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PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Protocolo diagnóstico de la trombofilia

C. Sierra Aisa*, A. Moretó Quintana, G. Iruín Irulegui, X. Martín Martitegui y J.C. García-Ruiz
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Instituto de Investigación Sanitaria Biocruces. Barakaldo. Vizcaya. País Vasco. España. Facultad de Medicina y Odontología.
Universidad del País Vasco. Lejona. Vizcaya. País Vasco. España. Hospital Universitario Cruces. Barakaldo. Vizcaya. País Vasco. España.

Palabras Clave: Resumen

- Trombofilia Introducción. Las trombofilias son alteraciones genéticas o adquiridas que condicionan una pre-
- Trombosis disposición para desencadenar un evento trombótico, tanto venoso como arterial.
- Hipercoagulabilidad Etiología. Generalmente tienen un origen multifactorial en el que se combinan defectos congénitos
de factores anticoagulantes o procoagulantes, con alteraciones adquiridas.
Diagnóstico. El estudio de una trombofilia deberá ser considerado en aquellos pacientes con un
episodio trombótico no justificado por otras causas o con antecedentes familiares de trombosis.

Keywords: Abstract
- Thrombophilia
Guidelines for the diagnosis of thrombophilia
- Thrombosis
- Hypercoagulability Introduction. Thrombophilias are hereditary or acquired conditions which can increase the risk of
venous or arterial thrombosis.
Aetiology. It can be a multifactorial disorder where congenital defects of anticoagulant or
procoagulant factors may be combined with acquired hematological abnormalities.
Diagnosis. The study of these alterations, should be considered in patients with a documented
unexplained thrombotic episode or a positive family history.

Introducción y epidemiología ciencias genéticas de los anticoagulantes naturales (anti-

trombina, proteína C y proteína S) y los polimorfismos
genéticos «de ganancia de función» (factor V de Leiden y
Se conoce con el término «trombofilia» a la tendencia a de-
mutación del gen de protrombina). Estos estados confieren
sarrollar trombosis, tanto a nivel venoso como arterial, debi-
una susceptibilidad variable a la trombosis, generalmente
do a factores predisponentes que pueden ser genéticos, ad-
asociada a situaciones de riesgo adquiridas como cirugía,
quiridos o ambos.
infecciones, inmovilizaciones prolongadas, procedimien-
Hoy en día, el 30-50% de los pacientes con eventos
tos intravasculares, terapia hormonal etc.2,3. La clasifica-
trombóticos espontáneos y/o mujeres con complicaciones
ción de los estados de hipercoagulabilidad se recoge en la
obstétricas presenta alguna alteración genética o adquirida
tabla 1.
que incrementa el riesgo trombótico1.

Etiopatogenia Diagnóstico
En la práctica clínica los factores hereditarios más relevan- Candidatos para el estudio de trombofilia
tes que predisponen a la trombosis venosa son las defi-
Las situaciones clínicas más evidentes son las siguientes4,5:
*Correspondencia 1. Trombosis venosa en pacientes jóvenes sin justifica-
Correo electrónico: cristina.sierraaisa@osakidetza.net ción (edad menor de 45 años).

Medicine. 2016;12(22):1299-303 1299

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

TABLA 1 4. Resistencia a la proteína C activada.

Clasificación de los estados de hipercoagulabilidad
5. Mutación del factor V de Leiden.
Congénitos o primarios 6. Mutación del gen de la protrombina (G20210A).
Mutación del factor V de Leiden (Arg 506-Glu) 7. Anticuerpos antifosfolípidos: anticoagulante lúpico,
Mutación del gen de la protrombina (G20210A) anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-Beta2-glico-
Déficit de antitrombina III proteína I.
Déficit de proteína C 8. Otros: homocisteína, factor VIII.
Déficit de proteína S
Otros: grupo ABO, polimorfismo C677T de la MTHFR, FVIII, FIX y XI

