FARMACOLOGÍA BÁSICA Y CLÍNICA

FARMACOCINÉTICA
FARMACODINÁMICA

FARMACOLOGÍA USMP
2019

PRINCIPIOS GENERALES
Fármacos, Droga, Principio activo
Fármaco es toda aquella sustancia aislada y purificada
con estructura química conocida, que posee utilidad
terapéutica gracias a la capacidad de desencadenar
efectos biológicos
Es usada para tratar o prevenir en forma segura y eficaz
estados biológicos de interés clínico
DCI (DENOMINACIÓN COMÚN INTERNACIONAL)
• Es el nombre del principio activo que vamos a usar
designado por la OMS y se suele utilizar como
nombre Genérico pero para esa condición de
MEDICAMENTO GENERICO tiene además que
tener estudio de bioequivalencia
• Ej. de DCI: En la Aspirina: Acido acetilsalicílico
MEDICAMENTO
• Fármaco acondicionado para su utilización, solo
o combinado, incluso extractos naturales.
• Los medicamentos deben ser reconocidos como
seguros y eficaces
• El beneficio debe siempre ser mayor que el
riesgo
NOMENCLATURA
NOMBRE QUÍMICO:
• Hace referencia a la estructura química y, esta sujeto a
una nomenclatura internacional, carece de utilidad para
el que las prescribe.
• Ejemplo: en la Aspirina: Acido 2 acetobenzoico
MEDICAMENTO INNOVADOR (ORIGINAL)
• Producto o especialidad medicinal que contiene
una nueva molécula, no comercializada hasta
ese momento y que ha pasado por todas las
fases del desarrollo de un nuevo producto y/o un
nuevo principio activo (fase preclínica y fases
clínicas I, II y III).
• Elegir una enfermedad
• Elegir un blanco de la droga
• Identificar un "bioensayo“ (biaassay)
• bioensayo = Una prueba utilizada para
determinar la actividad biológica.
• Encontrar un "compuesto guía”
• "Compuesto guía" =
estructura que tiene cierta
actividad contra el blanco
elegido, pero aún no lo
suficientemente bueno para
ser la droga en sí.
• Si no se conoce, se debe
determinar la estructura del
"compuesto guía" .
• Sintetizar análogos del compuesto guía
• Identificar la relación estructura-actividad (SAR)
• Identificar el "FA R M A C Ó F O R O "

• Farmacóforos = características
estructurales directamente
responsables de la actividad de la
droga
• Optimizar la estructura de la droga
para mejorar las interacciones con el
blanco
• Determinar la toxicidad y la eficacia en
modelos animales.
• Determinar la FARMACOCINÉTICA

y FARMACODINÁMICA de la
droga.

• Farmacodinamia explora lo que un

fármaco hace al cuerpo, mientras

que la farmacocinética explora lo
que el cuerpo hace a la droga.
• Patentar la droga

• Continuar estudiando el

metabolismo de la droga

• Continuar para probar la

toxicidad
• Diseñar un proceso de manufactura de la droga.

• Llevar a cabo ensayos clínicos.

• Comercializar el medicamento
 LA ELECCIÓN DE LA ENFERMEDAD

• Las compañías farmacéuticas son empresas

comerciales

• Las compañías farmacéuticas, por lo tanto, tienden a

evitar productos con un pequeño mercado (es decir,

una enfermedad que sólo afecta a un pequeño
subconjunto de la población)
La elección de la Enfermedad

Las compañías farmacéuticas también tienden

a evitar productos que se consumen por
individuos de un menor nivel económico (es
decir, una enfermedad que sólo afecta a los
países del tercer mundo)
 La elección de la Enfermedad…

• La mayoría de la investigación se lleva a

cabo en enfermedades que afligen a los

países del "primer mundo": (por ejemplo,
cáncer, enfermedades cardiovasculares,
depresión, diabetes, gripe, migraña,
obesidad).
 Ley de Medicamentos Huérfanos

• En 1983 se aprobó la Ley de Medicamentos Huérfanos, para

alentar a las empresas farmacéuticas para desarrollar fármacos
para tratar enfermedades que afectan a menos de 200.000
personas en los EE.UU.
• Bajo esta ley, las compañías que desarrollan un fármaco tales

tienen derecho a comercializarlo sin competencia durante siete

años.

