BIOEQUIVALENCIA

- Métodos, requerimientos y exenciones

- Diseño y evaluación
-Interpretación de resultados

INES FUENTES N
Bioequivalencia

Medicos, mismos productos:
Factores

Falta de respuesta
terapéutica farmacodinámicos:

Buena respuesta
Diferencias en

Toxicidad sensibilidad del
Diferencias debidas a receptor
respuestas

Edad, tolerancia,
farmacocinéticas y/o
farmacodinámicas interacciones y
diferentes entre
Factores
individuos. patofisiológicos
desconocidos.
Bioequivalencia

Para realizar los estudios de
bioequivalencia y
demostrar, que un producto
de prueba (genérico) es
igual que un innovador en la
biodisponibilidad del
fármaco (velocidad y
extensión), se necesitan
técnicas estadísticas
sensibles (detecten
diferencias no atribuibles a
la variabilidad individual.

Requerimientos para los
estudios:

Estudios clínicos bien
controlados (BPC)

Los productos presentan un
indice terapéutico angosto que
requieren dosificación
cuidadosa y monitoreo del
paciente

Falta de bioequivalencia con
presencia de reacciones
adversas.
Bioequivalencia

Requerimientos para los  El tamaño de partícula
estudios: y/o área superficial es

Evidencia fisicoquímica crítico al determinar su
 El fármaco presenta biodisponibilidad
poca solubilidad en
agua (menor de 5  Fármaco presenta
mg/mL) formas polimórficas,
 La velocidad de complejos, solvatos que
disolución de uno o mas se disuelven muy poco
productos es lenta y afectan la absorción
(menos de 50% en 30  Relación de excipientes
minutos probados con al fármaco activo es
algún método alta (5 a 1)
compendial)
Bioequivalencia

Evidencia farmacocinética

El fármaco se absorbe en un
sitio específico del tracto GI.

El grado de absorción del
fármaco es pobre

Existe rápido metabolismo del
fármaco en la pared intestinal
o en el hígado durante la
absorción.

El fármaco se metaboliza y
excreta rápoidamente de tal
manera que se requiere
rápida disolución y absorción
para el efecto

El fármaco es inestable
en porciones
específicas del tracto
GI. Y se requieren
formulaciones
especiales

El fármaco tiene
cinética dosis
dependiente en el
intervalo terapéutico.
Exenciones en Bioequivalencia

Si el producto tiene alguno
de los siguientes criterios
estará exento de estos
estudios:

El producto farmacéutico está
Productos que se
en solución (admon. Iv.)
inhalan (gas o vapor)

Preparación tópica (crema,
aceite, gel, efecto terapéutico
Soluciones orales,
local) elixires, jarabes, etc

Formas de dosificación oral
que se pretende no se
absorba (antiácido, medio
radiopaco)
Diseño y evaluación

Diseño, trabajo de equipo

Protocolo

Técnicas estadísticas
(transformación logarítmica de los
datos, efecto de secuencia y
consideraciones especiales)

Antes del estudio el Comité de
ética, clínico, revisará el protocolo
bajo las normas establecidas.

El estudio normalmente se realiza
en sujetos sanos, voluntarios,
masculinos

El número de sujetos dependerá
de la variabilidad interindividual.
Existen criterios de inclusión y
exclusión para admitirlos.

Los sujetos generalmente están en
ayunas 10 a 12 horas antes del
estudio (noche) y continúan de 2 a
4 h después.

En los estudios los productos tanto
el de pruebe como el de
referencia tienen:
 Mismo fármaco activo
 Misma forma de dosificación
(libaración inmediata o liberación
controlada)
 Misma vía de admon.
 Dosis simple o dosis múltiple
 Protocolo
I. Título C. Criterios de inclusión /exclusión
A. Investigador principal (coordinador del estudio) D. Restricciones/prohibiciones
B. Número de protocolo y fecha
II. Objetivo del estudio V. Procedimeintos clínicos
A. Administración del fármaco y dosificación
B. Esquema del muestreo biológico y técnicas
C. Actividad de los sujetos
III. Diseño VI. Consideraciones éticas
A. Diseño A. Principios básicos
B. Productos farmacéuticos (1. De prueba 2. De B. Resumen institucional
referencia) C. Consentimiento informado
C. Regimen de dosificación D. Indicaciones para salida de voluntarios
D. Esquema de colección de muestras E. Reacciones adversas y procedimientos de
E. Confinamiento emergencia
F. Esquema de ayuno y alimentos VII. Facilidades
G. Métodos analíticos
IV. Población bajo estudio VIII. Análisis de los datos
A. Sujetos A. Procedimientos de validación analítica
B. Selección de sujetos B. Tratamiento estadístico de los datos
1. Historia médica IX Contabilidad del fármaco
2. Exámen físico X. Apéndices
3. Pruebas de laboratorio
Bioequivalencia

Diseño cruzado

Factores para el número de
sujetos: (mínimo 12-24)
 De la diferencia mínima que
se pretende detectar en las
formulaciones
 Del nivel de significancia
estadíatica, α,
 De la potencia del ensayo (1-
β ) , de la probabilidad de
detectar la diferenciua si es
que existe
 De la varianza residual

Consideraciones éticas

Voluntarios entre 18 –
55 años, de
preferencia masculinos,
(ambos sexos en el
caso de no afectar la
reproducción) no
fumadores.

