Recibido: 25.01.2019 I Aceptado: 24.02.

2019

Palabras clave: Captopril, electricidad, liberación,

polímeros y presión arterial.

Polímeros
para liberación de
fármacos
controlada
por electricidad
VÍCTOR MAMUEL OVANDO MEDINA
victor.ovando@uaslp.mx
GUADALUPE ABIGAÍL REYES PALACIOS
LUIS ALEXIS GARCÍA MONTEJANO
COORDINACIÓN ACADÉMICA REGIÓN ALTIPLANO, UASLP

4 UNIVERSITARIOS POTOSINOS 235 MAYO 2019 OVANDO, V., REYES, G. Y GARCÍA, L. PÁGINAS 4 A 10
 Los materiales o matrices
poliméricas inteligentes son
polímeros que se mezclan o
incoporan a otros materiales o
sustancias y los dotan de alguna
propiedad o característica especial
(por eso también son conocidos
como vehículos) en este caso, que
los medicamentos se adhieran
fácilmente. Al desarrollarlos
y una vez implantados en el
cuerpo humano, podrían liberar
la cantidad correcta de un
medicamento en el momento y
lugar correcto, y así mantener un
control preciso para la liberación
de fármacos. Dichas matrices serían
más útiles si imitaran (mediante
estímulos) la liberación in vivo de
sustancias químicas endógenas
(que no produce el cuerpo humano
o que ha dejado de producirlas)
como la insulina, hormona del
crecimiento, estrógeno y otras más.
Lo cual resultaría en un tratamiento
mejorado de desórdenes médicos
como la diabetes.

La liberación de fármacos en el cuerpo

humano mediante estímulos o pulsos
es deseable cuando la presencia conti-
nua de algún medicamento conlleva a
la disminución de la regulación de re-
ceptores y al desarrollo de intolerancia.

