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UNAN-LEN
FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS
CARRERA DE FARMACIA
COMPONENTE: FARMACIA INDUSTRIAL.
Integrante:
Docente:
Dr. Jos Calero.
Los pellets son partculas esfricas de tamao comprendido entre 0.5 y 2 mm que estn comprendidos por principios
activos y excipientes. Sus excelentes propiedades de flujo y su elevada capacidad de empaquetamiento facilitan la
manipulacin a la hora de incorporarlos a la forma de dosificacin definitiva, adems su baja friabilidad los hace
muy adecuados cuando se requiere de procesos complementarios de recubrimiento. Por todas estas ventajas, los
pellets constituyen una alternativa muy ventajosa dentro de la gama de opciones de que se dispone actualmente
cuando se aborda el desarrollo de una forma solida multiparticular oral, ya sea convencional o de liberacin
modificada y se encuentran interesantes aplicaciones en otros mbitos como el de la agricultura, actuando como
sistemas de cesin prolongada de fertilizantes.
La elaboracin de pellets a escala industrial lleva consigo importantes ventajas teraputicas en comparacin con las
formas farmacuticas de administracin convencionales. Los pellets habitualmente se distribuyen libremente y sin
obstculos en la zona gastrointestinal, optimizan la absorcin del medicamento en el sentido de una reproducibilidad
ms elevada del nivel de substancia activa en el plasma y reducen los posibles efectos secundarios, evitando casi
totalmente las concentraciones locales perjudiciales de substancia activa, sin disminuir por ello la disponibilidad
biolgica de dicha substancia. Otra ventaja del pellet consiste en que se les puede dotar idealmente de una envoltura
que hace posible la liberacin controlada de la substancia activa. La liberacin controlada puede consistir en una
resistencia al jugo gstrico y/o en una cesin retardada de la substancia activa del pellet.
La utilizacin de pellets abre posibilidades insospechadas en el desarrollo de nuevas formas de administracin oral:
pueden mezclarse sin ms en una forma de administracin varias substancias, incluso si son qumicamente
incompatibles; pueden liberarse diferentes substancias activas en distintos puntos de la zona gastrointestinal; y
pueden administrarse pellets de la misma substancia activa con diferentes tiempos de liberacin en una nica forma
de dosificacin.
La pre - formulacin de pellets de Taladafil plantea disear un nuevo medicamento capaz de innovar y crear un
producto tal, que garantice la mejor calidad en el mercado en pro de una biodisponibilidad idnea para el tratamiento
de las patologas a las cuales es destinada a tratar el presente principio activo.
b. Antecedentes
Tadalafil es un inhibidor de la PDE5, que actualmente se comercializa en forma de pldora para tratar la disfuncin erctil (DE)
bajo el nombre de Cialis; y bajo el nombre Adcirca para el tratamiento de la hipertensin arterial pulmonar. Inicialmente fue
desarrollado por la empresa de biotecnologa ICOS, y luego otra vez desarrollado y comercializado en todo el mundo. Tabletas
de Cialis, de 5 mg, 10 mg y 20 mg de dosis, son de color amarillo, con recubrimiento de pelcula, y en forma de almendra. La
dosis aprobada para la hipertensin arterial pulmonar es de 40 mg (dos comprimidos de 20 mg) una vez al da. El 21 de
noviembre de 2003, la Administracin de Drogas y Alimentos aprob tadalafil (como Cialis) para la venta en los Estados
Unidos como la pldora de drogas para tratar la disfuncin erctil ED (despus de citrato de sildenafil (Viagra) andvardenafil
(Levitra)) con una efectividad de 36 horas, Cialis se gan el apodo de "La pldora de fin de semana"; como sildenafilo y
vardenafilo, tadalafilo se recomienda como un medicamento "segn sea necesario". Cialis es la nica de las tres que tambin se
ofrece como un medicamento una vez al da. Por otra parte, el tadalafilo fue aprobado en mayo de 2009 en los Estados Unidos
para el tratamiento de la hipertensin arterial pulmonar y est actualmente bajo revisin regulatoria en otras regiones para esta
enfermedad.
c. Justificacin
La elaboracin de pre - formulacin de pellets de Tadalafil, por parte de los estudiantes de V ao de la carrera de
farmacia, es muy importante ya que es el primer paso en el desarrollo racional de una innovadora forma
farmacutica, para un principio activo como lo es Tadalafil, tambin es importante porque es la concepcin y
desarrollo de una nueva preparacin farmacutica y los ensayos realizados sobre el principio activo.