Adquiridos o secundarios
¿Cuándo realizar los estudios de trombofilia?
Alteraciones de las plaquetas
Síndromes mieloproliferativos En la práctica totalidad de los episodios de tromboembolia
Diabetes mellitus venosa (TEV) existe indicación de anticoagulación en dosis
Hiperlipidemia plenas durante un mínimo de 3 a 6 meses, en función de la
Trombopenia inducida por heparina localización de la trombosis y el riesgo de recidiva. Por todo
Síndrome antifosfolípido ello, la realización de un estudio de trombofilia no tiene por
Alteraciones vasculares qué modificar la actitud terapéutica, y no es recomendable
Aterosclerosis realizarlos antes del inicio de la anticoagulación, o demorar
Hiperviscosidad el tratamiento esperando dichos resultados.
Estasis o inmovilización A continuación se indica el momento idóneo para reali-
Fibrilación auricular zar los estudios de trombofilia5.
Vasculitis
Microangiopatías Estudios funcionales de proteínas C, S y antitrombina
Alteraciones de la coagulación y procesos sistémicos Aspectos a tener en cuenta:
Neoplasia 1. Evitar el estudio en la fase aguda de la enfermedad
Cirugía (retrasar el estudio al menos 2 o 3 meses del evento agudo o
Traumatismos del parto).
Embarazo 2. No encontrarse en tratamiento con antagonistas de la
Síndrome nefrótico vitamina K (afecta a los niveles de proteína C y S).
Embolismo graso 3. El tratamiento con heparina puede modificar los nive-
Anemia falciforme les de antitrombina y la resistencia a la proteína C activada.
Hemoglobinuria paroxística nocturna 4. En caso de estar en tratamiento con antagonistas de la
vitamina K, pasar transitoriamente a heparina.
5. Confirmar el diagnóstico transcurridos tres meses.
2. Episodios tromboembólicos espontáneos durante el
embarazo y/o puerperio o con la administración de anticon- Extracción sanguínea para pruebas moleculares
ceptivos orales. (factor V de Leiden y protrombina 20210A)
3. Abortos precoces y tardíos recurrentes. El estudio se puede realizar en cualquier momento.
4. Trombosis recurrentes. En el momento actual, se desconoce si el uso de los anti-
5. Localización inusual del episodio trombótico (cere- coagulantes de acción directa puede artefactar la determina-
bral, axilar, mesentérica…). ción de proteína C, proteína S o antitrombina.
6. Familiares de pacientes con trombofilia primaria en Asimismo, se deben tener en cuenta otras situaciones
familias con antecedentes trombóticos relevantes. que puedan alterar estos estudios, como el tratamiento con
7. Resistencia a la anticoagulación. asparraginasa (reduce la proteína C, S y antitrombina) o la
La trombosis arterial generalmente se asocia a la presen- aparición de resistencia a la proteína C activada por trata-
cia de procesos ateroescleróticos y otros factores de riesgo miento hormonal. También debemos tener en cuenta que
cardiovascular. No obstante, el ictus isquémico y los acciden- otras alteraciones, como la enfermedad hepática crónica,
tes isquémicos transitorios en pacientes jóvenes y sin factores reducen los niveles de los anticoagulantes naturales, sobre
de riesgo conocidos deben ser considerados como un espe- todo de la antitrombina, así como el embarazo o la presencia
cial grupo de riesgo. de anticuerpos antifosfolípidos (AAF), que pueden generar
resistencia de la proteína C activada o modificar los niveles
de proteína S.
¿Qué pruebas solicitar?
Los defectos más importantes que deben investigarse se enu- Interpretación
meran a continuación:
1. Déficit de proteína C. Existen razones, tanto a favor como en contra, para reali-
2. Déficit de proteína S. zar estos estudios tanto en pacientes con trombosis venosa
3. Déficit de antitrombina III. como en familiares asintomáticos de pacientes con trombo-

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Tromboilia

Situación clínica y correcta anamnesis

Primaria Secundaria o mixta

Tromboembolismo Necrosis Trombosis o púrpura Resistencia a Abortos de repetición Asociada a factores

venoso: Cutánea dicumarínicos neonatal heparina Trombosis arteriales trombogénicos
< 45 años recidivantes o jóvenes
Recurrente
familiar
Localización inusual
Secundaria AO,
embarazo, THB

Evaluación rutinaria: APTT,

T IP
P, TT

Déicit AT,
T PC, PS Déicit PC Déicit AT Déicit AT SAF No estudio
RPCa/FVL Déicit PS Déicit PC ¿otros? especíico salvo
PT 20210 Déicit PS sospecha
SAF

PROT
ROT
OT
TOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Fig. 1. Algoritmo para el diagnóstico biológico de la trombofilia.

AO: tratamiento anticoagulante con anticonceptivos orales; AT: antitrombina; FVL; factor V de Leiden; PC: proteína C; PS: proteína S; PT 20210: protrombina 20210; RPCa: resistencia a la pro-
teína C activada; SAS: síndrome antifosfolípido; TSH: terapia hormonal sustitutiva.

filia. En términos generales, dada la sencillez de su estudio
y la gran información que aportan, se considera que estos
estudios tienen validez y, en determinados casos, gran utili-
dad clínica. Por ejemplo, para ampliar el periodo de anticoa-
gulación en pacientes de alto riesgo de recurrencias (siem-
pre dando un peso relevante a otros elementos clínicos
como la historia personal y familiar de trombosis, trombosis
idiopáticas o proximales, presencia de cáncer...) o para pre-
venir el primer evento en sujetos portadores asintomáticos
ante situaciones de riesgo trombótico. No obstante, hay que
destacar que solo hay que realizarlos en sujetos apropiados
y nunca en niños, a excepción de aquellos casos con púrpura
fulminans.
Antes de establecer un diagnóstico final de trombofilia en
un paciente, todos los estudios se deben repetir por lo menos
en dos ocasiones, para evitar errores de laboratorio. En cuanto
a los AAF, según los criterios de Sidney, deben existir dos de-
terminaciones positivas separadas por al menos 12 semanas
para establecer el diagnóstico de síndrome antifosfolípido6.
Ante un resultado positivo, se deberá estudiar a los fami-
liares de primer grado, para poder establecer las recomenda-
ciones de profilaxis antitrombótica en los casos en los que sea
necesaria.
En la tabla 2 se especifican las ventajas e inconvenientes
de la realización de los estudios de trombofilia en familiares
asintomáticos de pacientes portadores5,7.