Considerar el
polimorfismo genético.
Bioequivalencia

Administración de los
tratamientos:

Para disminuir al máximo la
variabilidad inter e
intraindividual se
estandarizan las condiciones:
Secuencia y periodo
adoptados, en condiciones de
ayuno a la misma hora e
idéntica ingesta de líquidos

Se evitarán las comidas y
bebidas que puedan
interaccionar con la función
renal, hepática

Obtención y manipulación
de las muestras biológicas

Tipo, sangre total, plasma,
suero u orina.

Procedimiento de obtención,
conservación, y horario de
tomas.

Etiquetadas adecuadamente:
Voluntario, tiempo de toma,
periodo de administración y
tratamiento

Tiempos delimitan las fases
de las curvas de niveles
plasmáticos (4, 3, 5)

Diseños cruzados, periodo de
lavado.
Estudios de bioequivalencia

Métodos analíticos

Validación en las condiones
experimentales del estudio.
Parámetros a comparar
 Recuperación y precisión
ABC0-t, ABC0-∞, Cmax,
 Especificidad
tmax
 Linealidad
 Sensibilidad
(Qet. Qe∞ y dQ/dt.)
Preparación curva estándar
(T1/2, TMR)
Controles, concentraciones y
frecuencia de uso
LCM
LDM
Tolerancia
Estabilidad
Exactitud
Diseño cruzado

Cada sujeto recibe el producto de prueba y el de
referencia una sola vez

Cada sujeto es su propio control

La variación sujeto a sujeto se reduce. (variaciones
debido a secuencia, periodo y
tratamiento).(Tratamiento son formulaciones, periodo
es el intervalo de tiempo del estudio, secuencia es el
número de ordenes de tratamiento)
Diseño cruzado, cuadrado latino de 3 productos
farmacéuticos en 6 voluntarios

Producto farmacéutico
Sujeto Periodo 1 Periodo 2 Periodo 3
1 A B C
2 B C A
3 C A B
4 A C B
5 C B A
6 B A C
 Periodo 1 Periodo 2

Secuencia 1 T R

Secuencia 2 R T

R= referencia
T=tratamiento
Bioequivalencia en valores promedio y en variabilidad. P=problema R= referencia

Bioequivalencia en valores promedio pero no en

variabilidad.
Bioequivalencia en la variabilidad pero no en valores promedio. P=problema, R=referencia
Diseños en paralelo, diseño aleatorio completo, cada
indiciduo recibe una única formulación. Para fármacos
potencialmente tóxicos o la vida media es muy
prolongada
Análisis de varianza

Procedimiento estadístico usado para probar las
diferencias entre y dentro de los tratamientos en
grupos control

Un producto bioequivalente no producirá diferencias
significativas en los parámetros farmacocinéticos
estudiados.

Puede evaluar la variabilidad en sujetos, grupos del
tratamiento, periodo del estudio, formulaciones, etc.

Poder de la prueba (probabilidad de que el ANOVA
sea válido) es 0.80, alfa= 0.2 con nivel de
significancia de 0.05.
Comparación de bioequivalencia, diseño cruzado dos vías, dosis simple, estudio en ayuno en 24
voluntarios. Las diferencias P>0.05,

Parámetro Prueba Referencia Relación Limite de ANOVA Poder

% (T/R) confianza T vs R T vs R
90%
ABC o-t 1466 1494 98.1 93.0-102.5 P<0.78 >99.9%
(ug h/mL)

ABC o-∞ 1592 1606 99.1 94.5-104.1 P<0.76 >99.7%

(ug h/mL)

Cmax 11.6 12.5 92.8 88.5-98.6 P<0.65 >87.9%

(ug/mL)

Tmax (h) 1.87 2.1 89.1

 4 formulaciones diferentes en 24 voluntarios, sujetos adultos, diseño cruzado,

Forma de Cmax Tmax (h) ABC o-24 Fb Intervalo de

dosificación (ug/mL) (ug h/mL) confianza
para ABC
(90%)
Solución 16.1 ± 2.5 1.5 ±0.85 1835 ±235

Tableta A 10.5 ± 3.2c 2.5 ±1.0c 1523 ±381 81 74-90%

Tableta B 13.7 ± 4.1 2.1 ±0.98 1707 ±317 93 88-98%

Tableta C 14.8 ± 3.6 1.8 ±0.95 1762 ±295 96 91-103%

b, biodisponibilidad relativa a la solución

c, P ≤0.05
Curva de niveles plasmáticos

A B

ABCA = ABCB
ABCC = 0.5 ABCA
Datos urinarios

C
Parámetros de biodisponibilidad cuando hay cambios en velocidad y extensión.

Extensión del fármaco, disminución de Velocidad del fármaco, disminución de

biodisponibilidad biodisponibilidad
Parámetro Cambio Parámetro Cambio
Datos plasmáticos
Tmax Mismo Tmax Aumenta
Cmax Disminuye Cmax Disminuye
ABC disminuye ABC misma
Datos urinarios
T∞ Mismo T∞ Aumenta
(dDu/dt)max Disminuye (dDu/dt)max Disminuye
Du∞ disminuye Du∞ misma