En este estudio de pre formulacin de tadalafil pellets pretendemos adquirir habilidades en el desarrollo y
documentacin para la pre-formulacion de pellet en el campo laboral, asi mismo adquirir conocimiento sobre los
puntos crticos, controles en procesos y los diferentes excipientes que son necesarios para la fabricacin de esta
forma farmacutica.
d. Objetivos
Objetivo general:
Disear una preformulacin de pellets de Tadalafil que garantice la mejor biodisponibilidad y seguridad del
frmaco.
Objetivos especficos:
Definir las propiedades fisicoqumicas y farmacolgicas que posee el tadalafil, que garantizan la estabilidad
del principio activo.
Establecer los excipientes apropiados para la formulacin de pellets Tadalafil.
Seleccionar el mtodo de fabricacin ms apropiado para la preparacin de pellets Tadalafil, as como la
tcnica de elaboracin.
Disear la formula cuali-cuantitativa ms conveniente para esta forma farmacutica que garantizara una
dosificacin exacta y regular de los pellets de Tadalafil.
Detallar los controles en proceso que se realizan a los pellets de Tadalafil, y
las condiciones de
almacenamiento.
Establecer las condiciones de almacenamiento y mecanismos de degradacin a los que estn sometido los
pellets Tadalafil
iii.
iv.
v.
vi.
vii.
metil-6-[3,4 (metilendioxi)fenil]pirazino[1,'2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona.
Nombre genrico: Tadalafil.
Nombre comercial: Cialis.
Formas de presentacin disponibles
Cialis 10 mg, 4 comprimidos recubiertos
Cialis 20 mg, 4 comprimidos recubiertos
Cialis 20 mg, 8 comprimidos recubiertos
Cialis 20 mg, 12 comprimidos recubiertos
CIALIS 2.5 mg, 14 y 28 tabletas
TADALAFIL UNICURE 20 mg, 1, 2 y 4 tabletas
TADALAFIL CALOX 20 mg, 1, 2 y 4 tabletas
TADALAFILO HETERO DRUGS 10 mg, 20 tabletas
TADALAFILO HETERO DRUGS 20 mg, 2 y 20 tabletas
TALIS 20 mg, comprimidos masticables
Propiedades fsicas y qumicas del frmaco
1) Descripcin y propiedades organolpticas:
Estado fsico: Materia prima solida en forma de polvo fino blanco o casi
blanco.
Olor: Inhodoro.
Color: Amarillo palido,
Sabor: Amargo.
2) pKa:
pKa (fuerte cida) 15.17
pKa (Fuerte Bsico) -4,2
FARMACODINAMIA
Los estudios in vitro han mostrado que tadalafilo es un inhibidor selectivo de la PDE5. La PDE5 es una enzima que
se encuentra en el msculo liso de los cuerpos cavernosos del pene, en el msculo liso vascular y de las vsceras, en
el msculo esqueltico, plaquetas, rin, pulmn y cerebelo. El efecto de tadalafilo sobre la PDE5 es ms selectivo
que sobre otras fosfodiesterasas. La selectividad de 11 tadalafilo para la PDE5 es ms de 10.000 veces mayor que
para la PDE1, la PDE2, y la PDE4, enzimas que se encuentran en el corazn, cerebro, vasos sanguneos, hgado y
otros rganos. La selectividad de tadalafilo es ms de 10.000 veces mayor para la PDE5 que para la PDE3, una
enzima que se encuentra en el corazn y vasos sanguneos. Esta selectividad para la PDE5 sobre la PDE3 es
importante porque la PDE3 es una enzima implicada en la contractilidad cardiaca. Adems, tadalafilo es
aproximadamente 700 veces ms selectivo para la PDE5 que para la PDE6, una enzima que se encuentra en la retina
y es responsable de la fototransduccin. Tambin tadalafilo es ms de 10.000 veces ms selectivo para la PDE5 que
para la PDE7, PDE8, PDE9 y PDE10
Dosis
Dosis a demanda: La dosis mxima recomendada de Tadalafilo es de 20 mg, antes de la actividad sexual. Puede
tomarse entre 30 min hasta 36 horas antes de la a actividad sexual. La dosis mxima recomendada es de 20 mg una
vez al da.