• Esto se considera un beneficio significativo, ya que las normas

para la protección de patentes son mucho más estrictas en

desmedro de las compañías farmacéuticas
 Identificación del blanco de una droga

• Blanco de la Droga = macromolécula

específica o sistema biológico, con la que la

droga va a interactuar

• A veces esto puede ocurrir a través de la

observación incidental ...

El mapeo del genoma humano podría ayudar!

• En el pasado, muchos medicamentos (y compuestos guía) se

aislaron a partir de fuentes vegetales.

• Dado que las plantas no evolucionaron a las necesidades de los

seres humanos, pero a la vez poseen los productos químicos

que resultan en efectos en los seres humanos es incidental.
 Elegir el bioensayo
• Definiciones:
• In vitro: En un entorno artificial, como en un medio tubo o
cultivo de prueba
• In vivo: En el cuerpo vivo, en referencia a las pruebas
hechas en animales vivos
• Ex vivo: Por lo general se refiere a hacer la prueba en un
tejido tomado de un organismo vivo.
 Las pruebas in vitro
• Tiene ventajas en términos de velocidad y requiere de cantidades

relativamente pequeñas del compuesto

• La velocidad puede ser aumentada hasta el punto en que es posible

analizar varios cientos de compuestos en un solo día (cribado de alto

rendimiento)

• Los resultados pueden no traducirse en animales vivos

 PRUEBAS IN VIVO

• Más costosas

• Pueden causar sufrimiento a los animales

• Los resultados pueden ser empañadas por

la interferencia con otros sistemas

biológicos
 ENCONTRANDO EL COMPUESTO GUÍA
SELECCIÓN DE PRODUCTOS
NATURALES

Las plantas, los microbios, el mundo marino

y los animales, todos ellos proporcionan
una rica fuente de productos naturales
estructuralmente complejos.
 Encontrando el compuesto guía

SELECCIÓN DE BANCOS SINTÉTICOS

• Las compañías farmacéuticas han preparado

miles de compuestos.

• Estos se almacenan (en un congelador!), son

catalogados y evaluados en nuevos blancos a

medida que estos se identifican
Debido a la similitud estructural uso de un ligando natural

NH2 N(CH3)2

H
HO N
H3C S
O O
N N
H H

5-Hydroxytryptamine (5-HT) Sumatriptan (Imitrex)

Serotonin (a natural neurotransmitter Used to treat migrain headaches
synthesized in certain neurons in the CNS) known to be a 5-HT1 agonist
 Diseño de Drogas asisitido por computadora
• Si se conoce la estructura molecular precisa del blanco
(enzima o receptor), entonces se puede usar una
computadora para diseñar un ligando perfectamente
ajustado.
• Inconvenientes: Muchos programas comercialmente
disponibles no permiten el movimiento conformacional en el
blanco (como el ligando se está diseñando y / o como es su
encajamiento en el sitio activo). Por lo tanto, la mayoría de los
programas son representaciones un tanto imprecisas de la
realidad.
 Serendipity: Por casualidad
• Debe ir acompañado de un experimentador que entiende “la
gran foto de la medicina" (y no se centra únicamente en su /
su objetivo de investigación inmediata), que tiene una mente
abierta hacia los resultados inesperados, y que tiene la
capacidad de utilizar la lógica deductiva en la explicación de
tales resultados.
• Ejemplo: descubrimiento de la penicilina

• Ejemplo: desarrollo de Viagra para tratar la disfunción eréctil

 Encontrando el compuesto guía(cont.)

