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1.

Introducción
Preparaciones Líquidas para uso oral (Ph. E.)
Son normalmente disoluciones, emulsiones o suspensiones que contienen uno o
más p.a.(s) en un vehículo apropiado; sin embargo, pueden estar constituidas por
principios activos líquidos que se utilizan como tales (líquidos orales).
El vehículo empleado en las preparaciones para uso oral se elige teniendo en
Formas líquidas de cuenta la naturaleza del p.a.(s) y para proporcionar características organolépticas
apropiadas para el uso al que se destina la preparación.
administración oral Las emulsiones pueden presentar signos de separación de fases pero se
redispersan fácilmente por agitación. Las suspensiones pueden presentar un
sedimento, que es rápidamente dispersable por agitación dando una nueva
suspensión lo bastante estable para permitir la administración de la dosis correcta.
Se pueden distinguir:
— soluciones, emulsiones y suspensiones orales,
— polvos y granulados para disoluciones y suspensiones orales,
— gotas orales,
— polvos para gotas orales,
— jarabes,
— polvos y granulados para jarabes.
ENSAYOS
Uniformidad de contenido: preparaciones unidosis suspensión.
Uniformidad de masa: preparaciones líquidas en dosis única.
Masa o volumen extraíble: preparaciones líquidas unidosis
Dosis y Uniformidad dosis gotas orales
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1. Introducción 2. Preparaciones Líquidas para uso oral


Ventajas Soluciones, emulsiones y suspensiones orales
- buena aceptación por facilidad ingestión (pediatría, geriatría) Se suministran en envases unidosis o multidosis. Cada dosis de un envase multidosis
- mayor biodisponibilidad que formas sólidas: mejor absorción: actúan más se administra por medio de un dispositivo apropiado que permita medir el volumen
rápidamente prescrito. El dispositivo es generalmente una cuchara o cubilete para volúmenes de 5
- menor efecto irritante sobre mucosa gástrica: fármacos bien tolerados ml o sus múltiplos o en el caso de otros volúmenes una jeringa para uso oral.
(debido a dilución) Polvos y granulados para la preparación de disoluciones y
- concentración determinada (% p/v) y fácil dosificación suspensiones orales
Inconvenientes Después de su disolución o suspensión, satisfacen los requisitos anteriores. La
- estabilidad comprometida y riesgo de contaminación alto: uso conservantes etiqueta indica: el método de preparación de la disolución o suspensión y las
- difícil enmascarar malos caracteres organolépticos condiciones y el tiempo de conservación después de su preparación.
- no administrable a pacientes inconscientes
- acondicionamiento frágil y de gran volumen: almacenaje y transporte caro Gotas orales
Disoluciones, emulsiones o suspensiones administradas en pequeños volúmenes, tales
Clasificación como gotas, por medio de un dispositivo apropiado. La etiqueta indica el número de
a. En función del modo de obtención gotas por mililitro o por gramo de preparación si la dosis se mide en gotas.
b. En función de la naturaleza solvente: Polvos para gotas orales
c. En función del modo utilización: Pueden contener excipientes para facilitar la disolución o suspensión en el líquido
d. En función forma de presentación: prescrito o impedir la agregación de partículas. Después de la disolución o suspensión,
los polvos satisfacen los requisitos para gotas orales.
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2.1. Soluciones orales Técnicas solubilización de sustancias poco solubles
i) Uso de cosolventes
Formas farmacéuticas que contienen 1 ó más p.a.(s) disueltos en un líquido. Solubilidad depende de polaridad, relacionada con su constante dieléctrica
Se administran por vía oral y se dosifican en volumen. - electrolitos se disuelven en disolventes con alta e (agua)
Pueden presentarse como soluciones límpidas y transparentes de sabor y Algunos disolventes más utilizados
olor agradable o como un producto sólido (polvo o granulado) para disolver Solubilización por mezclas disolventes
Disolvente ε δ)
Solub. (δ Aplicación
extemporáneamente en el vehículo que le acompaña (agua purificada u otro).
Agua 80,4 23,4 Formulación, (εε) Mezclas
- diferencia con jarabes / elixires V de dte. Extracción Fenobarbital 48-53 Agua:EtOH (1:1)
(mL/g p.a.) Metanol 32,0 14,5 Extracción Agua:PG:EtOH (5:5:4)
A. Formulación Muy soluble <1 n-propanol 20,1 10,5 Extracción Esteroides 58 Agua:Glicerina:EtOH
- principio activo: [C], solubilidad Fácilmente soluble 1-10 Glicerina 43,0 16,5 Formulación (25:50:25)
- selección vehículo adecuado Soluble 10-30 Acetona 19,1 9,9 Extracción Digitoxina 40 Agua:Alcohol bencílico
Bastante soluble 30-100 Etanol 24,0 12,7 Formulación, (1%) PEG:Agua
- adición de otros excipientes
Poco soluble 100-1000 Conservante Lanatósido 75 EtOH 10%
- reguladores de pH Muy poco soluble 1000-10000 Extracción
- reguladores viscosidad Prácticamente > 10000 Propilenglicol 32,0 12,6 Formulación
- solubilizantes insoluble Alcohol 13,0 12,1 Formulación,
- edulcorantes, colorantes, aromatizantes bencílico Conservante
Solubilidad del principio activo: crítico PEG 300, 400 35,0 9,9 Formulación
contener dosis adecuado en un volúmen (no > 10 mL) DMSO 47,0 12,0 Formulación
solubilidad depende: pH solución, temperatura DMA 38,0 10,8 Formulación

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Técnicas solubilización de sustancias poco solubles Técnicas solubilización de sustancias poco solubles
ii) Formación de sales iii) Tensioactivos: Solubilización micelar con tensioactivos no iónicos
Las sales son más solubles en disolventes polares que la sustancia - moléculas lipófilas, moléculas hidrófilas
base de referencia. - solubilización por mecanismo de orientación
Concentración crítica micelar (CCM) es la C en solución de un TS, por
Velocidad disolución de ácidos débiles y sus sales sódicas en HCl encima de la cual una parte de moléculas dispersadas en el seno de la
0.1N solución se unen bajo forma de micelas.
Velocidad disolución En la CCM, propiedades de TS se modifican notablemente.
(mg en 100 min/cm2) Poder
Acido benzoico 2.1 detergente

