Nicotina y alcaloides relacionados en el
tabaco
Productos
La nicotina (Fig. 1) es un ingrediente natural del
tabaco las hojas donde actúa como un insecticida
botánico (Soloway, 1976; Tomizawa y Casida,
2003). Es el principal alcaloide del tabaco que se
produce en la medida de aproximadamente 1,5%
por peso en tabaco para cigarrillos comerciales y
que comprende aproximadamente el 95% del
contenido total de alcaloides (Schmeltz y
Hoffmann, 1977; Benowitz y otros, 1983a). Rapé
oral y el tabaco de pipa contiene concentraciones
de nicotina similares a tabaco para cigarrillos,
mientras que tabaco para cigarros y mascar tener
solo alrededor de la mitad de la concentración de
nicotina del tabaco para cigarrillos (Tilashalski et
al., 1994; Lu y Ralapati, 1998; Jacob y otros,
1999). Una barra de tabaco promedio contiene de
10 a 14 mg de nicotina (Kozlowski et al., 1998), y
en promedio se absorbe alrededor de 1 a 1.5 mg
de nicotina sistémicamente durante el
tabaquismo (Benowitz y Jacob, 1984). La nicotina
en el tabaco es en gran medida el levógiro
Isómero (S), solo 0.1 a 0.6% del contenido total
de nicotina es (R) -nicotina (Armstrong et al.,
1998). Reactivos químicos y las formulaciones
farmacéuticas de (S) -nicotina tienen un
contenido similar de (R) -nicotina (0.1-1.2%)
como impureza ya que la nicotina derivada de
plantas se usa para su fabricación (Armstrong et
al., 1998). El contenido de (R) -nicotina del humo
del tabaco es más alto. Hasta 10% de nicotina en
humo ha sido reportado como isómero (R),
presumiblemente como resultado de la
racemización que ocurre durante la combustión
(Klus y Kuhn, 1977; Pool et al., 1985).
Fig.1. Estructuras de los alcaloides del tabaco.
Reimpreso de Benowitz y Jacob, 1998 con el
permiso de Wiley-Liss, Inc., una subsidiaria de
John Wiley y Sons, Inc.
En la mayoría de las cepas de tabaco, la
nornicotina y la anatabina son el más abundante
de los alcaloides menores, seguido de anabasine
(Fig. 1) (Schmeltz y Hoffmann, 1977; Saitoh
et al., 1985). Este orden de abundancia es el
mismo
Derivados N-Nitroso de los alcaloides del tabaco
surgen por el acción del ácido nitroso sobre la
nicotina, nornicotina, anabasina, y anatabina.
Estos compuestos nitrosos son importantes
porque algunos son cancerígenos (Hecht y
Hoffmann, 1989). Ocho nitrosaminas específicas
del tabaco han sido identificadas (Hecht, 2003).
N? -Nitrosonornicotina, 4- (metilnitrosamino) - 1-
(3-piridil) -1-butanona (NNK1) y 4-
(metilnitrosamino) - 1- (3-piridil) -1-butanol
(NNAL) son los más cancerígeno Todos ellos se
derivan de la nicotina; ¿NORTE?
nitrosonornicotina también se deriva de la
nornicotina (Hecht, 1998). A diferencia de la
nicotina, los alcaloides menores anatabina,
nornicotina, y anabasina y sus derivados N
nitroso están presentes en un grado sustancial
como el (R) –isómero (aproximadamente 16, 20
y 42%, respectivamente) en productos de tabaco
(Armstrong et al., 1999; Carmella et al., 2000).