Dosis una vez al da: La dosis recomendada de Tadalafilo es de 5 mg una vez al da, administrada aproximadamente
a la misma hora del da. Para que Tadalafilo sea efectivo es necesaria la estimulacin sexual.
Tratamiento de los sntomas urinarios bajos asociados a la hipertrofia prosttica benigna en pacientes con o
sin disfuncin erctil: La dosis recomendada de Tadalafilo es de 5 mg una vez al da, administrada
aproximadamente a la misma hora del da.
RAM
Muy
Frecuentes
Poco frecuentes
Raras
frecuentes
Cefalea
Trastornos oculares
Visin
Sensacin
parpebral,
Hiperemia
conjuntival,
descrita
dolor de ojos
Sordera sbita
Infarto de miocardio, Angina de pecho
inestable, Arritmia ventricular
Hipotensin,
Hipertensin
Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos
Congestin nasal
Disnea, Epistaxis
Trastornos gastrointestinales
Dispepsia, Reflujo Dolor abdominal
gastroesofgico
Trastornos de la piel y del tejido subcutneo
Rash,
Hiperhidrosis
(sudoracin)
Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo
Dolor de espalda,
Mialgia, Dolor en
las extremidades
Trastornos renales y urinarios
Hematuria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Hemorragia
peneana,
Hematospermia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin
Dolor torcico
Edema facial , Muerte cardiaca sbita
viii.
Estabilidad
Grupo funcional principal
Anillo Amidinico
Posible mecanismo de degradacin del frmaco segn el grupo
funcional:
1) Fotolisis: La exposicin a la luz solar y temperatura origina la oxidacin de los grupos
aminos presentes en la molcula produciendo como compuesto de degradacin tales
como Oxido de carbono y xidos de nitrgeno
2) Hidrlisis: La presencia de grupos hidroxilo ocasiona una reaccin hidrolitica con las
aminas presentes en la molcula del Tadalafilo.
3. Parte B
i.
Seleccin de excipientes
ii.
Cubierta pelicular:
Lactosa monohidrato.
Croscarmelosa de sodio.
Hidroxipropilcelulosa.
Celulosa microcristalina.
Laurilsulfato de sodio.
Estearato de magnesio.
Lactosa monohidrato.
Hipromelosa.
Triacetina.
Dixido de titanio (E171).
xido de hierro amarillo (E172).
xido de hierro rojo (E172).
Talco.
Una ventaja importante de la extrusin-esferonizacin respecto de otras tcnicas de peletizacin consiste en que las
partculas obtenidas de este modo no se disgregan tan rpidamente al ser incluidas en un medio acuoso y por lo tanto
presentan una menor velocidad de liberacin del principio activo que llevan incluido. La finalidad ltima de esta
tcnica es transformar mediante aglomeracin una mezcla de slidos pulverulentos homogneamente distribuidos en
pellets por medio de las siguientes 5 etapas: mezclado, malaxado, extrusin, esferonizacin y secado.
iii.
iv.
Controles en procesos.
Rendimiento de la produccin.
Porcentaje de humedad.
Dimetro y tamao de los grnulos.
Tamao de partcula.
Velocidad y tiempo de rotacin.
Morfologa de los pellets.
Especificaciones
0.5-1.5 mm
454.8 a 455.20
6
<1%
< 25
90 100 %
80 100 %
v.
vi.
Puntos crticos
Distribucin del tamao de partcula
Superficie especfica y porosidad
Densidad
Dureza y friabilidad
Fluidez
Cesin
Disolucin
Humectacion de los polvos
Velocidad y angulo de rotacin
Tiempo de esferificacion.
Ensayos segn USP
Taladalafilo
C22H19N3O4
DEFINICIN
El Tadalafilo contiene no menos de 97,5% y no ms de 102,5% de Tadalafilo (C 22H19N3O4), calculado con respecto a
la sustancia seca.
IDENTIFICACIN
Absorcin En El Infrarrojo 197K
El tiempo de retencin al pico principal de la Solucin muestra corresponde al de la Solucin de
identificacin, segn se obtiene en la prueba de Pureza Enantiomerica y Deasteromica.
VALORACION
Procedimiento
Solucin A: Agregar 1,0 mL de acido trifluoracetico a 1 L de agua.