Sal sódica 980


Tensión
Fenobarbital 0.24 superficial
Sal sódica > 200
Acido salicílico 1.7 Presión
Sal sódica 1870 osmótica
Acido succínico 2100
Sal sódica 6000
Conductividad
Sulfatiazol < 0.1 Equivalente X/C
Sal sódica 550
CCM C(mol/L)

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Técnicas solubilización de sustancias poco solubles 2.1.1. Soluciones orales: formulación
iv) Formación de complejos: Aumento solubilidad por formación
Reguladores del pH en formas líquidas
complejo MS + nL = SmLn
Rango pH Concentración Edulcorante PE Comentarios
- PVP (paracetamol, AAS, iodo, antibióticos, sulfonamidas, dihidroergotamina) usual (%) Acesulfame K 180-200 -
- Cafeína (acetaminofeno = paracetamol) Acido acético y 3,5 – 5,7 1-2 Aspartamo 180-200 • Baja estabilidad. Máximo pH 4-5
- Benzoato sódico (cafeína) sales • Poco soluble en agua (1% en pI a pH
- Ciclodextrinas Acido cítrico y 2,5 – 6,0 1-3 5,2). Aumenta a pH ácido
sales Ciclamato Na 30 • Sabor amargo a C > 0,5%
Ciclodextrinas: Consisten en 6, 7, 8 unidades de D-glucopiranosil unidas por Acido glutámico 8,2 – 10,2 1-2 (sol. 0,17%) • Estable en medio ácido y al calor
enlaces glicosídicos alfa(1, 4) Sales ácido 6,0 – 8,2 0,8 - 2 Fructosa 1,2 • Acción edulcorante más rápida que
forma troncal (toroide) con interior hidrofóbico y exterior hidrofílico fosfórico sacarosa o glucosa
- forma complejos de inclusión con el fármaco (encapsulación molecular) • Potencia aromas de frutas
• Enmascara sabores desagradables de
- otras aplicaciones: enmascarar sabores y aumento estabilidad Edulcorantes vitaminas y minerales
Cycladiol®: CPs y sobres piroxicam con beta-CD
Sabor dulce es la primera Glucosa 0,7 -
Maltitol 0,8 • No cariogénico, bajo poder calórico
sensación ofrece papilas • Soluciones viscosas: alternativa al
gustativas jarabe simple en suspensiones
Sacarina 500 • Sabor metálico residual, detectado por
25% población. C = 0,02 - 0,5%
Sacarina sódica 300 • SO: 0,075-0,6%, Jarabe: 0,04-0,25%
Sacarosa 1 • Componentes ácidos: producir hidrólisis
Sorbitol 0,5-0,6 • Sabor ligeramente dulce y sensación
refrescante
• SO: 20-35%; Suspensiones: 70%
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Aromatizantes. Corrección del sabor Enmascarar sabores


Influencia de la edad niños: preparaciones dulces con sabor a fruta Sabor ácido:
adultos: sabores ácidos - asociación sinérgica aromatizantes frutales (naranja, limón) y ácido
ancianos: sabores a menta o vino cítrico
Influencia estado patológico valor de sensaciones (agradables o no) difiere - cloruro sódico
en ciertos casos ceguera total a ciertos sabores Sabor salado/ salino: vitaminas del grupo B
medicamentos influyen en tipo y calidad sensación - utilización de edulcorantes y aromatizantes
Ideal: enmascarar totalmente sabor desagradable del fármaco con un - jarabes aromatizados: frambuesa (sulfonamidas), cereza
correctivo o combinación de varios con efecto sinérgico
- sabores a caramelo, canela o regaliz
Sabor amargo: alcaloides, metamizol, Cl- de trospio
- el más difícil: regusto persistente y muy desagradable
- uso sabores persistentes: chocolate, café, melocotón
Acido
- correctivos con acción anestésica local en las papilas gustativas:
mentol, anís, aceite pipermín
Amargo
- correctivos reduzcan amargor: NaCl y ácido cítrico
Dulce Umami (delicioso) - asociación de sabores cítricos y menta;
Salado - asociación con correctivos relacionados con el sabor amargo: aceites
esenciales de naranja o de genciana
- aumentar la viscosidad del preparado
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Número Colorantes autorizados Características
2.1.1. Soluciones orales: formulación E-100 Curcumina Amarillo
Regulaciones de los colorantes
Colorantes: Para impartir, preservar o potenciar el color o sombreado de uso farmacéutico
E-101 Riboflavina (Lactoflavina) Amarillo
E-102 Tartracina Amarillo
Razones para su uso: Requerimientos de pureza y E-104 Amarillo de quinoleina Amarillo
i) elaborar medicamento color consistente y apariencia agradable E-110 Amarillo naranja S Amarillo
usos en: Directivas UE, Código
- dar confianza al paciente y ayudar a seguir tratamiento E-120 Cochinilla (Acido carminico) Rojo
- conferir uniformidad a la preparación (si MP distintos colores) de Regulaciones Federales FDA E-122 Azorubina (Carmesina) Rojo
ii) mejorar la eficacia de la preparación Colorantes en Farmacopeas: E-123 Amaranto Rojo
E-124 Rojo cochinilla A (Ponceau 4R) Rojo
- relación entre éxito terapéutico y coloración de la medicación prohibido su uso en vía E-127 Eritrosina Rojo
tranquilizantes: colorante azul oscuro (sensación calmante) parenteral; si descrito, lo está E-131 Azul patente V Azul
antihipertensivos: evitar tonalidades fuertes (rojos y naranjas): aumenta pulso, por su uso medicinal E-132 Carmín Indigo (Indigotina) Azul
E-140 Clorofilas Verde
iii) ayudar a la identificación (riboflavina) E-141 Complejos Cu2+ clorofilas y clorofilinas Verde
- facilitar (no remplazar) aplicación procedimientos GMP E-142 Verde ácido brillante BS / lisamina / S Verde
- uso de un color en un medicamento, junto a otros factores como la forma y el E-150 Caramelo Negro, Marrón
(2) α, β, y γ-carotenos: E-160a; Bixina, Norbixina: E-
envase: reforzar la imagen de la empresa y prevenir falsificaciones 160b; Capsantina, Capsorutina: E-160c; Licopeno: E-
E-151 Negro brillante BN Negro
- fácil diferenciación resulta beneficioso para pacientes con medicaciones múltiples E-153 Carbón vegetal (2) Negro
160d; β−apo-8'carotenal: E-160e; Ester etílico del ácido
E-160 Carotenoides (3) Naranja
iv) prevenir degradación de algún componente de la formulación β−apo-8'carotenoico: E-160f.
E-161 Xantofilas Naranja
(3) Flavoxantina: E-161a; Luteina: E-161b; Criptoxantina:
- algunos dan recubrimientos opacos: estabilidad de p.a. o excipientes sensibles luz E-162 Rojo de remolacha (betaína) Rojo
E-161c; Rubixantina: E-161d; Violoxantina: E-161e;
v) Otras Rodoxantina; E-161f; Cantaxantina: E-161g. E-163 Antocianos (4) Rojo, Azul
- señalar preparaciones que no deban ser administradas por una determinada vía o (4) Cianidina: E-163a; Delfidina: E-163b; Malvidina: E- E-170 Carbonato cálcico (5) Blanco
E-171 Bióxido de titanio Blanco
para diferenciar alguna característica 163c; Pelargonidina: E-163d; Peonidina: E-163e;
Petunidina: E-163f. E-172 Oxidos de hierro e hidróxidos Rojo, Amar., Neg., Mar.
soluciones orales metadona: color verde (mezcla de Verde S y tartracina) E-173 Aluminio (5) Negro
(5) Para coloración de superficies únicamente.
E-174 Plata (5) -
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Colorantes Orgánicos (solubles en agua) Colorantes Naturales