Cotinina, el principal metabolito de la nicotina en
los humanos, tiene poco o ningún efecto sobre el
rendimiento cognitivo y no efectos
cardiovasculares en humanos, pero se ha
informado para modificar los síntomas de la
abstinencia de nicotina (Benowitz et al. al.,
1983b; Keenan y otros, 1994; Hatsukami et al.,
1997, 1998a, b; Herzig et al., 1998; Zevin et al.,
2000b). Trans- 3? -hidroxicotinina, el principal
metabolito de la cotinina, tiene sin efectos
cardiovasculares (Scherer et al., 1988;
Benowitzand Jacob, 2001). A nuestro entender,
no hay estudios de la efectos farmacológicos de
cualquiera de los otros alcaloides menores en
humanos han sido reportados
Absorción de nicotina del humo de tabaco
y medicamentos de nicotina
La nicotina se destila de la quema de tabaco y se
lleva proximalmente en gotitas de alquitrán
(también llamadas partículas materia) que se
inhalan. Absorción de nicotina a través
las membranas biológicas dependen del pH. La
nicotina es débil base con un pKa de 8.0 (Fowler,
1954). En su estado ionizado, como en
ambientes ácidos, la nicotina no rápidamente
membranas cruzadas. El pH del humo de los
tabacos curados al humo, encontrado en la
mayoría de los cigarrillos, es ácido (pH 5.5-6.0)
(Sensabaugh y Cundiff, 1967; Brunnemann y
Hoffmann, 1974). A este pH, la nicotina está
principalmente ionizada. Como consecuencia,
hay poca absorción bucal de nicotina del humo
del tabaco curado al humo, incluso cuando es
sostenido en la boca (Gori et al., 1986).
El pH efectivo valores de material particulado en
varias marcas de cigarrillos se midieron para
abarcar un rango de 6.0 a 7.8 (Pankow et al.,
2003). cuando el humo del tabaco llega a las vías
respiratorias pequeñas y alvéolos del pulmón, la
nicotina se absorbe rápidamente. Las
concentraciones sanguíneas de nicotina
aumentan rápidamente durante y pico a la
finalización del tabaquismo (Fig. 2). los absorción
rápida de nicotina del humo del cigarrillo a través
de los pulmones, presumiblemente debido a la
gran superficie área de los alvéolos y las vías
respiratorias pequeñas, y disolución de nicotina
en el fluido de pH 7.4 en el pulmón humano
facilita la transferencia a través de las
membranas. De media, se absorbe
aproximadamente 1 mg (rango 0,3-2 mg) de
nicotina sistémicamente durante el tabaquismo
(Benowitz y Jacob, 1984; Gori y Lynch, 1985).
Aproximadamente 80 a 90% de inhalado
la nicotina se absorbe durante el tabaquismo
según se evalúa usando 14C-nicotina (Armitage
et al., 1975). La eficacia de la absorción de la
nicotina del humo ambiental en los no fumadores
las mujeres se ha medido para ser de 60 a 80%
(Iwase y otros, 1991). Después de un soplo, altos
niveles de nicotina llegar al cerebro en 10 a 20 s,
más rápido que con intravenosa administración,
produciendo un refuerzo conductual rápido a
través de la activación de la dopaminérgica
sistema de recompensa (Benowitz, 1990, 1996b)
fig. 2. Concentraciones de nicotina en sangre
durante y después del tabaquismo durante 9
minutos, tabaco oral (2.5 g), tabaco de mascar
(promedio 7.9 g) y chicle de nicotina (dos piezas
de 2 mg). Valores promedio para 10 sujetos (?
S.E.M.). Reimpreso de Benowitz et al., 1988 con
permiso de American Society for Clinical
Farmacología y Terapéutica.
La ingesta de nicotina durante el tabaquismo
depende de la volumen de bocanada, la
profundidad de la inhalación, el grado de dilución
con aire de la habitación, la velocidad de inflado
y la intensidad de inflar. Por esta razón, la
nicotina determinada por la máquina
rendimientos de cigarrillos (Comisión Federal de
Comercio de los Estados Unidos, Rendimientos
de FTC) no se puede usar para estimar la dosis
de nicotina por un fumador (Russell et al., 1980;
Benowitz et al. al., 1983a; Jarvis et al., 2001). En
general, cigarrillo fumadores que cambian de un
cigarrillo de mayor a menor rendimiento
compensará, es decir, cambiará el patrón de
fumar para ganar más nicotina (USDHHS, 2001).
