GUIA DE LABORATORIO 3

Importancia del diseño del producto y variables de formulación:

Diseño experimental de un gel acuoso de cafeína al 2.0%.

ALBERTO HERRERA MARQUEZ

ANGELICA TULANDE
MAIRA CALAMBAS WENDY
LEMUS
GENESIS GAMERO

UNIVERSIDAD DEL ATLANTICO

FACULTAD DE QUIMICA Y FARMACIA
PROGRAMA DE FARMACIA
BARRANQUILLA – ATLANTICO
2020 - 2

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 REVISIÓN BIBLIOGRAFICA: FICHAS TECNICAS
Nombre Etanol

Peso molecular 46.07 g/mol

Formula Estructural

Forma física Liquida

Solubilidad Miscible con agua , éter, cloroformo,
acetona, alcohol metílico.
Viscosidad A 20° es 1.17cp
Rango de fusión 117 °C
pKa 15.9.
Estabilidad y reactividad Inflamable. Estable a condiciones
normales de temperatura y
almacenamiento. Incompatibles con :
Metales alcalinos, metales alcalinotérreos,
óxidos alcalinos, oxidantes fuertes
Función Disolvente y conservante

Nombre CAFEINA
Peso molecular 194,19
Formula Estructural

Forma física Sólido

Solubilidad 20 g/l (agua)
Viscosidad No aplicable
Rango de fusión 238°C
pKa −0.13–1.22 pK
Estabilidad y reactividad Evitar Oxidantes fuertes
Función la cafeína es un estimulante directo y
moderado del sistema nervioso central y
también estimula el corazón y el sistema
cardiovascular. Le teofilina,
estructuralmente parecida, comparte
algunas de sus propiedades y se utiliza
ampliamente en el tratamiento de
enfermedades pulmonares. Tanto la
cafeína como la que teofilina son
estimulantes del sistema nervioso central
siendo la segunda mucho más potente

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 que la cafeína. También estimula el centro
respiratorio medular y relaja el músculo
bronquial liso. También estimula el
músculo voluntario y la secreción gástrica
de ácido, aumenta el flujo sanguíneo renal
y tiene propiedades diuréticas moderadas.

Nombre Carbopol
Peso molecular N.A
Formula Estructural

Forma física Solido

Solubilidad en agua es lento
Viscosidad N.A
Rango de fusión No apicable
Estabilidad y reactividad Evitar humedad y bases fuertes
Función capaz de proporcionar una alta viscosidad,
y produce geles de una claridad brillante o
geles y cremas hidroalcohólicos.

Nombre Glicerina
Peso molecular 92.09382 g/mol
Formula Estructural

Forma física Líquido denso

Solubilidad Miscible en agua
Viscosidad 150 mPa*s
Rango de fusión 18 ºC
Estabilidad y reactividad Evitar fuentes de calor y humedad.
Incompatible con materiales oxidantes
(nitratos y compuestos de sodio),
oxidantes fuertes (ácidos nítricos,
sulfúricos, óxidos del fósforo y peróxido de
los halógenos), evitar fuentes de calor y
humedad
Función Hidrata
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 Formulación 1
Ítem Descripción del 1 gramo 100 gramo Kg/lote
Material
1 Cafeína 0,02 2 0,1
2 Carbopol 0,02 2 0,1
3 Etanol 0,06 6 0,3
4 Glicerina 0,10 10 0,5
5 Agua Csp 1g Csp 100g Csp 5kg
6 TEA 0,0169 1,69 0,845

Formulación 2
Ítem Descripción del 1 gramo 100 gramo Kg/lote
Material
1 Cafeína 0,025 2,5 0,125
2 Carbopol 0,025 2,5 0,125
3 Etanol 0,07 7 0,35
4 Glicerina 0,11 11 0,55
5 Agua Csp 1g Csp 100g Csp 5kg
6 TEA 0,0169 1,69 0,845