TABLA 2
Pertinencia de los estudios de trombofilia congénita en familiares asintomáticos de portadores

Ventajas Inconvenientes
Anima a estilos de vida saludable Puede tener efectos psicológicos adversos (ansiedad, culpabilidad...)
Facilita decisiones sobre factores modificables (anticonceptivos orales, hormonoterapia…) Falta de seguridad en sujetos sin alteraciones
Sensibilización positiva ante signos iniciales de episodios trombóticos Aumento de estrés
Profilaxis antitrombótica en situaciones de alto riesgo
Facilitan al clínico un diagnóstico y tratamiento precoz del evento trombótico

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

Diagnóstico de tromboilia primaria

Estudios especíicos de tromboilia primaria

ATIII Proteína C Proteína S FV de Leiden y RPCa Gen de la SAF

protrombina (20210A) AL
Anticuerpos
anticardiolipina

¿Cuándo solicitar el estudio?

Sin heparina Sin TAO (HBPM al menos 3 semanas) En cualquier momento No en el periodo
Tras 3 meses de ETEV Tras 3 meses de ETEV agudo
Sin TAO

Causas por las que puede estar alterado

Déficit congénito Déficit congénito Déficit congénito

Tipos I y II Tipos I y II Tipos I y III
Déficit adquirido Déficit adquirido Tipo II (RPCa)
Hepatopatías Hepatopatías Déficit adquirido
Consumo Consumo Hepatopatías
Postcirugia Postcirugia Inflamación
Heparinización TAO Consumo
Postcirugia
TAO, ACO

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Fig. 2. Diagnóstico de la trombofilia primaria.

ACO: tratamiento con anovulatorios orales; AL: anticoagulante lúpico; HBPM: heparina de bajo peso molecular; RPCa: resistencia a la proteína C activada; SAF: síndrome antifosfolípido; TAO:
tratamiento con anticoagulantes orales.

Indicación de proilaxis secundaria

Tromboilia severa Tromboilia no severa

Déicit de proteína C Factor V de Leiden heterocigoto

Déicit de proteína S G20210A heterocigoto
Déicit de antitrombina SAF con complicación
Déicits combinados obstétrica
SAF con trombosis Otros: homocisteinemia...
Factor V de Leiden homocigoto

Anticoagulación indeinida Proilaxis en situaciones

(valorando riesgo de riesgo, embarazo
hemorrágico) y puerperio

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Fig. 3. Indicaciones de profilaxis secundaria en la trombofilia.

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PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DE LA TROMBOFILIA

Finalmente, en las figuras 1, 2 y 3 se presenta un algorit-

mo de estudio y posibilidades terapéuticas de la trombofilia.
Bibliografía
r Importante rr Muy importante
Conflicto de intereses ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. ✔ Epidemiología

Responsabilidades éticas 1. Merriman l, Greaves M. Testing for thrombophilia: an evidence-based

approach. Postgrad Med J. 2006;82:699-704.
2. r Rosendaal Fr, Reitsma PH. Genetics of venous thrombosis.
J Thromb Haemost. 2009:7Suppl1:301-4.
Protección de personas y animales. Los autores declaran 3. Heit JA. The epidemiology of venous thromboembolism in the commu-
que para esta investigación no se han realizado experimentos nity. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:370-2.
4. Moll S. Thrombophilia: clinical-practical aspects. Thromb Thromboly-
en seres humanos ni en animales. sis. 2015;39(3):367-78.
5. r Stevens SM, Woller SC, Bauer KA, Kasthuri R, Cushman M,
Streiff M, et al. Guidance for the evaluation and treatment of here-
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en ditary and acquired thrombophilia. J Thromb Thrombolysis. 2016;
este artículo no aparecen datos de pacientes. 41(1):154-64.
6. Pastori D, Parrotto S, Vicario T, Saliola M, Mezzaroma I, Violi F, et al.
Antiphospholipid syndrome and anticoagulation quality: a clinical cha-
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los llenge. Atherosclerosis. 2016;244:48-50.
7. Cohn DM, Vansenne F, Kaptein AA, De Borgie CA, Middeldorp S. The
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pa- psychological impact of testing for thrombophilia: a systematic review.
cientes. J Thromb Haemost. 2008;6:1099-104.

Medicine. 2016;12(22):1299-303 1303