Fase Mvil: Acetonitrilo y Solucin A (45:55)
Solucin estndar: 0,1 mg/mL de ER TadalafiloUSP en acetonitrilo y Solucin A (1:1), preparar primero
disolviendo el estndar en acetonitrilo y luego diluyndolo en Solucin A a Volumen final.
Solucin muestra: 0,1 mg/mL de Tadalafilo en acetonitrilo y Solucin A (1:1), preparar primero disolviendo el
estndar en acetonitrilo y luego diluyndolo en Solucin A a Volumen final.
Solucion A
Solucion B
(min)
(%)
(%)
0
3
30
33
85
85
5
5
15
15
95
95
Solucin estndar: 0,4 g/mL de de ER Tadalafilo USP en acetonitrilo y Solucin A (1:1), preparar primero
disolviendo el estndar en acetonitrilo y luego diluyndolo en Solucin A a Volumen final.
Solucin de sensibilidad: 0,2 g/mL de de ER Tadalafilo USP en acetonitrilo y Solucin A (1:1), a partir de
Solucin estndar
Solucin madre de aptitud del sistema: Para generar el diasteromero 6R, 12aS de Tadalafilo, disolver 4,0 mg de
Tadalafilo en 50 mL de una mezcla de acoholisopropilico y acetonitrilo (1:1). Agregar 1,0 mL de hidrxido de
terbutilamonio 1,0 M en metanol y dejar en reposo a temperatura ambiente durante 40 minutos. Agregar 1,0 mL de
acido trifluoracetico y diluir con una mezcla de alcohol isopropilico y acetronitrilo (1:1) hasta 100 mL.
Solucin de aptitud del sistema: Disolver 40 mg de Tadalafilo en 50 mL de acetronitrilo. Agregar 2,0 mL de
Solucin madre de aptitud del sistema y diluir Solucin A Hasta 100 mL
Solucin muestra: 00,4 mg/mL de Tadalafilo en acetonitrilo y Solucin A (1:1), preparada primero disolviendo la
muestra en acetonitrilo y luego diluyendo en Solucin A a volumen final
Sistema cromatrogrfico
(Ver Cromatrografia 621, Aptitud del sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV285 nm
Columna: 4,6 mm x 25 cm; relleno L7 de 5m
Temperatura de la columna: 40
Velocidad de flujo: 1,0 mL/min
Volumen de inyeccin: 20 L
Aptitud del sistema
Muestra: Solucin estndar, Solucin de sensibilidad y Solucin de aptitud del sistema
Requisitos de aptitud
Factor de asimetra: No ms de 1,5, Solucin estndar
Desviacin estndar relativa: no ms de 2,0% Solucin estndar
Cociente entre el pico y el valle: El cociente entre la altura del pico del diasteromero 6R, 12aS y la altura del valle
entre el pico del diasteromero 6R, 12aS y Tadalafilo es no menos de 3,3; Solucin de aptitud del sistema.
Relacin seal-ruido: No menos de 10, Solucin de sensibilidad
Anlisis
Muestra: Solucin estndar y Solucin muestra
Calcular el porcentaje d cada impureza Tadalafilo en la proporcin de Tadalafilo tomada:
Tabla 2
Nombre
Tiempo de
Criterios de
Retencin
Aceptacin, No
Relativa
0,79
1,0
1,4
1,7
ms de (%)
0,1
--0,1
0,1
PRUEBAS ESPECFICAS
Perdida por secado:
Anlisis: Secar una muestra al vacio a 1050 durante 3 horas.
Criterios de aceptacin: No mas de 0.5 %.
Requisitos adicionales
Envasado y almacenamiento: conservar en envases bien cerrados. Almacenar a temperatura ambiente.
B .El tiempo de retencin del pico principal de la Solucin muestra corresponde a la Solucin estndar, segn se
obtiene en la Valoracin.
VALORACION
Procedimiento
Fase mvil: Acetonitrilo, agua y acido trifluoractico (35:65:0,1)
Diluyente: Acetronitrilo y agua (1:1)
Solucin estndar: 0,25 mgt/mL ER TadalafiloUSP en Diluyente.
Solucin de aptitud del sistema: Para convertir parcialmente tadalafilo en el eneantemero 6R, 12aS, transferir
25 mL de hidrxido de sodio 5 N, mezclar bien y dejar reposar durante 30 minutos. Neutralizar la solucin a un
pH 7, agregando cido trifluoracetico, gota a gota [NOTA-Esta solucin permanece estable durante 1 mes cuando
se almacena en un refrigerador.]