4
 Diagrama de Flujo del proceso de Fabricación

Entrada al área de Simbología

la materia prima
Inicio/Fin
Se regresa al
almacén para Proceso
su cambio Decisión
SI
¿Los
ingredientes
presentan
algún defecto?
Mezclar durante 10
minutos o hasta que
los ingredientes
estén disueltos.
NO

En recipiente adecuado colocar el Mientras se mezcla,

Carbopol ULTREZ, e ir agregando incorporar el carbopol
pequeñas cantidades poco a poco
de agua para humectar el polímero
Continúe mezclando lentamente hasta
que el carbopol se hinche completamente
Con ayuda de un agitador ir en la solución hidroalcohólica
desagregando los grumos.

Observar la formación del gel.

Una vez incorporado el total de

agua hay que dejar en
humectación, agitando cada tanto. Agregar trietanolamina gota a gota

Hasta obtener dispersión libre de grumos, Mezclar y verificar hasta

luego de una hora aproximadamente obtener el pH requerido
para cada formulación
.

Coloque agua purificada, etanol y

glicerina en un recipiente de Llenar en el envase y
mezcla de acero inoxidable a 316°. forrar adecuadamente

Agregue la cafeína a Transporte al almacén

la mezcla de etanol, del producto final
glicerina y agua.
PREGUNTAS
5
 Diagrama de Flujo del proceso de Fabricación

Entrada al área de Simbología

la materia prima
Inicio/Fin
Se regresa al
almacén para Proceso
su cambio Decisión
SI
¿Los
ingredientes
presentan
algún defecto?
Mezclar durante 10
minutos o hasta que
los ingredientes
estén disueltos.
NO

En recipiente adecuado Mientras se mezcla,

colocar el Carbopol 940 incorporar el carbopol

Agregar pequeñas cantidades Continúe mezclando lentamente hasta

poco a poco de agua para que el carbopol se hinche completamente
humectar el polímero en la solución hidroalcohólica

Para el carbopol 940 es

Observar la formación del gel.
recomendable dejar en
humectación de un día para otro.

Agregar trietanolamina gota a gota

Con calentamiento a 90° por
medio de una evaporación al
vacío se establece menos tiempo Mezclar y verificar hasta
en la humectación obtener el pH requerido
para cada formulación
.

Coloque agua purificada, etanol y

glicerina en un recipiente de Llenar en el envase y
mezcla de acero inoxidable a 316°. forrar adecuadamente

Agregue la cafeína a Transporte al almacén

la mezcla de etanol, del producto final
glicerina y agua.
PREGUNTAS
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PREGUNTAS
1. Investigar qué tipos de diseños experimentales se pueden utilizar en el
diseño de medicamentos.

Diseños basados en el análisis de varianza

Los diseños basados en el análisis de varianza son utilizados para encontrar
diferencias entre varios tratamientos con un mismo objetivo, y en dependencia del
número de causas conocidas de variación bloqueadas, pueden ser clasificados en:
completamente aleatorizados (ninguna), bloques al azar (1) y cuadrados latinos (2).

Diseños factoriales
La experimentación que se ejecuta estudiando cada factor a varios niveles para
optimizar el mismo manteniendo constante los restantes, para así progresivamente
continuar estudiando los demás y hallar las mejores condiciones para desarrollar
un proceso tiene las siguientes limitaciones:
1. No conduce al óptimo real
2. Ineficiente, muchas corridas innecesarias
3. Ignora las interacciones12
4. Experimentos sin conexión
5. Lento crecimiento del conocimiento, no se realiza un correcto mapeo del espacio
experimental.
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Diseños multivariados
En los diseños multivariados convergen los métodos multivariados de análisis de
datos (ACP, PEL) y los clásicos diseños de experimentos donde se buscan
relaciones funcionales entre los factores y la respuesta.
El modo de proceder es el siguiente:
1. Formulación del problema (especificar el objetivo y el modelo, realizar una
división conceptual del sistema estudiado en subsistemas).
2. Colección de la data multivariada en un grupo de subsistemas.
3. Estimación de la dimensionalidad práctica de la data para cada tipo de
subsistema empleando ACP o PEL.
4. Uso de las marcas en CP o PLS como variables de diseño en la combinación de
subsistemas en el grupo de entrenamiento.
5. Medición de las respuestas.
6. Análisis de la data por ACP o PEL.
7. Interpretación de los resultados con posible retroalimentación a los pasos 1, 2 ó 3

2. Investigar el concepto de calidad por diseño (QbD) y como este es

aplicado a la industria farmacéutica.