LIBERACIÓN CONTROLADA DE FÁRMACOS MAYO 2019 235 UNIVERSITARIOS POTOSINOS 5

 Dichos vehículos inteligentes de libera-
ción también permitirían la implemen-
tación de tratamientos personalizados
para pacientes, por ejemplo, la dismi-
nución de dolor (Murdan, 2003, p. 1).
El control preciso de los niveles de fár-
macos en el cuerpo humano puede ser
logrado sólo si el vehículo o matriz es
capaz de responder a algún tipo de es-
tímulo como el pH, salinidad o corriente
eléctrica de manera reproducible y pre-
decible a dichos estímulos externos quí-
micos, físicos o biológicos; la intensidad
de la respuesta debe ser proporcional
a la intensidad del estímulo. Al mismo
tiempo, el vehículo no debe ser sensi-
ble a las condiciones de la zona donde
se encuentra implantado, por ejemplo,
fluidos del cuerpo, iones, etcétera.
La cantidad de fármaco cargado o
encapsulado en la matriz debe ser lo
suficientemente alta para permitir una
vida útil razonable para el implante,
lo que aseguraría su baja frecuen-
cia de administración y, por lo tanto,
una mayor satisfacción del paciente.
Figura 1. Entre otros requisitos que la matriz o
Hidrogel que vehículo debe poseer es la no toxici-
mantiene encapsulado dad, no irritabilidad, biodegradabilidad,
un medicamento, biocompatibilidad, fácil de administrar
posteriormente lo y que no deba ser removido una vez
libera debido a un
que ha cumplido su ciclo de vida.
estímulo externo.
Hidrogel
Medicamento pH, temperatura
Corriente eléctrica
Baja liberación de
medicamento
6 UNIVERSITARIOS POTOSINOS 235 MAYO 2019
En la actualidad se estudian diferen-
tes vehículos para la administración
prolongada o controlada de fármacos;
por ejemplo, los liposomas, microes-
feras e hidrogeles (Qiu y Park, 2001,
p. 321), entre otros, los cuales pueden
ser sensibles a estímulos externos
como corriente eléctrica, pH, glucosa,
luz o campos eléctricos; sin embargo,
los hidrogeles son de especial impor-
tancia debido a que “imitan” el tejido
biológico gracias a su alta capacidad
de absorción de agua y de red poli-
mérica tridimensional; por esto, pue-
den emplearse como implantes para
la liberación prolongada o controlada
de fármacos. Su alta hidrofilicidad con-
tribuye a su biocompatibilidad y su na-
turaleza polimérica a disminuir efectos
de irritación debido al movimiento de
los tejidos que lo rodean. Además, los
hidrogeles pueden fabricarse con dis-
tintas geometrías, dependiendo de su
aplicación particular.
Uno de los estímulos externos emplea-
dos para la liberación controlada de fár-
macos es la corriente eléctrica median-
te pulsos, que como estímulo externo
posee ventajas como la disponibilidad
de equipamiento, que permite el con-
trol preciso respecto a la magnitud de la
corriente, duración de los pulsos eléctri-
Medicamento
Hidrogel
Alto flujo de liberación de
medicamento
OVANDO, V., REYES, G. Y GARCÍA, L. PÁGINAS 4 A 10
 cos, intervalos entre pulsos, entre otros.
Además de que ya se han determina-
do los límites seguros de intensidad
de campo eléctrico para aplicaciones
dérmicas y transdérmicas para la libe-
ración de fármacos. Por ejemplo, un
anestésico que ya existe en el mercado
estadounidense llamado Ientocaine, es
un dispositivo usado para la liberación
de lignocaina mediante iontoforesis (un
método de electroterapia donde se uti-
liza una corriente continua directa para
la introducción tópica de iones activos
en la epidermis). Por tanto, los hidroge-
les biodegradables pueden ser emplea-
dos como implantes subcutáneos, por
ejemplo, en un brazo.
La biodegradabilidad evita la necesi-
dad de remover el implante una vez
que todo el fármaco ha sido liberado.
Cuando desea liberarse, un parche
electroconductor es colocado en la piel
directamente en el hidrogel o matriz
polimérica. Los electrodos se conectan
directamente al parche y un campo
eléctrico es aplicado sobre la piel; el
campo eléctrico estimula a la matriz y
éste libera el fármaco. El parche elec-
troconductor es removido una vez que
la cantidad requerida ha sido liberada.
En pocas palabras, el mecanismo de
liberación es simple: el hidrogel o ma-
triz cargada con el fármaco responde
el estímulo eléctrico “encogiéndose” y
permitiendo entonces la liberación, una
vez que el estímulo ha sido retirado
vuelve a “estirarse”, así evita su libera-
ción. Una forma de mejorar la respues-
ta a un estímulo eléctrico sería que la
misma matriz fuera intrínsecamente
conductora, lo cual es posible al incor-
porarle materiales conductores.
Los polímeros conductores de la elec-
tricidad son potenciales candidatos
LIBERACIÓN CONTROLADA DE FÁRMACOS
para ser empleados en dispositivos
sensibles a una señal de campo eléc-
trico o corriente eléctrica. En particular,
Los hidrogeles, los de polipirrol (PP y), polianilina y poli
(3,4-etilendioxitiofeno) (PEDOT) han
por su capacidad sido empleados por muchos investiga-
de absorber dores en dispositivos para la liberación
controlada de fármacos. Los dispositi-
agua, pueden
vos basados en PP y son prometedores
emplearse como debido a su inherente conductividad,
implantes para fácil preparación, biocompatibilidad y,
sobre todo, porque la velocidad de li-
liberar fármacos beración del medicamento puede ser
controladamente programada según los requerimientos
clínicos del paciente. Esta tecnología
abre la posibilidad también para dispo-
sitivos implantables (Valencia, Pérez,
del Castillo, Castillo Ortega y Encinas,
2015, p. 41804).
En la Coordinación Académica Región
Altiplano (COARA) de la UASLP trabaja-
mos en el desarrollo de compositos
a base de hidrogeles de poliacrilami-
da (un polímero sintético), quitosano
(un biopolímero obtenido a partir de
la cáscara de camarón y otros crustá-
ceos) y polipirrol (un polímero sintético
conductor de la electricidad); dichos
compositos han sido empleados para
encapsular captopril, medicamento
que sirve para controlar la presión en