Sildenafil (compuesto UK-92480) fue sintetizado por un

grupo de químicos farmacéuticos de Pfizer, del Centro de
investigación Kent en Inglaterra.
Se estudió inicialmente para su uso en la hipertensión
(presión arterial alta) y la angina de pecho (una forma de
enfermedad cardiovascular isquémica).
Fase I de ensayos clínicos bajo la dirección de Ian
Osterloh, vío que el fármaco tuvo poco efecto en la angina
de pecho, pero que a la vez inducía erección del pene de
manera marcada.
• Por lo tanto, Pfizer decidió comercializarlo para la disfunción
eréctil, en lugar de para la angina de pecho.
• La droga fue patentada en 1996, aprobado para su uso en la
disfunción eréctil por la FDA en 1998, convirtiéndose en la
primera píldora aprobada para tratar la disfunción eréctil en los
Estados Unidos, y puesta en venta a finales de ese año .
• Pronto se convirtió en un gran éxito: las ventas anuales de Viagra
en el período 1999-2001 superaron los $ 1 mil millones.
 Relación estructura-actividad (SAR)

• Una vez que el compuesto guía se ha descubierto,

es importante comprender con precisión qué
características estructurales son responsables de su
actividad biológica (para así identificar el
"farmacóforo")
El farmacóforo es la región de la molécula que es
responsable de la actividad biológica
Se puede permitir preparar una
molécula más activa
Se puede permitir la eliminación de
la funcionalidad "excesiva", lo que
reduciría la toxicidad y el coste de
producción del material activo
 Partes de la Farmacología

• FARMACODINAMIA: Estudia las acciones y efectos de los

fármacos (lo que el fármaco hace en el organismo)
• FARMACOCINETICA: Estudia los procesos y factores que van a
determinar la cantidad de fármaco (procesos que hace el organismo
sobre el fármaco)
• FARMACOLOGIA TERAPEUTICA: Estudia la aplicación del
fármaco en el ser humano (para qué sirve)
• FARMACOLOGIA TOXICOLOGICA: Estudia los efectos
nocivos del fármaco así como las condiciones y mecanismos que
favorecen la existencia de esa toxicidad
y su aplicación
Siguiente paso: Mejorar las propiedades
farmacocinéticas

• El estudio de la absorción, distribución, metabolismo

y excreción de un fármaco (ADME).
 Metabolismo de los Medicamentos

• El cuerpo que se refiere a las drogas

como sustancias extrañas, que no se
producen naturalmente.
• A veces este tipo de sustancias se
conocen como "xenobióticos"

•El cuerpo tiene "objetivo" de la eliminación de este tipo de

xenobióticos del sistema vía excreción en la orina
• El riñón está configurado para permitir que las sustancias
polares se escapen en la orina, por lo que el cuerpo trata de
transformar químicamente los medicamentos en las estructuras
más polares.
 Metabolismo de los Medicamentos(cont.)

FASE 1
• El metabolismo implica la conversión de
enlaces no polares (por ejemplo, enlaces CH)
a enlaces polares (por ejemplo, enlaces C-
OH).
• Una enzima clave es el sistema del citocromo
P450, que cataliza esta reacción:

RH + O2 + 2H+ + 2e– → ROH + H2O

Mecanismo del Citocromo P450
El metabolismo de fase I puede ya sea
intoxicar o desintoxicar.
• Reacciones de fase I producen una molécula más
polar que es más fácil de eliminar.
• Reacciones de fase I a veces puede resultar en una
sustancia más tóxica que la sustancia ingerida
originalmente.
• Un ejemplo es el metabolismo de fase I de acetonitrilo
 Metabolismo de los Medicamentos
• El metabolismo Fase II liga al fármaco a moléculas más
polares para que sean aún más fáciles de excretar

UDP Glucuronic Acid

Glucuronic Acid
HO O
O
P O
HO O
O P O O O
NH
glucuronosyltransferase O O
Drug
O O N enzyme HO R
HO HO O

OH HO OH
HO OH
OH
OH

More easily excreted than ROH itself

R OH

Drug
 Manufactura de las Drogas
Las compañías farmacéuticas deben obtener un
beneficio para que sigan existiendo
Por lo tanto, los medicamentos deben ser
vendidos para dicha obtención de dicho beneficio

• Se debe disponer, de materia prima no costosa.

