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Farmacocinetica No Lineal
Farmacocinetica No Lineal
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Gráficas en papel milimetrado y semilogarítmo de una administración
intravenosa
Fig. 1-b
Fig. 1-a
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MODELOS COMPARTIMENTALES LINEALES
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FARMACOCINÉTICA NO LINEAL:
• Esto es debido a que uno más procesos cinéticos que experimenta el fármaco en el
organismo se ajustan a cinéticas más complejas que la de primer orden.
• En estos procesos intervienen sistemas enzimáticos o transportadores específicos
en cuanto al sustrato y finitos en cuanto a su capacidad puede dar lugar a su
saturación a las concentraciones de fármaco que se alcanzan en el organismo.
• El metabolismo o biotransformación y la secreción tubular activa son los procesos
cinéticos que se saturan con frecuencia, especialmente en situaciones de
sobredosificación.
• Debido a estos procesos cinéticos saturables, la relación entre el ���0∞ o la � ��y
la
dosis no es lineal.
• Este fenómeno tiene interés en clínica, cuando se presenta a dosis habituales en
terapéutica.
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FARMACOCINÉTICA NO LINEAL:
DDC
No lineal
Lineal
ҧ � ���0∞
DDD
���
Dosis
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FARMACOCINÉTICA NO LINEAL:
Fig. 3
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Farmacocinética lineal Farmacocinética no lineal
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CAUSAS DE COMPORTAMIENTO CINÉTICO NO LINEAL
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CINÉTICA NO LINEAL A NIVEL DE LA ABSORCIÓN
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• La amoxicilina, absorbida por transporte de péptidos en el intestino
delgado,
es otro ejemplo de estos casos, habiéndose observado un descenso
significativo de la FD cuando se administra 3 g por vía oral, respecto
a la
dosis de 0,5 g. este transporte saturable se da con las penicilinas, la
vit. B2 .
Para identificar si el
proceso implicado
1 en la no linealidad es la
absorción, se
Concentración plasmática/dosis
debe administrar el
fármaco a dosis
crecientes y observar si
se produce una
2 reducción de Ka y ���0∞
normalizada
3 por la dosis (���0∞ /D).
En la fig. 4. Se
4 observa que hay una
disminución de Ka
y F.
La Lorcainida (antiarrítmico)
y nicardipina
(antihipertensivo) son
fármacos dosis
ABC (mg/L. h)
dependiente, como
consecuencia de la
saturación de su metabolismo
en su paso a
través del hígado. En este
caso el ���0∞ /D y
por lo tanto la F cuando se
incrementa la
magnitud de la dosis oral.
Otros fármacos
también son de carácter
limitado como:
alprenolol, 5-fluoruracilo,
hidralazina,
propoxifeno, propranolol,
salicilamida y
Cantidad administrada (mg) verapamilo.
Fig. 5
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En la distribución:
• Saturación de los lugares de unión del fármaco a las pplas a [ ] alcanzadas con
dosis terapéuticas (DDD): disopiramida, lidocaína, naproxeno, salicilatos y
valproato.
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En la excreción: renal y biliar
• Saturación del proceso de secreción activa del fármaco a nivel tubular (DDC):
penicilina, mezlocilina.
• Saturación de la reabsorción tubular activa (DDD): riboflavina, cefapirina y ác.
ascórbico.
• Saturación a la fijación a las prs plas. inducen un de la fl y el de la
filtración
glomerular.
• Modificación del pH urinario que afecta a la fracción de fármaco o sus
metabolitos
que experimentan reabsorción tubular.
• Modificación del volumen urinario en el tiempo por efecto de la dosis.
• Saturación del mecanismo de la excreción biliar por transporte activo (DDC):
yodipamida
y bromosulftaleína
• Variaciones importantes en el ciclo enterohepático: cimetidina e isotretinoína.
• Autoinducción enzimática (TD): carbamazepina, salicilatos, clorpromazina,
¿rifampicina?
y ¿fenitoína?
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Cambios en el metabolismo.
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Metabolismo de Capacidad Limitada
�� �� �
Vmáx - =
�� ��+� • Cuando C <<
KM , la velocidad de biotransformación
��
varía
proporcionalmente con la concentración − =
Velocidad (mg/día)
��
��
½Vm � = �� . �
(pseudo primer orden). A[ ] próximas
��
a la
saturación, la velocidad de biotransformación
KM aumentan menos
rápida y cuando superan el umbral
de saturación
(C >> KM ) la velocidad se estabiliza y se
mantiene
constante, independiente del incremento de
Concentración plasmática (mg/L) la
[ ] ��
Fig. 6
−
= ��
��
Inicio de la cinética de
primer orden
salicilatos y de fenitoína
�� .��
�� −�Τ�
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Metabolismo de Capacidad Limitada
Fig. 9
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El etanol:
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MECANISMO FÁRMACO
Absorción
Transporte saturable en la pared
intestinal
Metabolismo saturable en el primer paso L-dopa, baclofeno,
ceftibuten
Fármacos con baja solubilidad (dosis Gabapentina, ribiflavina,
amoxicilina
altas) Propranolol
Clortiazida, griseofulvina,
danazol
Distribución Disopiramida, ácido
valproico,
Unión saturable a proteínas plasmáticas fenilbutazona, warfarina,
fenitoína
ҧ está
relacionada de
• Si consideramos que el CLp es el producto de fl y el CLint. , ���
�.�/�
forma inversa con fl . �ҧ ss =
�� . �����
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Saturación de la unión a proteínas plasmáticas y a tejidos
• Generalmente F, fl , y CLint no cambian con la [ ], de manera que �ҧ ss es
directamente proporcional a D / τ, esto no siempre se cumple debido a una D
1
dependencia de fl . Por lo que: fl =
1+ ������ . ��
• Kafini = constante de afinidad del fármaco por las prot. plas.