personas hipertensas. Gracias a las
propiedades conductoras del compo-
sito obtenido, es posible aplicar pulsos
eléctricos cortos y de baja intensidad
para controlar la velocidad de libera-
ción del medicamento. Aunque pare-
ciera complicado, el proceso de sínte-
sis es en realidad sencillo. Primero se
obtiene la matriz de poliacrilamida me-
diante polimerización de acrilamida en
solución acuosa en presencia de quito-
sano. La poliacrilamida proporciona la
capacidad de absorción de agua (hin-
chamiento), ya que es considerada un
MAYO 2019 235 UNIVERSITARIOS POTOSINOS 7
 Las formas farmacéuticas
de liberación modificada
son aquellas en las que la velocidad y
el lugar de liberación de la sustancia o
sustancias activas, es diferente al de la forma
farmacéutica de liberación convencional
administrada por la misma vía.
Existen muchas desventajas asociadas al
empleo de determinados fármacos. Éstos
se distribuyen en el organismo según sus
propiedades físicas como la solubilidad,
coeficiente de partición y carga.
En consecuencia, los fármacos pueden
alcanzar gran variedad de sitios, los cuales
puede que se encuentren fuera de su
intervalo terapéutico, que sean inactivos o
que su acción sea indeseada o nociva y, por
tanto, con efectos secundarios negativos.
Actualmente existen dos métodos
para mejorar la acción de los fármacos:
1. Liberación controlada que trata de
eliminar o reducir los efectos secundarios
produciendo una concentración
terapéutica del fármaco que sea estable
en el organismo. Se trata de alcanzar
una cinética de liberación de orden
cero y no suelen existir cambios en
la concentración del fármaco en el
organismo (comparándolo con los
cambios intermitentes de concentración
en las dosificaciones convencionales).
2. Liberación dirigida hacia lugares
específicos, que trata de asegurar que el
fármaco es liberado en el lugar requerido,
y al mismo tiempo mantiene el fármaco
inactivo en cualquier otro lugar del
organismo.
8 UNIVERSITARIOS POTOSINOS 235 MAYO 2019
Los avances biomédicos de los últimos
años, han hecho posible investigar nuevos
sistemas de liberación modificada basados en
polímeros inteligentes y sistemas poliméricos
de targeting, como los hidrogeles
funcionalizados.
Existen muchas situaciones clínicas donde
la liberación de fármacos es pulsátil, en este
caso la liberación responde a condiciones
patológicas o se produce acorde con los
ritmos circadiacos del paciente y son más
efectivas que una liberación constante del
fármaco (Mazer, 1990; Lemmer, 1991).
Para producir esa clase de liberación debe
diseñarse un sistema modulado externamente
(sistema open-loop) o un sistema
autoregulado (closed-loop), usando nuevas
tecnologías basadas en polímeros.
La estimulación electroquímica pulsátil para los estudios
de liberación controlada de medicamentos presenta
muchas aplicaciones potenciales.
Entre ellas destacan la resistencia al transporte de iones a
través de membranas de polipirrol controlada eléctricamente
(Burgmayer y Murry, 1982) y encogimiento de geles
polielectrolitos bajo corriente eléctrica, resultando en un
efecto de expulsión hacia el exterior de la solución de fármaco
embebida (Sawakata, Hara, Yasunagari y Osada, 1990).
OVANDO, V., REYES, G. Y GARCÍA, L. PÁGINAS 4 A 10
 hidrogel, así como estabilidad mecá-
nica. Asimismo, el quitosano favorece
la adhesión del medicamento a través
de sus grupos químicos funcionales.
Posteriormente, el hidrogel de polia-
crilamida/quitosano es sumergido en
una solución de monómero de pirrol
(un líquido) para que llegue al interior
de la matriz polimérica y una vez den-
tro es polimerizado para quedar ahí ya
como polímero (sólido), dando como
resultado el composito final de polia-
crilamida/quitosano/polipirrol. La figu-
ra 2 muestra las distintas etapas del
proceso de obtención del composito
que se emplea posteriormente como
matriz para la liberación controlada
de fármacos.
Una vez que el composito final ha sido
lavado y purificado, es decir, las impu-
rezas o sustancias que no reaccionaron
han sido removidas, el material está lis-
to para ser saturado con una solución
de captopril (en este trabajo se reporta
este medicamento, pero incluso po-
drían encapsularse otros fármacos afi-
nes a la matriz, por ejemplo un antibió-
tico, anestésico local o antiinflamatorio).
Lo que sigue es realizar las pruebas de
liberación del medicamento con y sin
corriente eléctrica para compararlas. No
es el objetivo ser específicos respecto a
las metodologías de caracterización quí-
mica y cuantificación del medicamento,
LIBERACIÓN CONTROLADA DE FÁRMACOS
pero es importante mencionar que las
pruebas de liberación en presencia de
electricidad se realizan sumergiendo
el composito saturado con el medica-
mento en agua desionizada en un vaso
de precipitados, en el que también se
sumergen tres electrodos conectados
a un equipo llamado potenciostato, el
cual suministra un voltaje definido y
constante durante el tiempo que se le
programe, en este caso se emplearon
1 y 3 voltios (volts).
Como se ve en la figura 3, la velocidad
de liberación de captopril es mucho
más rápida en presencia de electrici-
dad que sólo por difusión (sin electri-
cidad); aún más interesante es ver que
la liberación en presencia de electrici-
dad muestra un comportamiento tipo
“escalón”, es decir, tipo switch on-off,
lo que implica que es posible imple-
mentar el uso de este material en
dispositivos programables para sumi-
nistrar la dosis a un paciente cuando
exista demanda, aunque los resulta-
dos aquí mostrados no son suficientes
para llegar a dicha aplicación, ya que
se requieren estudios más amplios
como la liberación in vivo y pruebas
de citotoxidad.
El uso de hidrogeles de poliacrilamida
Figura 2.
con polipirrol (sin quitosano) para la
Proceso de obtención de
liberación de fármacos ya ha sido re- compuesto.
MAYO 2019 235 UNIVERSITARIOS POTOSINOS 9
 Figura 3.