Masticar tabaco y rapé se tampona a pH alcalino
para facilitar la absorción de nicotina a través de
la mucosa oral (Benowitz, 1999). Aunque la
absorción a través de la célula membranas es
rápido para estos tabaco más alcalino productos,
el aumento en el nivel de nicotina del cerebro es
más lento que con fumar. Concentraciones de
nicotina en el aumento de la sangre
gradualmente con el uso de tabaco sin humo y
meseta a unos 30 minutos con niveles
persistentes y disminuyendo solo lentamente
durante 2 ho más (Fig. 2) (Benowitz) et al., 1988)
Después de la absorción, la nicotina ingresa al
torrente sanguíneo donde, a pH 7,4, está
ionizado en un 69% y un 31% está sindicalizado.
La unión a proteínas plasmáticas es inferior al
5% (Benowitz) et al., 1982a). El medicamento se
distribuye extensamente a tejidos corporales con
volumen de distribución estable con un promedio
TABLA 2
Parámetros farmacéuticos de (S)-nicotine, (S)-cotinina y (3_R,5_S)-trans-3_-hidroxicotinina después de
administración intravenosa
en el jugo gástrico y la saliva (Russell y
Feyerabend, 1978; Lindell et al., 1993, 1996).
Gástrico
las proporciones de concentración de jugo /
plasma y saliva / plasma son
61 y 11 con administración transdérmica de
nicotina,
y 53 y 87 con fumar, respectivamente (Lindell et
al.,
1993, 1996). La acumulación es causada por
atrapamiento de iones
de nicotina en el jugo gástrico y la saliva. La
nicotina también se acumula
en la leche materna (relación leche / plasma 2.9)
(Suerte
y Nau, 1984; Dahlstrom y otros, 1990).
de 2.6 peso corporal (Tabla 2). Basado en
humanos muestras de autopsia de fumadores, la
mayor afinidad por la nicotina se encuentra en el
hígado, riñón, bazo y pulmón y la la menor
afinidad en el tejido adiposo (Urakawa et al.,
1994).
fig. 3. Significa las concentraciones plasmáticas
de nicotina durante la exposición a tres sistemas
diferentes de nicotina transdérmica. Los puntos
de datos de 0 a 24 h son reales concentraciones
plasmáticas de nicotina (puntos llenos). Los
puntos de datos de 24 a 72 h son
concentraciones plasmáticas de nicotina
generadas mediante el método de superposición
(puntos sin llenar). Pharmacia-Upjohn, Nicotrol;
Novartis, Habitrol; Alza, Nicoderm (Reimpreso de
Fant et al., 2000 con permiso de Elsevier).
El curso del tiempo de la nicotina en el cerebro y
en otros órganos del cuerpo y los efectos
farmacológicos resultantes son altamente
dependiente de la ruta y la tasa de dosificación.