colorear preparaciones líquidas destinadas a la
- idénticos a los encontrados en la
Producto
vía oral
Características Usos naturaleza Colorantes Inorgánicos o pigmentos (insolubles en agua)
Carmín Indigo • polvo azul oscuro • formas orales y tópicas - en general, poco estables frente a la - muy estables frente a la luz, gama colores limitada
Indigotina • incompatible: AA, gelatina, • en agua: tonalidad
luz, pH, oxidantes y reductores - gran aceptación por diferentes regulaciones existentes
glucosa y lactosa azulada, azul- morada
• mezclado con - posibilidad gran variabilidad entre lotes, - colorear formas sólidas y preparaciones uso externo
amarillos para obtener
caros Oxidos de Hierro (E172)
tonos verdes
Tartracina • polvo amarillo o amarillo- • solución acuosa: tono - mayor ventaja: aceptados por las - insolubles en agua y etanol, solubles en HCl 5%, 50ºC
anaranjado amarillo
• incompatible: AA y lactosa
regulaciones
• gelatina acelera
Bióxido de Titanio (E171)
Producto Características Usos
desaparición color - pigmento blanco, sin olor ni sabor y no higroscópico
• puede dar reacciones β-caroteno • coloraciones variadas: • muy poco solubles en
alérgicas: asma bronquial amarillo pálido a agua: emulsiones,
- declaración obligatoria en USA
• pacientes sensibles aspirina
naranja oscuro aceites… Ferrocianuros férricos (Azul de Prusia): inestabilidad en medio alcalino
(incidencia 1/10000)
Amarillo naranja S • polvo amarillo rojizo • solución acuosa:
• adsorbidos sobre
Amarillo ocaso • incompatibilidad: AA, naranja luminoso soporte maltodextrinas
gelatina y glucosa • pH alcalino disminuye Acido carmínico / • se extrae cuerpo • laca alumínico-cálcica Composición Color Fe2O3 FeO Número CI
capacidad colorante o
cambia de color
Carmín cochinillas cochinillas hembras que del ácido carmínico Fe2O3 . H2O amarillo > 85% 0 CI 77492
Eritrosina • polvo higroscópico rojo o • agente revelador de la
parasitan diversas Fe2O3 rojo > 99% 0 CI 77491
marrón placa bacteriana dental especies de cáctus
• en agua: tonos rojizos
Fe3O4 negro > 75% > 17% CI 77499
Caramelo • marrón oscuro, amargo, • soluciones, jarabes …
Lacas • formas insolubles en agua • coloración uniforme
olor a azucar quemado (FeO)x (Fe2O3)y marrón > 90% > 5% CI 77489
• adsorción en soporte muy • destinadas a colorear
fino de alúmina hidratada superficies (CPs, Otros • Riboflavina, Antocianos
• granulometría < 50 µ m cápsulas, películas)
• estables pH= 4 - 9

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2.1.1. Soluciones orales: formulación 2.1.2. Soluciones orales / Jarabes: preparación
Conservantes: soluciones se contaminan fácilmente
Varias fases:
Conservante Concentración (%) - Disolución conservantes en parte del vehículo o en otro dte, en
Acidos f(solubilidad)
Fenol 0,2-0,5 - Disolución p.a.(s) y de los excipientes
Clorocresol 0,05-0,1 atención Tª, tamaño partícula, mezcla disolventes, orden adición
o-fenilfenol 0,005-0,2
Esteres de alquilo ácido p-hidroxibenzoico 0,001-0,2 excipientes
CONSERVANTES
Acido benzoico y sus sales 0,1-0,3 SOLUCIÓN DE CONSERVANTES
Acido bórico y sus sales 0,5-1,0 VEHÍCULO LÍQUIDO
Acido sórbico y sus sales 0,05-0,2
Neutros
PRINCIPIO ACTIVO
Clorobutanol 0,5
Alcohol bencílico 1,0 VEHÍCULO LÍQUIDO SOLUCIÓN DE PRINCIPIO ACTIVO
Acido β-fenil etilo 0,2-1,0
Mercuriales EXCIPIENTES
Tiomersal 0,001-0,1 SOLUCIÓN INTERMEDIA
Acetato y nitrato fenilmercúrico 0,002-0,005
Nitromersol 0,002-0,1 - Agitación moderada
- Enrasar
Compuestos de amonio cuaternario
Cloruro de benzalconio 0,004-0,02 SOLUCIÓN FINAL
Cloruro de cetilpiridinio 0,01-0,02
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Agitadores: hélices
Estudiadas para agitar volúmenes importantes de líquidos poco o
medianamente viscosos
- Potencia de dispación débil
- Para mezclas corrientes
- Adaptadas al mezclado sin “cizallamiento”