On
12 On
VÍCTOR MANUEL On
OVANDO MEDINA Sin electricidad
On

Concentración de medicamento, mg/L

Obtuvo el Doctorado en 9 Tiempo, horas
Tecnología de Polímeros por
el Centro de Investigación
en Química Aplicada en
Saltillo, Coahuila. Es profesor 6 On
investigador en la Coordinación
Académica Región Altiplano On
de la UASLP, en donde trabaja
el proyecto “Polímeros 3
conductores para liberación de
medicamentos”.
1 Volt
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
Tiempo, minutos

portado en otros países, por ejemplo,
un grupo de investigadores de la Uni-
versidad de Calcuta y de la Universi-
dad de Bengala Occidental, ambas en
India, probaron un hidrogel de polia-
crilamida y PPy en la liberación de un
antipsicótico llamado risperidona para
el control de la esquizofrenia. Ellos ob-
servaron que este medicamento pue-
de ser liberado de manera continua y
prolongada al ser estimulado con una
corriente eléctrica permanente y que
la velocidad de liberación se incremen-
ta con la estructura química del hidro-
gel, específicamente con el grado de
entrecruzamiento, logrado mediante el
uso de un compuesto que enlaza quí-
micamente una cadena de polímero
con otro, dando como resultado mayor
estabilidad mecánica al hidrogel, pero
al mismo tiempo proporciona mayor
rigidez y fragilidad en estado seco.
Sin embargo, en aplicaciones biomé-
dicas, los entrecruzantes han limitado
su uso debido a cierto grado de toxici-
dad. Se espera que en el futuro cerca-
no, los hidrogeles alcancen un mayor
grado de aplicación en el área de cul-
tivo de tejidos y liberación de fárma-
cos, ya que hasta ahora el alto costo
de producción ha limitado su comer-
cialización a gran escala, lo que abre
una ventana de oportunidad para los
ingenieros e investigadores en el área
de polímeros y materiales.
Referencias bibliográficas:
Murdan, S. (2003). Electro-responsive drug delivery from
hydrogels. Journal Controlled Release, 92, pp. 1-17.
Qiu, Y. y Park, K. (2001). Environment-sensitive hydrogels
for drug delivery. Advanced Drug Delivery Review, 53, pp.
321-339.
Valencia Castro, L. E., Pérez Martínez, C. J., del Castillo Castro,
T, Castillo Ortega, M.M. y Encinas, J. C. (2015). Chemical
polymerization of pyrrole in the presence of L-serine or
L-glutamic acid: Electrically controlled amoxicillin release
from composite hydrogel. Journal of Applied Polymer
Science, 132(15). https://doi.org/10.1002/app.41804.

10 UNIVERSITARIOS POTOSINOS 235 MAYO 2019 OVANDO, V., REYES, G. Y GARCÍA, L. PÁGINAS 4 A 10