los enzimas difieren en aspectos sutiles, aunque importantes,
que reflejan los diferentes papeles del glucógeno en los dos teji
dos. El glucógeno también se obtiene de la dieta y se degrada en
el intestino, lo que implica un coiyunto diferente de enzimas hi-
drolíticos que convierten el glucógeno en glucosa libre. (El almi
dón de la dieta se hidroliza de forma similar.) Empezaremos
nuestra discusión con la degradación el glucógeno a glucosa
l-fosfato (glucogenólisis) para a continuación examinar la
síntesis de glucógeno (glucogénesis).
La degradación dei glucógeno está catalizada
por la glucógeno fosforilasa
En el músculo esquelético y en el hígado las urüdades de glu
cosa de las ramas exteriores del glucógeno entran en la ruta
glucolítica a través de la acción de tres enzimas: glucógeno fos
forilasa, enzima desramificador del glucógeno y fosfoglucomu-
tasa. La glucógeno fosforilasa cataliza la reacción en la que un
enlace glucosídico ( a l - ^ ) que une dos residuos de glucosa en
un extremo no reductor del glucógeno sufre un ataque por
parte de fosfato inorgánico (PO, eliminando el residuo glucosa
terminal en forma de a-D-glucosa l-fosfato (F ig . 16-25).
Esta reacción áefo^orólisis es diferente de la hidrólisis de

Extremo no reductor
6CH2OH CH2OH

H
fV OH H y
h o N j iX O-
|8 |2
H OH ÓH Cadena de glucógeno
(glucosa),*

Extremo no reductor
6CH2OH
— O.
H H
H FIGURA 15-25 Elim inación de un residuo de glu­
4
N OH Hy cosa del ext remo no reduct or de una cadena de
HO3\ j IX glucógeno por la glucógeno f osf orilasa. Este proce­
|3 |2
H OH so es repetitivo; el enzim a elimina residuos de glu­
cosa sucesivos hasta que alcanza la cuart a unidad
Glucosa l-fosfato Glucógeno acortado
en un residuo de glucosa desde un punt o de ramif icación (véase
(glucosa^ -1 la Fig. 15-26).
[596J Principios de regulación metabólica

enlaces glucosídicos por la amilasa durante la degradación in Extremos

testinal del glucógeno o del almidón de la dieta. En la fosforó no reductores
Enlace
lisis, se conserva parte de la energía del enlace glucosídico en (a l-^ )
la formación del éster fosfato, glucosa l-fosfato (véase la Sec
ción 14.2).
El piridoxal fosfato es un cofactor esencial en la reacción
Glucógeno
de la glucógeno fosforilasa; su grupo fosfato actúa como catali
zador ácido general, promoviendo el ataque del Pj sobre el enla
glucógeno
ce glucosídico. (Éste es un papel inusual de este cofactor. En la fosforilasa

Fig. 18--6 se describirá con detalle im papel más típico pomo co

factor en el metabolismo de los aminoácidos.)
La glucógeno fosforilasa actúa repetitivamente sobre los
extremos no reductores de las ramas del glucógeno hasta que
alcanza un punto que se halla a cuatro residuos de glucosa de Moléculas de glucosa
l-fosfato
un punto de ramificación ( a l - ^ ) (véase la Fig. 7-14) en donde
se detiene su acción. La degradación posterior por la glucógeno
fosforilasa sólo tiene lugar después de la acción de un eniám a
d esram ifican t e, formalmente conocido como o ligo ( a l - ^ )
a ( a l - ^ ) glu can o t r an sfe r asa, que cataliza dos reacciones
sucesivas que transñeren ramificaciones (Fi g . 1 5 -2 6 ). Una vez
transferidas las ramificaciones y se ha hidrolizado el residuo glu
cosilo en C-6, la glucógeno fosforilasa continúa su actividad. actividad
glucosidasa
{ a l- » 6 )
La glucosa 1-fosfato puede entraren la glucólisis o, del enzima
desramiñcador # Glucosa
en el hígado, reponer la glucosa sanguínea
La glucosa l-fosfato, producto final de la reacción de la glucóge
no fosforilasa, se convierte en glucosa 6-fosfato por la f o sf o glu ­
co m u t asa, que cataliza la reacción reversible Polímero (al-^ ) sin ramificar;
sustrato para una nueva
Glucosa l-fosfato glucosa 6-fosfato acción de la fosforilasa