• Se debe disponer de una ruta eficaz para la síntesis de un compuesto
• En pocos pasos como sea posible
• Reactivos de bajo costo
• La ruta debe ser la adecuada para producir a "escala" al menos decenas de kilogramos de
producto final
 Toxicidad
• Las normas de toxicidad normas son cada vez más
rigurosas
• Debe utilizar pruebas in vivo (es decir, animales)
• Cada animal es ligeramente diferente, con
diferentes sistemas metabólicos, etc.
• Así, un fármaco puede ser tóxico para una especie
y no a otro
 FA S E C L I N I C A : E N S AY O C L I N I C O

• ¿Que es un ensayo clínico?

• Toda investigación efectuada en seres humanos para determinar o

confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o demás efectos

farmacodinámicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o de
estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de uno
o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su
seguridad y/o su eficacia.
 Ensayos clínicos
• Fase I: Las drogas se prueban en voluntarios
sanos para determinar la toxicidad en relación
con la dosis y para la detección de efectos
secundarios inesperados
 ENSAYOS CLÍNICOS FASE I

•Sujetos:

•30-1000 Voluntarios sanos.

•Objetivo:
•Comprobar la SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD del compuesto.
•¿Que información podemos obtener de ellos?
•- Farmacodinámica.
•- Farmacocinética.
•- Biodisponibilidad.
•- Reacciones adversas.

- Mayor autonomía para expresar su consentimiento.

- En enfermos, los efectos del fármaco se pueden confundir con síntomas de la
enfermedad.
- La enfermedad puede producir alteraciones farmacocinéticas imprevisibles.
 Ensayos clínicos

• Fase II: Las drogas se prueban en pequeño grupo de

pacientes para ver si la droga tiene un efecto

beneficioso y para determinar el nivel de dosis

necesaria para este efecto

ENSAYOS CLÍNICOS FASE II:

•Sujetos:

•100-400 pacientes con la patología a estudio

•Objetivo:

• Definir la dosis terapéutica, EFICACIA Y SEGURIDAD en el tratamiento

de pacientes con la patología de estudio.

• Determinar el efecto farmacológico / terapéutico de un medicamento en

una enfermedad concreta.

• Completar datos de seguridad

• Evaluar datos farmacocinéticos en pacientes.

Ensayos clínicos
• Fase III: las Drogas son probadas en mucho
mayor grupo de pacientes y se compara con
los tratamientos existentes y con un placebo
 Diseño de Ensayo Controlado

Intervención Eventos
A
Resultado
Random.
Tiempo
?
Intervención
B Eventos Resultado
ENSAYOS CLÍNICOS FASE III:

•Sujetos:

•100-1000 pacientes con la patología a estudio.

•Objetivo:

•Seguridad y eficacia en gran número de pacientes y con la dosis

terapéutica bien definida.

•Nuevas Indicaciones (Fase IIIb).

•¿Que información podemos obtener de ellos?

•- Eficacia y seguridad.

•- Interacciones.

•- Información riesgo/beneficio.
Fase IV
La Droga se coloca en el mercado y los pacientes son

monitoreados por los efectos secundarios

ENSAYO CLÍNICO FASE IV:

•Sujetos

•Más de mil pacientes (Condiciones reales de uso)

•Objetivo

•Seguridad en condiciones reales de uso en poblaciones con gran

número de sujetos
•Información que podemos obtener

•- Otros datos de eficacia.

•- Datos de fármaco-economía.

•- Farmacovigilancia.

•Seguridad tras el empleo prolongado y/o en grandes grupos.