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Curved and Straight Blade Impellar
Typical agitation process: The curved blade (left) is used with
liquids in a cylindrical vessel are highly viscous mixtures where power
agitated by an immersed consumption is a concern or with
impeller, mounted on a motor liquid/brittle solid mixtures. The
driven shaft. straight blade (right) is designed for
gas/liquid applications requiring
high shear at high speeds.
Anchor Impellar
Helical Impellars For mixing of high viscocity
Marine and Pitched Blade Impellar They are used with highly fluids. The design produces
The marine impellar (left) is the viscous fluids. These radial flow at low speeds.
classical design used for axial mixing. designs incorporate outer These types of impellars often
This design provides a uniform helical bands with minimal incorporate wipers that
discharge and is most often used with vessel wall clearance to remove material from the
low viscosity fluids. In most cases, achieve axial flow at low vessel walls during agitation.
vessel baffling are required. agitator speeds. In order to
The pitched blade impellar (right) enhance the axial flow
produces axial flow and is well suited for patterns of non-Newtonian
applications requiring high speeds to fluids, an additional inner
disperse liquid/solid mixtures in non- helical flight with opposite
baffled vessels. handedness is attached to the
impellar shaft.
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Agitadores: turbinas
Estudiadas para agitar volúmenes importantes de líquidos altamente viscosos Agitadores: turbinas rotor/estator
Muy buenos rendimientos en potencia
Turbina defloculante TD: muy utilizada para dispersar o incorporar sólidos en un Turbina Rotor/ Estator con jaula: emulsionar, dispersar, mezclar y homogeneizar
líquido - tasa de cizallamiento muy elevada (tipo coloidal)
- efecto de cizallamiento y de defloculación: permite eliminar grumos de polvo en - incorpora 1 ó varios rotores que gira a gran velocidad dentro de una jaula
suspensión induciendo su ruptura y facilitando su mezcla final “ESTATOR”. Cuando el producto pasa por el interior de jaula es sometido a un
- dependiendo del caso, ranuras VERTICALES u HORIZONTALES cizallmaiento muy intenso que permite obtener una granulometría de emulsión
muy fina (algunas micras).

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2.2. Jarabes
Preparaciones acuosas caracterizadas por un sabor dulce y una consistencia
viscosa. Pueden contener sacarosa a una concentración de al menos 45% m/m. Su
sabor dulce se puede obtener también utilizando otros polioles o agentes edulcorantes.
Los jarabes contienen normalmente otros agentes aromatizantes o saporíferos. Cada
dosis de un envase multidosis se administra por medio de un dispositivo apropiado que
permita medir el volumen prescrito. El dispositivo es generalmente una cuchara o
cubilete para volúmenes de 5 ml o sus múltiplos (Ph.E) La etiqueta indica el nombre y
concentración del poliol o agente edulcorante.
Soluciones orales con alta concentración de azúcar u otros azúcares. Además de
estos, ciertos polioles (sorbitol, glicerina), pueden estar presentes para inhibir la
cristalización y modificar la solubilidad, sabor, palatabilidad, etc. También puede haber
conservadores que prevengan el crecimiento de bacterias, hongos y levaduras (USP
23- NF 18). También se incluyen soluciones sin azúcar que contienen edulcorantes
como el sorbitol o el aspartamo junto con viscosizantes. Están destinadas a la
administración de fármacos a pacientes diabéticos (USP 23- NF 18).
- preparaciones acuosas, límpidas y viscosas
- elevada viscosidad: sacarosa (65%)
- contienen un azúcar a C próxima a la saturación
- densidad (15-20ºC): 1,313; PE = 105ºC
Polvos y granulados para jarabes
Satisfacen generalmente las definiciones de las monografías correspondientes.
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Características 2.2.1. Jarabes: Clasificación


- azúcar: sacarosa (64-65%), glucosa (50%), fructosa, azúcar A. Jarabes aromáticos o no medicamentosos
invertido, glicerol, sorbitol, xilitol, edulcorantes artificiales (+ Soluciones saturadas de un azúcar que pueden contener sustancias
viscosizante) aromáticas o de sabor agradable y colorantes
- preparaciones acuosas - vehículos preparaciones extemporáneas
- adecuadas para fármacos hidrosolubles - punto de partida de jarabes medicamentosos
- sabor agradable - integrantes otras formas: corregir sabor (aromatizante, edulcorante),
- ampliamente difundida en pediatría espesante, aglutinante

a. Jarabe simple: sacarosa 650 g (tb: conservador)


Funciones del azúcar agua purificada cs. 1000 g
a. Acción edulcorante
b. Acción viscosizante b. Jarabes de zumos: jarabes clásicos utilizados principalmente como
c. Acción conservante vehículos aromatizados o como excipientes y correctores de sabor.
djarabe: 1,313 g/mL
Ssacarosa: 1 g/0,5 mL agua
d. Acción solubilizante:
ε jarabe = 60: aumenta solubilidad ciertos fármacos

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B. Jarabes medicamentosos
Vehículos aromatizados Jarabes aromáticos que contienen uno o más fármacos y que se emplean
Jarabe de cerezas Jarabe de naranja Jarabe de cacao en terapéutica por la acción característica de estos fármacos
pH ácido pH ácido Preparaciones amargas Jarabe de ipecacuana Jarabe fosfato de Jarabe antihistamínico
Sabor frutal Sabor ácido Sabor cálido/ amargo codeína
amargos y salados ext. ipecacuana 70 mL fosfato codeína 3 g maleato de
zumo cerezas 475 mL Tintura naranja dulce 50 mL Cacao (máx. 12% grasa) 180 g
HCl 2,5 mL sol. tartrazina 10 mL clorfeniramina 0,4 g
sacarosa 800 g ácido cítrico 5g sacarosa 600 g
EtOH (95%) 20 mL talco 15 g glucosa líquida 180 g glicerina 100 mL sol. ác. benzoico 20 mL glicerina 25 mL
agua purificada csp. 1 L sacarosa 820 g glicerina 50 mL jarabe simple csp 1 L sol. clorofórmica 5% jarabe simple 83 mL
agua purificada csp. 1L cloruro sódico 2g EtOH(90%) 20 mL sorbitol (70%) 282 mL
vainillina 0,2 g agua 20 mL benzoato sódico 1g
benzoato sódico 1g jarabe limón 200 mL color y aroma cs
agua purificada csp 1L
jarabe simple csp. 1 L agua csp 1L
(emético pediatrico)
Excipientes y correctores de sabor
Jarabe de corteza de Jarabe de corteza de cidra Jarabe de goma Jarabe sulfato ferroso Jarabe de ácido cítrico
naranjas amargas sulfato ferroso 135 g Ácido cítrico 10 g
Corteza NA 100 g Agua destilada corteza de cidra Goma arabiga 100 g ácido cítrico 12 g jarabe simple 970 g
sacarosa 600 g 360 g sacarosa 600 g
EtOH (95%) c.s. sacarosa 640 g agua pur. csp 1L
sorbitol (sol.) 350 mL Alcoholaturo de limón 20 g
agua pur. c.s. glicerina 50 mL
benzoato sódico 1g
aroma cs
agua purificada csp. 1L
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2.2.2. Jarabes: formulación y preparación 2.2.2. Jarabes: formulación y preparación