Solucin muestra: Colocar no menos de 20 tabletas en matraz volumtrico de tamao apropiado. Llenar el
matraz aproximadamente hasta la mitad con Diluyente y agitar la mescla durante aproximadamente por 15
minutos para desintegrar las Tabletas. Si queda algn fragmento grande, someter la solucin a ultrasonido durante
2 minutos o hasta que el fragmento se disperse. Diluir con Diluyente a volumen y mezclar. Dejar la solucin en
reposo durante al menos 1 hora para facilitar an ms la disolucin de las Tabletas. Si fuera necesario, agitar la
solucin y realizar una dilucin secundaria has obtener una concentracin nominal final de 0,25 mg/mL.
Centrifugar o filtrar la solucin. [NOTA-La concentracin inicial al paso de dilucin secundaria no debe exceder
de 6 mg/mL.]
Sistema cromatrogrfico
(Ver Cromatrografia 621, Aptitud del sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV285 nm
Columna: 4,6 mm x 15 cm; relleno L7 de 3,5m
Temperatura de la columna: 35
Velocidad de flujo: 1,0 mL/min
Volumen de inyeccin: 10 L
Aptitud del sistema
Muestra: Solucin estndar y Solucin de aptitud del sistema
[NOTA-Los tiempos de retencin relativos para tadalafiloyeleneantemero 6R, 12aS de tadalafilo son
aproximadamente 1,0 1,2, respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolucin: No menos de 3 entre tadalafilo y el pico del deastermero 6R, 12aS, Solucin de aptitud del sistema
Factor de asimetra: No ms de 1,5, Solucin estndar
Desviacin estndar relativa: no ms de 2,0% Solucin estndar
Anlisis
Muestra: Solucin estndar y Solucin muestra
Calcular el porcentaje d cantidad declarada de Tadalafilo (C22H19N3O4) en la proporcin de Tadalafilo tomada:
Resultado= (ru/rs) x (CS/CU) x100
ru= respuesta del pico de la Solucin muestra
rs= respuesta del pico de la Solucin estndar
Cs= concentracin de ER TadalafiloUSP en la Solucinestndar(mg/mL)
Cu= concentracin nominal de Tadalafilo en la Solucinmuestra(mg/mL)
Criterios de aceptacin: 90,0%-110,0%
PRUEBAS DE DESEMPEO
Disolucion<711>
Medio: Dodecilsulfato de sodio al 0,5%; 1000 mL
Aparato 2: 50 rpm
Tiempo: 10 y 30 min
Fase mvil: Metanol y agua (50:50)
Solucin madre del estndar: 0,25 mg/mL de ER TadalafiloUSP en acetonitrilo y agua (50:50)
Solucin estndar: 0,007e5 mg/mL ER TadalafiloUSP en Medio, a partir de Solucin madre del estndar
Solucin muestra: Pasar una porcin de la solucin en anlisis a travs de un filtro adecuado
Sistema cromatrogrfico
(Ver Cromatrografia 621, Aptitud del sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV225 nm
Columna: 4,6 mm x 5,0 cm; relleno L7 de 3,5m
Temperatura de la columna: 40
Velocidad de flujo: 2,0 mL/min
Volumen de inyeccin: 50 L
Aptitud del sistema
Muestra: Solucin estndar
Requisitos de aptitud
Factor de asimetra: No ms de 1,5
Desviacin estndar relativa: no ms de 2,0%
Anlisis
Muestra: Solucin estndar y Solucin muestra
Calcular la cantidad disuelta de Tadalafilo (C22H19N3O4) como porcentaje de la cantidad declarada en cada
tiempo de muestreo (Qi)
Q10 = (ru/rs)x (CS/L) x V x 100
Q30 = ( Q10 x v/V) + [ (ru/rs)x (CS/L) x (V-v) x100]
ru= respuesta del pico de la Solucin muestra
rs= respuesta del pico de la Solucin estndar
Cs= concentracin de ER TadalafiloUSP en la Solucinestndar(mg/mL)
L= cantidad declarada(mg/Tabletas)
V= volumen de Medio, 1000 mL
v= volumen de muestra retirado en el tiempo de muestreo inicial (mL)
Tolerancia: No menos de 40% (Q) de la cantidad declarada de tadalafilo se disuelve en 10 minutos, y no menos de
80% (Q) en la cantidad declarada de tadalafilo se disuelve en 30 minutos
UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIN <905>
Procedimientos para uniformidad de contenido
Diluyente: Acetonitrilo y agua (1:1)
Solucin estndar: 0,1-0,2 mg/mL de ER TadalafiloUSP en Diluyente
Solucion muestra: Agregar 1 Tableta en un matraz volumtrico adecuado para preparar un solucin con una
concentracin nominal de 0,1-0,2 mg/mL de tadalafilo. Agregar un volumen de Diluyente equivalente a 50 % del
volumen del matraz y agitar mecnicamente durante 15 minutos. Diluir con Diluyente a volumen y pasar una porcin
de la solucin a travs de un filtro adecuado con un tamao de poro de 0,45 m, desechando los primeros 2-3 ml.