QbD es un enfoque sistemático al desarrollo farmacéutico, que parte de objetivos

predefinidos, haciendo énfasis en el conocimiento del producto y en la comprensión
y el control de los procesos. En este sentido, QbD se fundamenta en el empleo de
ciencia verificable y en la toma de decisiones en función de la gestión del riesgo en
calidad. De esta forma se fortalece el aseguramiento de la calidad, al no limitarlo a
la ausencia de desviaciones sino a una práctica que reduce integralmente el
potencial de ocurrencia de las no conformidades sobre la base del conocimiento de
las variables del producto y de su proceso productivo.
Aplicación en la industria farmacéutica
2.1. Etapa de identificación de objetivos.
El primer paso en su implementación es «partir de objetivos predefinidos» teniendo
en cuenta las necesidades reales del cliente. Con ello, todas las etapas
subsecuentes tendrán un sentido congruente y se logrará un concepto de calidad
que va más allá de la «aptitud para el uso».
2.1.1. Establecer el perfil del producto objetivo (Target Product Profile): el cual es
construido a partir de las necesidades explícitas del consumidor y de los
requerimientos reguladores que debe cumplir el producto. El Target Product Profile
es entendido como aquella información que se encontrará en la etiqueta del
medicamento.
2.1.2. Definir el perfil de calidad del producto objetivo (Target Product Quality
Profile), que se refiere a los atributos cuantitativos para lograr la eficacia y
seguridad deseadas para el medicamento: con-tenido de impurezas, ensayo de
disolución, valoración, etc.
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2.1.3 Recopilar información sobre el principio activo, los excipientes y el proceso,
generando un espacio de conocimiento, es decir, el estado del arte que relaciona la
mayor cantidad de datos preexistentes, estableciendo un punto de partida que
oriente la planeación del desarrollo

2.2 Etapa de establecimiento de los requerimientos

2.2.1. Determinar los atributos críticos de calidad (Critical Quality Attri-bute [CQA])
definidos como aquellas características que después de un análisis de riesgo
resultan ser necesariamente controla-das. Estas se refieren usualmente al producto
terminado, aunque pueden encontrarse en la materia prima y en los productos
intermedios, teniendo como eje de decisión (criticidad) los requerimientos
establecidos para los clientes internos y externos del proceso.
2.2.2 Identificar los atributos críticos del material (Critical MaterialAttribute [CMA])
con una evaluación de riesgo, de manera quesobre una base científica, se
establezca el impacto de las propie-dades de los componentes de la formulación en
el cumplimientode los CQA.
2.2.3. Identificar los parámetros críticos del proceso (Critical ProcessParameter
[CPP]) y las fuentes de variación. Nuevamente su selec-ción debe partir de un
análisis de riesgo complementado con unaverificación experimental de los
parámetros priorizados. El principal concepto de esta etapa es la «criticidad», que
es empleada para describir los atributos de una materia prima, de un producto
terminado o del proceso de fabricación de un medicamento. El criterio para calificar
los atributos como críticos resulta del análisis de riesgo, siendo válido únicamente
si se dispone de un verdadero conocimiento del producto, del entendimiento de los
procesos y de la experiencia.