Formulación jarabes B. Jarabe de glucosa (50% p/p): transparente, ligeramente amarillento
Preparación de jarabes
Principio activo
C. Jarabe de sorbitol: 70% p/p
A. Jarabe simple
Agua purificada o destilada (Ph.) - jarabes para diabéticos
a. Método en frío - evitar cristalización jarabe simple
exenta Ca++, CO2 uso de azúcar grano grueso - enmascara sabor metálico sacarina sódica
Azúcares: sacarosa, glucosa (50% p/p),
b. Método en caliente - incorporar conservadores cuando sorbitol < 60%
polioles
D. Jarabe de azúcar invertido: pH=5-6
Conservantes: ácido benzoico, parabenes,
- mezcla equimolecular de glucosa y fructosa ; más dulce jarabe simple
EtOH (>18%)
- líquido viscoso, d = 1,34; retarda cristalización sacarosa en jarabe simple
Co-solventes: EtOH, glicerina
Saborizantes Agua E. Jarabes medicamentosos (en f solubilidad componentes formulación)
jarabes de zumos, productos síntesis añadir el azúcar a la solución p.a. y excipientes
(vainillina) Azúcar añadir solución de p.a. y excipientes a un jarabe simple
añadir jarabe simple a solución de p.a. y excipientes
sabor ácido: NaCl, jarabe naranja/ limón Torunda de
sabor amargo: jarabe cacao/ café algodón Clarificación de jarabes:
sabor salado: jarabes o aromas frutales filtración simple / uso de agentes adsorbentes y filtración (talco, carbonato
- Colorantes: hidrosolubles; sabor/ color magnésico)
amarillo y naranja: cítricos Alteración de jarabes
rosa intensa: grosella a. Cristalización sacarosa, si preparación en caliente o si Tªalmacén < Tªamb
marrón: chocolate b. Contaminación : proliferación microbiana y fermentación (espumas)
verde: menta c. Inversión de la sacarosa : sacarosa - azúcar invertido - CO2 y EtOH
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2.2.3. Jarabes especiales 2.3. Elixires
A. Jarabes sin azúcar: Sustituir azúcar por polioles o edulcorantes artificiales Soluciones hidroalcohólicas, límpidas y edulcoradas para la administración
Edulcorante PE Núm. E Ph de principios activos solubles exclusivamente en agua y EtOH
Acesulfame K 180-200 E-950 - Formulación
Aspartamo 180-200 E-951 Fr, USP Principio activo
Ciclamato Na(1) 30 E-952 Eur, Fr Vehículo: agua purificada, EtOH
Fructosa 1,2 Eur, Jpn, USP %EtOH: ligeramente superior a la necesaria para disolver p.a.
Glucosa 0,7 Eur, Jpn, USP Cosolventes (si minimizar %EtOH): PG, PEG 400, sorbitol, glicerina
Glicerina 0,6 E-422 Eur, Jpn, USP Tensioactivos / humectantes
Maltitol 0,8 Ger, USP
Sacarina 500 E-954 Fr, USP
Edulcorantes/ aromatizantes/ colorantes
Sacarina sódica 300 E-954 Eur, Jpn, USP Conservantes (ocasionalmente)
Sacarosa 1 Eur, Jpn, USP Preparación
Sorbitol 0,5-0,6 E-420 Eur, Jpn, USP i) Simple disolución o mezcla
(1)Solución diluida al 0,17%. disolver hidrosolubles en agua, añadir sacarosa / edulcorantes
- fármacos inestables en presencia sacarosa: vitamina B12 disolver componentes no hidrosolubles en EtOH
jarabe sorbitol 70% o mezclas de sorbitol + PEG añadir fase acuosa sobre fase de EtOH
- jarabes destinados a diabéticos ii) Filtración y/o clarificación
no ingerir sustancias glucogénicas si solución no clara: talco (1-3 %), sílices (atención viscosidad)
fructosa, sorbitol, PG, glicerina Ensayos
edulcorantes artificiales + viscosizantes (celulosas, alginatos) + conservadores - Contenido o grado alcohólico: %EtOH en volumen (20ºC)
- jarabes destinados a dietas hipocalóricas - Picnometría (Ph. E.), Aerometría (Ph. E.)
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2.4. Preparaciones bucales


Preparaciones sólidas, semisólidas o líquidas, con uno o más p.a.(s)
destinados a ser adminsitrados a la cavidad bucal o a la garganta para
obtener acción local o general.
Ejemplos elixires aromáticos y medicamentosos Algunas conocidas como Preparaciones orales de aplicación tópica
Elixir isoalcohólico o isoelixir (USP) Pueden distinguirse:
Elixir de fenobarbital Elixir bajo contenido (A) Elixir alto contenido (B) – Soluciones para gargarismo
fenobarbital 0,4 g Tintura naranja cp. 10 mL Tintura naranja cp. 4 mL – Soluciones para enjuague bucal
esencia naranja 25 µL Glicerina 200 mL Glicerina 200 mL – Soluciones gingivales
propilenglicol 10 mL Sacarosa 320 g Sacarosa 3g – Soluciones bucales y suspensiones bucales
alcohol 20 mL Alcohol (95%) 100 mL Alcohol (95%) csp 1L – Preparaciones bucales semisolidas (gel gingival, pasta gingival,
sol. sorbitol 60 mL Agua purificada csp 1L Agua purificada – gel bucal, pasta bucal)
colorante cs – Gotas bucales, Aerosoles bucales en solución y Aerosoles
agua pur. csp 100 mL A: Bajo contenido B: Alto contenido sublinguales
alcohólico alcohólico – Pastillas para chupar y pastillas blandas
– Comprimidos para chupar
– Comprimidos sublinguales y comprimidos bucales
– Cápsulas bucales
– Preparaciones mucoadhesivas