Inicialmente fosforilada en un residuo Ser, el enzima dona FIGURA 15-26 Degradación del glucógeno cerca de un punto de ramif ica­

un grupo fosforilo al C-6 del sustrato y a continuación acepta un
grupo fosforilo del C-1 ( Fi g . 1 5 -2 7 ).
La glucosa 6-fosfato formada a partir del glucógeno en el
músculo esquelético puede entrar en la glucólisis y servir como
fuente de energía para sostener la contracción muscular. En el
hígado, la degradación del glucógeno sirve para un propósito di
ferente: liberar glucosa a la sangre cuando disminuye el nivel de
glucosa sanguínea, tal como sucede entre comidas. Esto requie
re un enzima, la glucosa 6-fosfatasa, que está presente en el hí
gado y riñón, pero no en otros tejidos. El enzima es una proteína
integral de membrana del retículo endoplasmático, de la que se
predice que contiene nueve hélices transmembrana, con su sitio
activo en el lado de la luz del RE. La glucosa 6-fosfato formada
en el citosol se transporta a la luz del RE mediante un transpor
tador específico (T I ) ( Fi g . 1 5 -2 8 ) y se hidroliza en la superfi
cie luminal por la glucosa 6-fosfatasa. Se cree que el Pi y la
glucosa resultantes vuelven al citosol mediante dos transporta
dores diferentes (T2 y T3) y que la glucosa abandona el hepato
cito mediante el transportador de la membrana plasmática,
GLUT2. Observe que al estar el sitio activo de la glucosa 6-fosfa-
tasa dentro de la luz del RE, la célula separa esta reacción del
proceso de la glucólisis, que tiene lugar en el citosol y sería
abortado por la acción de la glucosa 6-fosfatasa. Defectos gené
ticos tanto en la glucosa 6-fosfatasa como en T I producen tras
tornos importantes del metabolismo del glucógeno, dando lugar
a la enfermedad del almacenamiento del glucógeno tipo la (Re
cuadro 15-1).
ción ( a l -^ 6). Después de la elim inación secuencial de residuos t erminales de
glucosa por la glucógeno f osf orilasa (véase la Fig. 1S-2S), los residuos de gluco­
sa cercanos a un punt o de ramif icación son eliminados mediant e un proceso en
dos et apas que requiere un enzim a desramif icador bif uncional. En primer lugar
1a act ividad transferasa del enzim a desplaza un blqque de tres residuos de glu­
cosa desde la ramif icación a un ext remo no reductor cercano ai que se unen por
enlace ( a l - 4). El único residuo de glucosa restante en el punt o de ramif ica­
ción, en enlace (or 1—>6 ), se libera a cont inuación com o glucosa libre por 1a ac­
t ividad glucosidasa (al - » - 6 ) del enzim a. Los residuos de glucosa se muestran
de forma abreviada omit iéndose los grupos— H, — OH y — CH 2OH de los ani­
llos de piranosa.
Debido a que los tejidos muscular y adiposo carecen de
glucosa 6-fosfatasa, no pueden convertir la glucosa 6-fosfato
formada por degradación del glucógeno en glucosa, por lo que
estos tejidos no aportan glucosa a la sangre.
El nucieótido-azúcar UDP-glucosa aporta glucosa
para la síntesisde glucógeno
En muchas de las reacciones en las que se transforman o poli-
merizan las hexosas, intervienen n u cle ó t id o s-a zú ca r , com
puestos en los que el carbono anomérico de un azúcar es
activado por unión de un nucleótido a través de im enlace éster
fosfato. Los nucleótidos-azúcar son los sustratos para la poli-
 15.4 Metabolismo del glucógeno en animales 59t J

HOCH2 FIGURA15-27 Reacción catalizada por lafosfoglucomutasa. Lareac­

Fosfoglucomutasa ción empieza con el enzima fosforilado en un residuo Ser. En el paso
0 el enzima cede su grupo fosforilo (verde) a ia glucosa 1-fosfato, pro­
duciendo glucosa 1,6-bisfosfato. En el paso (2^ el grupo fosforilo en
C-1 de la glucosa 1,6-bisfosfato (rojo) se vuelve a transferir al enzima,
volviendo a formar el fosfoenzima y produciendo glucosa 6-fosfato.

H HO
Glucosa 6-fosfato

i__ Membrana FIGURA 15-28 Hidrólisis de la glu-

Citosol
plasmática cosa 6-fosfato por la glucosa 6-fosfa­
Glucosa
G6P . 6-fosfatasa tasa del RE. El sitio catalítico de la
Transportador
Transportador Capilar glucosa 6-fosfatasa estáencarado ha­
de G}6P ( T 1) cia la luz del RE. Un transportador
de glucosa
(T2) (TI) de glucosa 6-fosfato (G6P) trans­
porta el sustrato desde el citosol a la
Glucosa luzy losproductosglucosa y P*.pasan
a( dtosol mediante transportadores
GLUT2 específicos (T2 y T3). La glucosa
abandona la célula a travésdel trans­
Transportador portador GLUT2 de la membrana
de P| (T3)
plasmática.
Aumento de
la concentración
de glucosa en
sangre

Grupo D-glucosil
CH2OH

merización de los monosacáridos a di

sacáridos, glucógeno, alnüdón, celulo
Uridina
sa y polisacáridos extracelulares más
complejos. Son también intermedia
rios clave en la producción de amino- “O - P - 0 -
hexosas y desoxihexosas encontradas
en algunos de estos polisacáridos, y en
la síntesis de vitamina C (ácido L-as-
córbico). El papel de los nucleó-
tidos-azúcar en la biosintesis de glu
cógeno y de muchos derivados glucí-
dicos fue descubierto por Luis Leloir, UDP-sflucosa
Luis Leloir, 1906^1987 bioquímico argentino. (un nucleótido-azúcar)