De fumar un cigarrillo administra nicotina
rápidamente a los pulmones circulación venosa,
de la cual se mueve rápidamente a el ventrículo
izquierdo del corazón y a la arteria sistémica
circulación y al cerebro. El tiempo de retraso
entre un soplo de un cigarrillo y la nicotina que
llega al cerebro es de 10 a 20 s. Aunque el
suministro de nicotina al cerebro es rápido, sin
embargo, hay una importante captación
pulmonary alguna liberación retardada de
nicotina como se evidencia por datos de
tomografía de emisión de positrones pulmonar y
la lenta disminución en las concentraciones
arteriales de nicotina entre bocanadas (Lunell et
al., 1996; Rose et al., 1999). Concentraciones de
nicotina en la sangre arterial después de fumar
una el cigarrillo puede ser bastante alto,
alcanzando hasta 100 ng / ml, pero generalmente
oscila entre 20 y 60 ng / ml (Armitage et al., 1975;
Henningfield y otros, 1993; Gourlay y Benowitz,
1997; Rose et al., 1999; Lunell et al., 2000). los
concentración máxima habitual de nicotina
arterial después de la primera la bocanada es
más baja, con un promedio de 7 ng / ml (Rose et
al., 1999). Como alta como 10 veces la
concentración de nicotina arterial / venosa las
relaciones se han medido (Henningfield et al.,
1993), pero la proporción media es típicamente
de 2.3 a 2.8 (Gourlay) y Benowitz, 1997; Rose et
al., 1999). La tasa de entrega de nicotina al fumar
(o inyección intravenosa, que presenta una
cinética de distribución similar) da como
resultado altos niveles de nicotina en el sistema
nervioso central con poco tiempo para el
desarrollo de la tolerancia. El resultado es una
acción farmacológica más intensa (Porchet et al.,
1987). El corto intervalo de tiempo entre inhalar y
nicotina entrar al cerebro también permite que el
fumador valore la dosis de nicotina para un efecto
farmacológico deseado, reforzar la
autoadministración de drogas y facilitar el
desarrollo de la adicción niveles sanguíneos de
nicotina y cotinina durante el tabaquismo
Concentraciones típicas durante el tabaquismo
diario son de 10 a 37 ng / ml, y las
concentraciones máximas típicas oscilan entre
19 y 50 ng / ml (Schneider et al., 2001). El
incremento en venoso concentración de nicotina
en sangre después de fumar un solo cigarrillo
oscila entre 5 y 30 ng / ml, dependiendo de cómo
el cigarrillo es ahumado En un estudio reciente,
la media de nicotina impulso después de fumar
un cigarrillo fue 10.9 ng / ml en fumadores Niveles
sanguíneos pico al final de fumar un cigarrillo y
declinar rápidamente durante los próximos 20
min debido a la distribución de tejidos. La
distribución Half-Life promedios alrededor de 8
min.
Basado en una vida media de 2 h para nicotina,
uno predecía la acumulación sobre 6 a 8 h (3 a 4
medias vidas) de fumar regular y la persistencia
de niveles significativos de 6 a 8 h después del
cese de fumar. Si un fumador fuma hasta la hora
de dormir, los niveles significativos debe persistir
toda la noche. Estudios de los niveles
sanguíneos regulares los fumadores de
cigarrillos confirman estas predicciones (Fig. 4)
(Benowitz et al., 1982b). Los niveles pico y canal
siguen cada cigarrillo, pero a medida que avanza
el día, los niveles del canal se elevan y la
influencia de los niveles máximos se vuelve
menos importante.
Por lo tanto, la nicotina no es un fármaco al que
los fumadores están expuestos
intermitentemente y que se elimina rápidamente
del cuerpo. Por el contrario, fumar representa un
situación de dosificación múltiple con
considerable acumulación mientras que fumar y
los niveles persistentes para 24 h de cada uno
día.
Cotinina está presente en la sangre de los
fumadores en muchoconcentraciones más altas
que las de la nicotina. Cotinina concentraciones
sanguíneas promedio de aproximadamente 250
a 300 ng/ml en grupos de fumadores de
cigarrillos (Benowitz et al., 1983a; Gori y Lynch,
1985). Hemos visto niveles en los consumidores
de tabaco que van hasta 900 ng/ml. Después de
dejar de fumar, los niveles descenso en un
registro lineal de la moda con un promedio de
vida media de aproximadamente 16 h (cuadro 2).
Debido a la larga vida media de cotinina, se ha
utilizado como un biomarcador para el día
consumo, tanto en los fumadores de cigarrillos y
en los expuestos a humo ambiental del tabaco
(Benowitz, 1996a). Hay es una alta correlación
entre las concentraciones cotinina medidas en
plasma, saliva y orina, y mediciones en
cualquiera de estos fluidos se puede utilizar como
marcador de ingesta de nicotina. Los niveles de
cotinina producidos por NRTs son por lo general,
30 a 70% de los niveles detectados al fumar (Hurt
et al., 1994; Schneider et al., 1995, 1996).