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A. Colutorios 2.5. Suspensiones orales o bebibles
Soluciones acuosas de cierta viscosidad que contienen sustancias destinadas a tratar
Preparaciones generalmente líquidas constituidas por uno o varios sólidos
alguna afección a nivel de la cavidad bucal. Envasados en frascos (10-15 mL) con
tapón especial. dispersados en forma de finas partículas en un medio de dispersión
Formulación denominado fase dispersante, externa o continua.
- farmaco: antiséptico, antibiótico, quimioterápico Aplicaciones
- agua y cosolventes: glicerina, sorbitol, EtOH - Elaboración de forma farmacéutica oral líquida de p.a., dosis necesaria para
- tensioactivos, viscosizantes Colutorio de nistatina Colutorio de clorhidrato de
- edulcorantes no cariogénicos efecto terapéutico, excede solubilidad
(extemporaneo) lidocaina - Mejora estabilidad química: mayoría degradaciones sólo las sufren moléculas en
- ajustar pH a neutralidad
acidez: daña esmalte dental Nistatina...........500000 ui Cl- de lidocaina......... 1g
Propilen glicol....csp 20 mL CMC sódica............. 2 g
solución. Vdegradación suspensión más lenta: sólo pequeña fracción del p.a. esta en
alcalinidad: daña encias solución
Agua purificada...csp 100 g
- Mejora del sabor: enmascarar sabor desagradable p.a.
B. Soluciones para gargarismos - Mejora del perfil disolución: fase inicial indica Vdisolución más rápida debido
Soluciones acuosas no viscosas que contienen sustancias destinadas a bañar la
pequeñas partículas en la distribución
cavidad bucal y la zona orofaríngea en el tratamiento de laringitis, faringitis,
amigdalitis, etc. Características
- Gargarismo de fenol - Partículas dispersadas pequeñas y uniformes:
fenol 160 g -aumentar Sabs y disminuir Vsed
glicerina 840 g
sol. amaranto (1% p/v agua CHCl3) 10 mL Importante: Entre 1-50 mm, preferible 10 - 15 µm
agua purificada csp 1L (0,125-1 g / 5-10 mL suspensión)
C. Soluciones para enjuague bucal - De fácil redispersión, reconstitución con agitación moderada
Soluciones acuosas no viscosas con sustancias destinadas a refrescar, desodorizar o - Viscosidad adecuada y estable dentro de unos límites
realizar la asépsia o limpieza en la cavidad bucal. A veces, colutorios diluidos. - Estables y agradables
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Velocidad de sedimentación Sedimento defloculado


Suspensiones: sistemas TD inestables con partículas sólidas que tienden a agregarse - partículas precipitan separadamente debido a las fuerzas de repulsión que las
y sedimentar separan unas de otras
uniformidad contenido: uniformidad dosificación: sedimento fácilmente resuspendible - deposito en el fondo recipiente, eliminando líquido intersticial
Ley de Stokes: basado en la sedimentación de una esfera inerte en una columna - creación de uniones interparticulares: sedimento compacto, poco voluminoso y
de líquido infinitamente larga (se aplica a sistemas diluidos)
2r 2 ( ρ − ρ ) g
muy difícil de resuspender (formación torta o CAKING)
V= s l - sobrenadante opalescente: lenta sedimentación finos

Factores determinan sedimento no resuspendible
V: velocidad de sedimentación (cm/s); r: radio de las partículas (cm); rs: densidad fase sólida: rl: densidad fase Carga superficial de las partículas
líquida; g: Aceleración debida a gravedad (980 cm/s2); h: viscosidad en poise
Ionización grupos de superficie (pH dependiente)
Teoría del flujo de sedimentación a través de un medio poroso, considerado Adsorción preferente (pH no dependiente)
como el movimiento de la fase líquida a través de los poros de la fase sólida (para Imperfecciones superficie cristal (pH no dep)
ε3
sistemas concentrados: suspensiones farmacéuticas)
Basada en ecuación de Kozeny ∆dg Concepto doble capa difusa
V= • Fuerzas interparticulares
kηS 2v 1 − ε Fusión de partículas debido a crecimiento
cristales por: distribución tamaño heterogénea,
V: velocidad de sedimentación; ∆d: diferencia de densidad entre la fase sólida y la fase líquida; g: gravedad; η: formación polimorfos, variación temperatura
viscosidad del líquido dispersante; k: cte. de Kozeny (aprox. 5); Sv: superficie específica en cm2 por cm3 de la
capa sólida; ε: factor de porosidad de la capa sólida; 1-ε: volumen de la fase interna
Sedimentación es fenómeno bifásico: precipitación partículas para formar un
sedimento y compactación del sedimento para formar producto más denso

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Sedimento floculado
Partículas se unen entre sí bajo forma flocones o agregados en los cuales está
aprisionada una cierta cantidad de líquido
- cada flocón precipita a velocidad dependiente de su tamaño y porosidad:
sedimento voluminoso, poroso y fácil dispersar Partículas primarias Partículas asociadas
- sobrenadante es límpido pues las partículas más finas están incluidas en flocones (flóculos)