Condiciones instrumentales
(Ver Espectrofotometra y Dispersin de Luz (851).)
Modo:UV
Celda: 0, 1 cm
Longitud de onda analtica: Mximo de absorcin aproximadamente 285 nm
Anlisis
Muestras: Solucin estndar y Solucin muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de tagalafilo (C22H19N304) en la Tableta tomada:
Resultado: = (Au/As) x (Cs/Cu) x 100
Au = absorbancia de la Solucin muestra
As = absorbancia de la Solucin estndar
Cs = concentracin de ER TadalafiloUSP en la Solucin estndar (mg/mL)
Cu = concentracin nominal de tadlafilo en la Solucin muestra (mg/mL)
IMPUREZAS
IMPUREZAS ORGNICAS
Fase mvil, Diluyente, Solucin estndar, Solucin de aptitud del sistema, Solucin muestra y Sistema
cromatogrfico: Proceder segn se indica en la Valoracin.
Soluciona de sensibilidad: 0,25 /mL de ER TadalfiloUSP en Diluyente, a partir de Solucion estndar
Aptitud del sistema
Muestras: Solucin estndar, Solucin d aptitud del sistema y Solucin de sensibilidad
[NOTA-Los tiempos de retencin relativos para tadalafilo y el diasteremero 6R, 12aS de tadalafilo
son
vii.
Condiciones de almacenamiento
viii.
ix.
x.
4. Parte C
xi.
xii.
Estearato
magnesio
lxv.
Hipromelosa
xiii.
de
xiv.
lx.
Lubricante
lxi.
lxvi.
Viscosante
lxvii.
0.5
lxii.
2 lxviii.
0 lxiii.
.
2
5
1 lxix.
12 lxiv.
50
50
lxx.
C
an
ti
da
d
en
kg
0.
05
0.
12
5
0.
00
75
0.
00
37
5
0.
01
25
0.
00
5
0.
00
12
5
0.
00
lxxi.
Triacetina
lxxii.
lxxvii.
Dixido
delxxviii.
titanio (E171)
lxxxiii.
xido de hierrolxxxiv.
amarillo (E172)
lxxxix.
xido de hierro
rojo (E172),
xcv.
Talco
ci.
Total
xc.
xcvi.
Solvente lxxiii.
13 lxxiv.
Colorante/ lxxix.
Opasificant
e
Colorante lxxxv.
1 lxxx.
Colorante
xci.
Lubricante xcvii.
cii.
ciii.
0.5lxxxvi.
0.5 xcii.
1 xcviii.
100
civ.
cvii.
cviii.
cix.
cx.
cxi.
cxii.
cxiii.
cxiv.
cxv.
cxvi.
cxvii.
cxviii.
cxix.
cxx.
cxxi.
cxxii.
cxxiii.
cxxiv.
cxxv.
6 lxxv.
.
5
0lxxxi.
.
5
lxxxvii.
0
.
2
5
0 xciii.
.
2
5
0 xcix.
.
5
5 cv.
0
32 lxxvi.
50
0
25 lxxxii.
00
12
lxxxviii.
50
0
12 xciv.
50
0
25
00
c.
25
00
00
cvi.
00
5
0.
03
25
0.
00
25
0.
00
12
5
0.
00
12
5
0.
00
25
0.
25
cxxvi.
cxxvii.
cxxviii.
cxxix.
cxxx.
cxxxi.