•Detección de efectos indeseables de baja y/o muy baja
frecuencia.
 FARMACOVIGILANCIA INCIDENTES EN MEDICACION

DEFINICION (OMS)

• La ciencia y las actividades relacionadas

con la detección, evaluación,
comprensión y prevención de los efectos
adversos o cualquier otro problema
relacionado con las drogas

REACCIÓN ADVERSA (RA)

• Una respuesta a un medicamento que sea nociva/dañina y no

intencionada, y que ocurra con dosis normalmente utilizadas
para profilaxis, diagnóstico o tratamiento de enfermedades o
para modificar funciones fisiológicas” ERROR DE MEDICACIÓN (EM)
“Fallo por acción u omisión en el proceso de
tratamiento con medicamentos que ocasiona o
ACONTECIMIENTO O EVENTO ADVERSO (AA)
puede ocasionar un daño en el paciente
• Es un evento no deseado que ocurre temporalmente asociado en un paciente tratado con
EM+daño=RAM >> se notificará a los sistemas de
un medicamento, aunque no esté relacionado causalmente con el fármaco.
Farmacovigilancia
• Termino usado en Ensayos Clínicos
RAM
 REACCIONES INMUNOLOGICAS A ADROGAS

Type Description Clinical features

I Anaphylaxis
IgE-mediated, Angioedema
Immediate
immediate-type Bronchospasm
reaction (within hypersensitivity Urticaria (hives)
one hour) Hypotension

Hemolytic anemia
Antibody-dependent
II cytotoxicity
Thrombocytopenia
Neutropenia

Immune complex Serum sickness

III disease Arthus reaction

Contact dermatitis,
Some morbilliform
reactions
Cell-mediated or Severe exfoliative
dermatoses (eg, SJS/TEN)
IV delayed AGEP
hypersensitivity DRESS/DiHS
Interstitial nephritis
Drug-induced hepatitis
Other presentations
 ÁREAS DE LA FARMACOLOGÍA
• Farmacocinética:
• Farmacodinámica:
• Farmacoterapia:
• Toxicología:

30/07/2019 Nombre y apellido del docente.

 • Absorción:
• Distribución: (L) ADME
• Metabolismo:
• Excreción:

En todos los2015
30 JULIO niveles: los fármacos deben de pasar a través de las membranas celulares
CHRISTIAM OCHOA OJEDA
FARMACOCINETICA
 ABSORCIÓN Desplazamiento de un fármaco desde el sitio de su administración hasta el
compartimiento central. (Liberación: en caso de presentación sólida)

Factores asociados
1.Velocidad de disolución del fármaco:
Cantidad de fármaco disponible.
2.Ph del medio: La absorción aumenta
cuando el Ph del medio favorece la
presencia de la forma NO ionizada.
3.Liposolubilidad.
4.Gradiente de concentración: De mayor
concentración a menor.
5.Superficie de absorción.
6.Vías de Administración:
7.Factores fisicoquímicos.
8.En caso de vía enteral:
–Motilidad Gastrointestinal.
–Flujo Sanguíneo Esplácnico.
–Presencia simultánea de alimentos y/o
medicamentos.
30 JULIO 2015 CHRISTIAM OCHOA OJEDA
 IMPORTANCIA DEL PH:
La mayoría de fármacos son ácidos o bases débiles: ceden o aceptan un protón en
función del pH del medio y de su pKa. Eso determina su distribución alrededor de la
membrana. Ejm: fármacos ácidos se atrapan en medios básicos.

Retención de base débil en la orina

Cuando pH es menor que sangre
30 JULIO 2015 CHRISTIAM OCHOA OJEDA
ABSORCIÓN : BIODISPONIBILIDAD

30 JULIO 2015 CHRISTIAM OCHOA OJEDA

 BIOEQUIVALENCIA

30/07/2019 CHRISTIAM OCHOA OJEDA

 Diseño Cruzado Clásico
(no replicado)

R PERIODO
A
I II
N
D
O L
Secuencia 1 Referencia A Test D
M A
I V
Sujetos T
Z A
D O
A Secuencia 2 Test Referencia S
C O
I
O
N
 DISTRIBUCIÓN

30/07/2019 Nombre y apellido del docente.