REPOSO
Preparación de suspensión estable
Minimizar velocidad de sedimentación: tamaño de partícula del sólido pequeño
ajuste de la densidad del vehículo: similar a la del sólido AGITACIÓN
emplear la mayor viscosidad posible Partículas asociadas
Suspensión con Vsed baja: sobrenadante turbio y sedimento denso. Problema: Estructura compleja
(flóculos)
CAKE de difícil resuspensión
Si potencial zeta elevado: repulsión partículas y no floculado
Elegir vehículo de alta viscosidad a baja fuerza de cizalladura y baja - adición ión carga opuesta: reducción potencial zeta
viscosidad a alta fuerza cizalladura: previenen sedimentación durante - a cierta [ión] = fuerzas eléctricas repulsión son suficientemente pequeñas y
almacenamiento pero tienen baja viscosidad y fluyen fácilmente al agitar fuerzas atracción predominan
PROBLEMA: fuerzas de cizalladura durante el transporte (intermedias): viscosidad - partículas pueden acercarse más y formar agregado blando: sistema floculado
lo suficientemente baja como para que las partículas sedimenten y se forme CAKE - si continua adición agente floculante: fenómeno inverso
Floculación controlada: producir red estable de partículas floculadas para formar La adsorción de aniones sobre partículas defloculadas positivas,
sedimento poroso fácilmente resuspendible llevará a floculación cuando potencial zeta haya disminuido
Suspensiones Vsed rápida: sobrenadante transparente, alto volumen sedimento y suficientemente. Adición de más aniones puede conducir a carga
fácilmente resuspendible por agitación negativa. En ese momento: defloculación y formación de CAKE
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Agente floculante Clase Comp. Reológico Visc. (cps) pH Carga iónica C (%)
2.5.1. Suspensiones orales o bebibles: formulación Gel de sílice Coloidal Pseudo/plástico - 4-8 0 5
Dióxido silicio coloidal Coloidal Plástico Baja 3.5-4.4 0 0.25-1.0
Principio activo: tamaño partícula determinará la F y/o estabilidad: Acacia Natural NW <10 4-10 - 2.0
- tp es crítico para la solubilidad del mismo o para la F Agar Goma Plástico - 1.5-9 - 0.1-2
- tp es crítico durante proceso fabricación y estabilidad forma farmacéutica Carragenina NW/pseudo <1000 4-10 - 1-2
- tp es crítico para uniformidad de contenido y apariencia del producto Goma guar NW/pseudo <12000 1-10.5 0 0.6-1.5
Ejemplos: antibióticos, sulfamidas (pediatría), antiácidos, sulfato de bario Pectina NW/pseudo <1000 2-9 - 1-3
Agentes humectantes: Humectar sólidos hidrofóbicos y eliminar aire atrapado en Alginato sódico Pseudoplástico <10000 4-11.5 - 0.5-2.5
Alginato de PG Pseudoplástico <10000 2.5-7 - 1.5-3
los poros del sólido (evitar que flote) Tragacanto NW/pseudo <9700 2.5-9 - 0.2-4
Agentes floculantes Goma xantan Plástico <8000 2-13 - 0.3-3
- Electrolitos: reducir espesor doble capa y/o neutralizar carga Carbomero 934 Sintético Plástico <40000 5-11 - 0.1-0.4
- Tensioactivos iónicos: actuan por neutralización carga Povidona Goma NW/pseudo <95 5.5-11.5 0 5-10
- Tensioactivos no iónicos: actuan por impedimento estérico o formación puentes Gelatina Mezcla Plástico - 3-8 +/- <1
- Polímeros: forman estructuras tipo gel sobre las que se absorben las partículas Glicirrizina Pseudoplástico <370 3.5-5.5 - 0.5-2
En función comportamiento reológico de agentes floculantes: Almidón pregelatinizado Plástico - - 0 1
Glicolato sódico de almidón Pseudoplástico - 1.5-7.5 - 1-2
a. Sistema floculado en vehículo newtoniano Celulosa microcristalina Celulosa Plástico <25 5-7 0 1-5
-flóculos sedimentan formando sedimentos gran tamaño EMC Pseudoplástico <60 7 0 2.5
-se retrasa la sedimentación aumentando la viscosidad CMC sódica Pseudoplástico <6000 3-11.5 - 1-2
-la viscosidad elevada puede dificultar la redispersión HPMC Pseudoplástico <5250 6-8 0 0.3-2
MC Pseudo/plástico <8000 2-12 0 1-5
b. Sistema floculado en vehículo no newtoniano: suspensión adecuada EC Pseudoplástico <100 7 0 5
c. Sistema defloculado en vehículo newtoniano : se retrasa la sedimentación EHEC Pseudoplástico - - 0 0.1-2
aumentando la viscosidad que fuede dificultar la redispersión HEC Plástico <4000 1.5-8.5 0 0.5-2
d. Sistema defloculado en vehículo no newtoniano HPC Pseudoplástico <6500 5-8.5 0 1-10
Atapulgita Arcilla Plástico - 6-8.5 - 10
vehículos plásticos o pseudoplásticos, con viscosidad aparente en reposo elevada, Bentonita Plástico <800 3-10 - 1-6
para retrasar la sedimentación Silicato alumínico Mg Plástico <2200 3-11 - 0.5-5
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2.5.1. Suspensiones orales o bebibles: formulación 2.5.2. Suspensiones orales o bebibles: fabricación
Reguladores del pH: solución de amónio, ácido cítrico, ácido fumárico, citrato sódico Pulverización y preparación fase dispersa
Conservantes: butilparabén, metil parabén, propilparabén, benzoato sódico PRINCIPIO ACTIVO INSOLUBLE
Importante: PULVERIZACION
- activos a pH determinado, sólo forma no ionizada de ácidos débiles es eficaz (MICRONIZACIÓN)
- pueden formar complejos con macromoléculas perdiendo efectividad TAMIZACIÓN
- pueden adsorberse sobre sólidos: derivados de amonio cuaternario se unen a sólidos
con carga negativa (arcillas) ADICIÓN HUMECTANTE
- buena estabilidad química en disolución a distintos pH MEZCLADO
- pueden interaccionar con envase Preparación fase dispersante HOMOGENEIZACIÓN EN
pH % ácido benzoico mg para prevenir
Antiespumantes en forma no crecimiento/100 VEHÍCULO LÍQUIDO + CONSERVANTES MOLINO COLOIDAL
Edulcorantes, aromatizantes ionizada mL
MEZCLADO (en caliente)
3.5 85 50
Colorantes 4.4 38 100 AGITACIÓN (lenta y continua)
Vehículo (agua, jarabe simple...) 5.0 13 500
MEZCLA HOMOGENEA
6.5 0.3 > 2500 VISCOSIZANTE FASE DISPERSA
Metilparabén Propilparabén MEZCLADO (en caliente)
(% libre) (% libre)
AGITACIÓN (lenta y continua)
PVP 2% p/v 78 64
PEG 400 2% p/v 84 81
MC 2% p/v 91 87
Gelatina 2% p/v 92 89 MEZCLA VISCOSA
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Mezcla y distribución fase dispersa en medio dispersante