2.3 Etapa de construcción del diseño.

2.3.1. Diseñar un plan experimental para establecer las correlaciones necesarias
entre los CQA y las fuentes de variación en la formulación, desarrollando un
prototipo de producto
2.3.2. Seleccionar preliminarmente el proceso de manufactura, detallando sus
operaciones unitarias y la articulación entre las entradas y las salidas en cada
paso.
2.3.3. Combinar la información disponible en la definición de los espacios de
diseño del proceso por medio del diseño experimental adecuado.
El estudio de tales parámetros de entrada y su relación con los de salida, permite
establecer de forma práctica y eficiente los espacios de diseñoo (Design Space
[DS]). el establecimiento de un DS se basa en el uso de experimentos para una o
varias operaciones donde la relevancia de los parámetros de proceso está siendo
investigada. Para tal fin, la aplicación de una estrategia basada en el diseño
estadístico de experimentos (Design of Experiments [DoE]) permite evaluarlos
efectos de diferentes parámetros del proceso y de los atributos del material sobre

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los CQA del producto, lo que en el trabajo experimental significa un ahorro de
recursos entre cuatro a ocho veces más que aplicando un modelo experimental.

2.4. Etapa de articulación del proceso

2.4.1. Estandarizar el proceso de manufactura teniendo presente el cumplimiento
de los CQA
2.4.2. Entender y asimilar la interacción del conocimiento generado para valorar
correctamente el impacto de los componentes dela formulación y los parámetros de
proceso en la calidad.
2.4.3. Establecer una estrategia de control incluyendo controles a los materiales de
entrada, monitorización y control al proceso, creación de DS para una o varias
operaciones o realización de pruebas al producto terminado. En esta etapa suelen
integrarse estrategias de tecnología de análisis en proceso (Process Analytical
Technology [PAT]) para liberar productos en tiempo real e incrementar el nivel de
confianza en su calidad.
2.4.4. Validar el proceso, es decir que el conocimiento generado durante el
desarrollo del producto y del proceso sustente por sí mismo los requerimientos de
la validación.
Uno de los objetivos de QbD es mantener el proceso bajo control para garantizar el
cumplimiento de los atributos deseados del producto, PAT adquiere relevancia.
Esta tecnología implica el análisis de los atributos de calidad durante las diferentes
etapas de manufactura, permitiendo realizar ajustes en tiempo real a los
parámetros del proceso para obtener el perfil de producto deseado en cada etapa
de la transformación

2.5. Consolidación de la calidad desde el diseño y mejora continua.

En QbD, para lograr su fortalecimiento en una empresa, es necesario realizar las
siguientes actividades de forma transversal durante todo el ciclo de vida del
medicamento:
2.5.1. Transformar el conocimiento que se considera tácito en explícito y emplear
las herramientas de gestión del conocimiento para administrarlo, permitiendo la
mejora continua y la retroalimentación a través de la experiencia.
2.5.2. Monitorización y actualización permanente del diseño y de la manufactura
para asegurar la consistencia del mismo dentro dela filosofía del mejoramiento
continuo. Las estrategias evolucionan a medida que incrementa la experiencia en la
manufactura de manera que puede ser modificada, removida o complementada con
nuevos controles. Así, una vez que el producto ha sido desarrollado y transferido
para la producción a escala industrial, se genera información que hace necesaria la
aplicación de nuevas evaluaciones del riesgo a la profundidad pertinente debido a
que se dispone de otras fuentes que ofrecen oportunidades para identificar riesgos.
(Oscar Fabián García Aponte, 2014).