 DISTRIBUCIÓN

30 JULIO 2015 CHRISTIAM OCHOA OJEDA

 METABOLISMO

Reacciones de fase 1 (funcionalización) presentan o exponen al grupo funcional del compuesto original
Reacciones de fase 2 (conjugación) se forma un enlace covalente entre un grupo funcional en el compuesto
original, o metabolito de fase I, con los derivados de manera endógena
 METABOLISMO – CYT P450

•Una pro – droga al metabolizarse se transforma en un

metabolito activo (Bio -Activación)
•La biotransformación reduce o anula la actividad el
fármaco (Bio -Inactivación)
EXCRECIÓN
ASPECTOS CUANTITATIVOS DE ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS
 FARMACODINAMIA

INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR
• Al unirse el fármaco con su receptor se produce
la actividad (modificación) biológica buscada. A
veces hay aceptores o incluso NO hay
receptores.

• Respuesta farmacológica será:

– Proporcional al número de complejos fármaco-
receptor.
– Proporcional a la concentración del fármaco.

• Afinidad: capacidad de unión a receptor

específico – potencial de interacción reversible
– medido por Kd

• Actividad intrínseca: capacidad de fármaco ya

unido para activar al receptor
30 JULIO 2015 CHRISTIAM OCHOA OJEDA
 ASPECTOS CUANTITATIVOS DE LAS INTERACCIONES FÁRMACO/ RECEPTOR

• Tipos de agonistas:
– Agonista completo: aquel que se
une a un receptor específico e
induce una respuesta máxima
– Agonista parcial: aquel que actúa
sobre un receptor específico
induciendo una respuesta
submáxima. Actúa como
antagonista de un agonista
completo
– Agonista inverso: fármaco que
desestabiliza el sistema llevándolo
a un nivel de actividad por debajo
del basal

• Tipos de
antagonistas:
– Antagonista no competitivo:
Fármaco que evita que el agonista
30/07/2019 en cualquier CHRISTIAM
concentración
OCHOA
produzca un efecto
ASPECTOS CUANTITATIVOS DE LAS
INTERACCIONES FÁRMACO/
RECEPTOR
30/07/2019
1.TOLERANCIA 6.POTENCIA 11.DOSIS LETAL
2.TAQUIFILAXIA 7.DOSIFICACIÓN 12.ZONA MANEJABLE –
3.AFINIDAD 8.DOSIS EFECTIVA INTERVALO TERAPÉUTICO
4.EFICACIA 9.DOSIS TERAPÉUTICA 13.ÍNDICE TERAPÉUTICO
5.ACTIVIDAD INTRÍNSECA 10.DOSIS TÓXICA CONCEPTOS
VARIABILIDAD FARMACODINÁMICA
• D. PRESCRITA: Error médico, cumplimiento.
• D. ADMINISTRADA: LADME
• “D.” EN SITIO ACCIÓN: fisiología, patología,
genética, otros fármacos, tolerancia.
• EFECTOS FÁRMACO: FD, función órgano,
CHRISTIAM OCHOA selectividad, placebo, RAMS, resistencia (ATB)
 FARMACOGENETICA:
El estudio de la base
genética para la variación
en la respuesta de drogas.

FARMACOGENOMICA:
Estudio de todo el genoma para
evaluar los determinantes
multigénicas de la respuesta a
los fármacos.

• Utilizar la información genética específica

MEDICINA de un paciente para preseleccionar un
PERSONALIZADA: fármaco que sea eficaz y no cause
Individualización de la toxicidad.
farmacoterapia a la luz de • Mejor que confiar en pruebas y errores
la información genómica apoyados por pistas físicas.