MEZCLA VISCOSA
2.6. Emulsiones orales o bebibles
Preparados generalmente líquidos destinados a administrarse tal cual o a ser
MEZCLA HOMOGENEA utilizados como excipientes. Están constituidos por la dispersión de un
DE LA FASE DISPERSA AGITACIÓN líquido en forma de glóbulos en el seno de otro líquido no miscible con el
(turboagitador y vacio)
primero.
Agua Aceite
Estabilización suspensión administración de fármacos líquidos oleosos
enmascarar sabor poco agradable calor disolución
SUSPENSIÓN Homogeneización para igualar estado dispersión componentes
SUSPENSIÓN suspensión del p.a.: liberación retardada disolución
Formulación calor filtrar
componentes
AGENTE FLOCULANTE AGITACIÓN fase acuosa/ hidrófila
(turboagitador y vacio) fase oleosa/ lipófila (alrededor del 40%)
solución límpida
Preparación
Presentación
a. Suspensiones extemporáneas agitación
b. Suspensiones preparadas SUSPENSIÓN FLOCULADA intensa
ESTABILIZANTES COADYUVANTES EMULSION
adición
HOMOGENEIZACIÓN aromatizantes
colorantes neutralización

Homogeneización
SUSPENSIÓN FLOCULADA HOMOGÉNEA Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Líquidas Administración Oral
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3. Envasado y conservación
3.1. Recipientes multidosis Dosificación de
- vidrio o plástico: líquidos orales se dosifican en volúmenes = 5 mL o múltiplos formas líquidas
- dispositivo dosificación: cucharillas, vasos graduados, jeringas, cuentagotas
- suspensiones y emulsiones: recipientes boca ancha y 20-30% espacio vacío
a. Llenado por gravedad
b. Llenado por vacío
c. Llenado por bomba a pistón: volumen constante y gran precisión

3.2. Recipientes unidosis


- ampollas bebibles: mejor conservación
para líquidos alterables y/o sensibles oxidación
esterilizables
menos importante la cantidad de azúcar
Ventajas contacto del contenido con un sólo material inerte
recipientes de vidrio estancos a agentes exteriores
Inconvenientes precio elevado
riesgo de herida al abrir y de ingestión de cristales
Solución: ampollas autorompibles
Otras formas unidosis pequeños frascos con tapa de caucho
sobres de materias plásticas

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No utilizar las cucharas caseras para


administrar líquidos
- principal causa de dosificación errónea y
envenenamiento en niños
- ingestas un 8% inferiores a las recomendadas
- también consumos hasta un 12% más elevados

Formas líquidas en niños se dosifican por el


peso
- la dosis es fija para el peso y no puede
administrarse una cantidad
aproximada, sino la que corresponda.
- Utilizar siempre medidor, jeringuilla o dosificador
- La cuchara alimentación puede emplearse
como vehículo no como
dosificador
cucharita de café = aprox. 5 mL
cucharita de postre = aprox. 10 mL
cuchara de sopa = aprox. 15 mL

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4. Controles
Masa o volumen extraíble: preparaciones líquidas en general. Referencias
Uniformidad de contenido: suspensiones, polvos y granulados
agitar y vaciar lo más completamente posible cada envase y efectuar el ensayo de los Textos Generales
contenidos individuales. Satisfacen el ensayo B de uniformidad de contenido. • Faulí y Trillo, C. (1993). Tratado de Farmacia Galénica, Luzán 5, S.A.
Uniformidad de masa: disoluciones o emulsiones, polvos y granulados de Ediciones, Madrid.
pesar individualmente contenido 20 envases, y determinar masa media. No más de 2 de • Le Hir, A. (1995). Farmacia Galénica, 6 ed., Ed. Masson, Barcelona.
las masas individuales se desvían más 10 % masa media, y ninguna más del 20 %.
Dosis y uniformidad de dosis: gotas orales. • Vila Jato, J. L. (1997). Tecnología Farmacéutica. Formas
Introducir en probeta graduada, mediante el cuentagotas, el número gotas prescrito Farmacéuticas. Vol. II, Ed. Síntesis, Madrid.
para 1 dosis. Pesar el líquido, añadir otra dosis, pesar de nuevo y repetir la adición y la • Aiache, J. M., Aiache, S. y Renoux, R. (1996). Introducción al estudio
pesada hasta 10 masas. Ninguna de las masas individuales es +/-10% de masa media. del medicamento, 2 ed., Ed. Masson, Barcelona.
El total de las 10 masas no +/-15% de la masa nominal de 10 dosis. Si es necesario, • Aulton, M.E. (1988). Pharmaceutics. The science of dosage form
medir el volumen total de 10 dosis. El volumen no +/-15 % del volumen de 10 dosis. design. Churchill Livingstone, New York.
pH: dar especificaciones (límite aceptación) • K.R. Langer, Surfactants: A Practical Handbook. Hanser Gardner
Límites microbiológicos Pub., Cincinnati, USA, 1999
Contenido en conservante antimicrobiano: demostrar la efectividad
Contenido en antioxidante / Contenido en alcohol • D. Myers, Surfactant Science and Technology. John Wiley & Sons,
Disolución: p.a.(s) insolubles agua, suspensiones, polvos resuspensión
Inc. 2006
Distribución del tamaño de partícula: suspensiones orales • H. Dodzink, Cyclodextrins and Their Complexes. Wiley-VCH.
Redispersabilidad: suspensiones orales • K.R. Langer, Surfactants: A Practical Handbook. Hanser Gardner
Propiedades reológicas: soluciones y suspensiones viscosas Pub., Cincinnati, USA, 1999
Tiempo de reconstitución: polvos, justificar diluyente • D. Myers, Surfactant Science and Technology. John Wiley & Sons,
Contenido en agua: polvos Inc. 2006
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Referencias
• Ampollas bebibles
– Dolissos: www.dolisos.com
• Agitadores
– Aquatecnia SL: www.aquatecnia.com
– Lee Industries: www.leeind.com
– Chemineer: www.chemineer.com
– Kirkwood: www.kirkwoodco.com
– Velp Scientifica: www.velp.it
• Envases farmacéuticos:
– Saint Gobain:
www.saintgobainlagranja.es/catalogo_farmacia.aspSchott:
www.schott.com;
• Otros
– M.C. Teresa Unda. Tensioactivo. Fenómenos de Superficie y
Equilibrio en Interfases:
http://depa.fquim.unam.mx/~tunda/FORMACION%20MICELAR.html
– ISP Pharmaceuticals:www.isppharmaceuticals.com/
– Real Farmacopea Española. 2005
– Ciclodextrinas: http://www1.lsbu.ac.uk/water/cyclodextrin.html
– Wansink B., van Ittersum K., Spoons Systematically Bias Dosing of
Liquid Medicine, Annals of Internal Medicine, 152, 66-67 (2010)
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