La nicotina se metaboliza extensivamente a un
número de metabolitos (Fig. 5) por el hígado.
Seis metabolitos primarios de nicotina se han
identificado. Cuantitativamente, el metabolito
más importante de la nicotina en la mayoría de
los mamíferos la especie es el derivado
betalactámico cotinina. En los seres humanos,
cerca de 70 a 80% de la nicotina se convierte a
cotinina (Benowitz y Jacob, 1994). Esta
transformación implica dos pasos. El primero
está mediado por un citocromo Sistema P450
para producir el ion de la nicotina-1 (5)-iminio,
que está en equilibrio con 5-hydroxynicotine
(Murphy, 1973; Brandange y Lindblom, 1979b;
Peterson et al., 1987). El segundo paso es
catalizado por un aldehído oxidasa (Brandange y
Lindblom, 1979a; Gorrod y Hibberd, 1982). El ion
iminio de la nicotina tiene recibió un interés
considerable, ya que es un alquilante agente y,
como tal, podría desempeñar un papel en la
farmacología de la nicotina (Gorrod y Jenner,
1975; Hibberd y Gorrod, 1981; Shigenaga et al.,
1988; Jacob et al., 1997). El N-óxido de nicotina
es otro metabolito primario (Fig. 6) de la nicotina,
aunque sólo entre el 4 y el 7% de la nicotina
absorbido por los fumadores se metaboliza a
través de esta ruta (Byrd et al., 1992; Benowitz et
al., 1994).
La conversión de la nicotina al N-óxido de la
nicotina implica un Flavin-contener
monooxigenasa 3 (FMO3), que da como
resultado la formación de ambos posibles
diasteriomers, el 1-(R)-2-(S)-CIS y 1- (s)-2-(s)-
isómeros trans en animales (casher et al., 1992;
Park et al., 1993). En los seres humanos, esta vía
es altamente selectivo para el trans-isómero
(Cashan et al., 1992). solamente el trans-isómero
del N-óxido de la nicotina era detectado en la
orina después de la administración de la nicotina
por infusión intravenosa,
la nicotina es metabolizada por dos vías no oxidativas,
metilación del nitrógeno de la piridina que da la
nicotina isomethonium ion (también llamado ion de N-
methylnicotinium) y glucoronidación (Fig. 6).
Una nueva vía metabólica mediada por el citocromo
P450 para el metabolismo de la nicotina fue divulgado
recientemente por Hecht et al. (2000). 2-la
hidroxilación de la nicotina se demostró para producir
4-(methylamino)-1-(3-pyridyl) -1-butanona con 2
hydroxynicotine como intermedio (Fig. 5). 2-
Hydroxynicotine también rinde el ion de la nicotina-1
(2)-iminio. 4-(methylamino)- 1-(3-pyridyl) -1-
butanona se metaboliza más a 4-oxo-4-(3-pyridyl)
butanoico ácido y 4-hydroxy-4 (3- pyridyl) ácido
butanoico. Anteriormente estos metabolitos se cree
que se plantean principalmente a través del
metabolismo de cotinina (McKennis et al., 1964). El
nuevo camino es potencialmente significativa desde 4
(methylamino)-1-(3- pyridyl) -1-butanona se puede
convertir en carcinógeno NNK. Sin embargo, la
producción endógena de NNK de la nicotina no ha sido
detectada en humanos o ratas (Carmella et al., 1997;
Hecht et al., 1999a). Aproximadamente del 10 al 15%
de la nicotina y los metabolitos se excreta como 4-oxo-
4-(3-pyridyl) butanoico ácido y 4-hydroxy-4-(3-
pyridyl) ácido butanoico en la orina de los fumadores
(Hecht et al., 1999b, c). Menos del 0,5% de cotinina
dosificados a no fumadores se recuperó como estos
metabolitos, lo que demuestra que la 2-hidroxilación
de la nicotina es la primaria, aunque no el único
camino para su producción (inédito datos reportados
en Hecht et al., 2000). 4-hydroxy-4-(3-pyridyl) el
ácido butanoico se metaboliza más a 3-pyridylacetic
ácido, el llamado metabolito terminal de la nicotina
Metabolismo cotinina
Aunque en promedio alrededor de 70 a 80% de la
nicotina es metabolizado a través de la vía cotinina en
humanos, sólo de 10 a 15% de la nicotina absorbida
por los fumadores aparece en la orina como cotinina
sin cambios (Benowitz et al., 1994). Un número de
metabolitos cotinina han sido estructuralmente
caracterizado (Fig. 5). De hecho, parece que la
mayoría de los metabolitos urinarios reportados de
nicotina se derivan
3-Hydroxycotinine es el metabilito principal de la
nicotinadetectado en la orina de los fumadores.