Pl = [ ] de prot libre.
• Cc de albúmina en plasma es aproxi. 43g/L, α-glicoproteína 0.7 g/ L
• fl depende sólo de la constante de afinidad y de los lugares de unión de la
proteína total. (Birkett, 2002).
Los salicilatos, fenibutazona, ácido valproico
Fracción
libre
y diflunisal, sus [ ] terapéuticas son altas
consiguiendo la saturación de los lugares de
unión a la albúmina de modo que Pl
disminuye y fl circulante se incrementa, fig.
10.
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Fig. 10
Concentración plasmática
Saturación de la unión a proteínas plasmáticas y a tejidos
• La saturación en la unión a prot. plas. Es más frecuente como la disopiramida
que
se une a la α-glicoproteína (Mehvar, 2002). Si se produce la saturación la fl se
incrementará linealmente con la dosis pero la [ ] total del fármaco incrementará
en
menor medida.
Concentración de fármaco
(mg/L) Total
Libre
Dosis (mg/día)
Fig.11
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Saturación de la unión a proteínas plasmáticas y a tejidos
Órgano 1
Plasma
Órgano 2
Órgano 3
Cantidad
administrada (mg)
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¿Cómo cambian los parámetros?
• Aclaramiento: disminuye
• Vida media: aumenta
• kel: disminuye
• ABC, Css: aumenta (con el cuadrado de la dosis cuando se llega a Cpl >>
Km)
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Cálculo de los parámetros de Michaelis-Menten
1 �� 1 1
∆�ൗൗ =
. +
∆�
�� � ��
� ҧ
�� . ���
� �� + ��� ҧ
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EXCRECIÓN RENAL DEPENDIENTE DE LA CONCENTRACIÓN
Saturación
de la reabsorción tubular activa
Saturación
de la secreción tubular activa
Variación
del pH urinario
Variación
de la diuresis
b Variación
del flujo sanguíneo renal
Aclaramiento renal
Consecuencias
de la no linealidad
• Acumulación
del fármaco en el organismo
a • Peligro de
alcanzar niveles tóxicos
• Efectos
indeseables
c
¿Qué hacer?
• Considerar
el comportamiento cinético del
Fig. 14
fármaco al
establecer el régimen de dosificación
Concentración plasmática
Aclaramiento renal
A
C
Concentración plasmática
Concentración plasmática
Fig. 15. Relación de la velocidad de excreción (Izquierda) y el
CLr (Derecha) con la Cp, dependiendo de si el fármaco experimenta sólo filtrado
(curva A) filtración y secreción activa (curva B) o filtración y
reabsorción activa (curva C). Tomado de Gibaldi M. et al. Farmacocinética no
lineal.
La dicloxacilina tiene una cinética no lineal porque tiene una
secreción tubular saturable. El Clr también puede ser por
otras causas: cuando el fármaco produce cambios en el pH urinario
y su reabsorción tubular es pH dependiente como
los salicilatos, por su efecto diurético (teofilina),
nefrotoxicidad (aminoglucósidos).
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Cálculos de los parámetros de MM en pacientes
La ecuación de M-M se puede utilizar para calcular los valores de Vmax y
Km en pacientes bajo
terapia con fármacos con cinética no lineal (fenitoína) el cual es
eliminado totalmente por
metabolismo gobernado por cinética de M-M.
Si los parámetros de la cinética de M-M son conocidos en un paciente o son
reportados en la
literatura, se puede calcular la velocidad de dosificación ( R ) para
alcanzar la Css deseada.
Mediante la ecuación:
600 Vmax =548 mg/día
���� ��� �� �
500 m= 6.5 �=
��� =
R (mg/día)
�� + ��� ���� − �
400
y = -6.5x + 548
300 R² = 1
Km = 6.5 mg/L
200
100
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Fig. 16
R/Css (L/día)
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Condiciones que alteran Vmax y/o KM
• Bajo ciertas circunstancias (estos patológicos, edad e interacciones de
fármacos),
pueden cambiar los valores de Vmax y KM de un fármaco. Por ejemplo, la
administración simultánea de carbamazepina o fenobarbital con fenitoína
incrementa los valores de Vmax de la fenitoína (inducción enzimática).