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3 Investigar o plantear como es el mecanismo de acción de la cafeína para
actuar como liporeductor incorporado en esta forma farmacéutica.
Hace más ágil el metabolismo, por lo tanto, ayuda a eliminar toxinas, tiene efecto
lipolitico es decir que reduce la acumulación de grasa y anticelulítico. Incide
directamente sobre los depósitos grasos, incrementa la actividad metabólica de la
célula adiposa y moldea la figura corporal. Reactiva la circulación sanguínea actúa
sobre la capacidad de acumular grasas del tejido adiposo y acelera su proceso de
degradación. los mecanismos de acción de la cafeína son múltiples y están
descritos en diversos trabajos. La cafeína se utiliza para el tratamiento de la
celulitis ya que interviene en la lipogénesis, la lipolisis y el transporte de la glucosa.
La lipogénesis se basa en la síntesis de triglicéridos a partir de ácidos grasos, la
LPL (Lipo Proteína Lipasa) cataliza esta reacción. Se utilizan sustancias que
pueden estimular los receptores betaadrenérgicos, que inhiben los receptores
alfaadrenérgicos, que activan las proteínas Gs, que activan la adenilatociclasa
directamente o bien que se inhiba la fosfodiesterasa. En definitiva, este primer
grupo de activos actuará estimulando la degradación de los triglicéridos
almacenados en los adipocitos y, por tanto, ejerciendo una acción lipolítica. Los
inhibidores de la lipogenia deben evitar la entrada o bien la presencia de glucosa
dentro del adipocito que podría dar lugar a la síntesis de triglicéridos de novo.
Finalmente, hay sustancias que disminuyen la adipogenia, es decir, que actúan
evitando la diferenciación de las células preadipocitarias en adipocitos maduros. A
la inversa, la lipolisis, corresponde al hidrolisis de los triglicéridos contenidos en la
vacuola adipocitaria en ácidos grasos no esterificados. Está bajo la influencia de la
lipasa hormonosensible (LHS) que es activa en su forma fosforilada.

4 Como se ven afectados los carbomeros por el nivel de neutralizante y el

pH obtenido, de acuerdo a lo obtenido en la práctica y lo señalado en la
bibliografía.
El uso del Carbomer requiere un proceso de neutralización si se pretende formular
un hidrogel, debido a la insolubilidad en agua que tiene este polímero. Para esto,
se emplea un agente neutralizante, comúnmente se utiliza hidróxido de sodio o de
potasio, aminas o trietanolamina, donde se pretender llevar a cabo un proceso de
desprotonación de los grupos de ácido carboxílico (COOH) con el objetivo de
generar una carga negativa que le otorgue un comportamiento hidrofílico. un gel a
base de Carbomer desde un punto de vista reológico y tomando en cuantas
distintas investigaciones, se ha determinado un comportamiento pseudoplástico en
este tipo de geles. Al tener este comportamiento propio de un flujo no Newtoniano,
el gel no va a tener un umbral de cizalla que vencer y por lo tanto al aumentar la
fuerza aplicada en una unidad de área específica, su viscosidad disminuye pero
nunca va a ser constante.

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Consideraciones importantes al utilizar Carbomer
El uso de este compuesto presenta varios factores que deben ser tomados en
cuenta. En cuanto al proceso de neutralización, no es únicamente agregar el
agente neutralizante, sino también considerar algunas posibles complicaciones que
estas pueden generar. Por ejemplo, la trietanolamina promueve un gel suave, por
lo tanto a nivel industrial farmacéutico, el compuesto que complementa al
Carbomer es por lo general la trietanolamina. Por otro lado, se habla de algunas
complicaciones relacionadas con el proceso de oxigenación del gel, ya que al
entrar en contacto con el aire se pueden formar burbujas que dependiendo del
tamaño tienen una relación directa con el aspecto físico del gel. La formación de
burbujas pequeñas promueve que el gel obtenga un color opaco, mientras burbujas
grandes generan un color más atractivo a nivel de estética

BIBLIOGRAFÍA
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Chicago: PhP. Sixth Edition (2009).

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3. Part II Formulations of Semisolid Drugs. by CRC Press LLC (2004).

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5. Ficha técnica de la Cafeina. http://quimipur.com/pdf/Cafeina.pdf

6. Ficha técnica del Carbopol.

https://formulasmagistrales.acofarma.com/idb/descarga/2/f9a3a398b61bf1a1.pdfn

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10. Thomas, X. (s.f.). “Silicones in Medical Applications”. En: Dow Corning

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