También se excreta como un glucuronide
conjugado (Fig. 5) (Curvall et al., 1991; Benowitz
et al., 1994). 3-Hydroxycotinine y su conjugado
glucuronide cuenta de 40 a 60% de la dosis de
nicotina en la orina (Byrd et al., 1992; Benowitz et
al., 1994; Andersson et al., 1997; Hecht et al.,
1999b). La conversión de cotinina a 3-
hydroxycotinine en seres humanos está
altamente estereoselectiva para el isómero trans,
ya que menos del 5% se detecta como CIS-3-
hydroxycotinine en orina (Jacob et al., 1990;
Voncken et al., 1990). Aunque la nicotina y el
cotinina conjugan son N-glucuronides, el único 3-
hydroxycotinine el conjugado detectado en la
orina es el O-glucuronide (Byrd et al., 1994).
Recientemente, las tasas significativas de N-
glucoronidación de 3-hydroxycotinine fueron
detectados en el hígado humano micropartes,
pero este metabolito no se detectó en orina
(Kuehl y Murphy, 2003b)
Basado en estudios con infusión simultánea de
etiquetado nicotina y cotinina, se ha determinado
que 70 a 80% de nicotina se convierte a cotinina
(Benowitz y Jacob, 1994). Aproximadamente del
4 al 7% de la nicotina se excreta como nicotina-
óxido y 3 a el 5% como nicotina glucuronide (Byrd
et al., 1992; Benowitz et al., 1994). Cotinina es
excretado sin cambios en la orina en un grado
pequeño (10 a 15% de la nicotina y metabolitos
en la orina). El resto se convierte a los
metabilitos, sobre todo trans-3-hydroxycotinine
(33 – 40%), cotinina glucuronide (12 – 17%), y
trans-3- hydroxycotinine glucuronide (7 – 9%).
La tasa de metabolismo de la nicotina se puede
determinar midiendo los niveles sanguíneos
después de la administración dosis conocida de
nicotina. Hemos estudiado fumadores de
cigarrillos y los no fumadores dieron infusiones
intravenosas de nicotina de 30 a 60 min (cuadro
2). Total y renal la separación se computa
directamente y el nonrenal o la separación
metabólica calculada como la diferencia entre la
separación total y renal. Separación total de la
nicotina promedios aproximadamente 1200
ml/min. la separación no renal representa
alrededor del 70% del flujo sanguíneo hepático.
Asumiendo que la mayoría la nicotina es
metabolizada por el hígado, esto significa
70% de la droga se extrae de la sangre en cada paso a
través del hígado. El metabolismo de cotinina es
mucho más lento que el de nicotina. Los promedios de
la separación cotinina cerca de 45 ml/min (cuadro 2).
La separación de (3 R, 5 S)-trans-3-hydroxycotinine es
también bastante lento, cerca de 82 ml/min. Porque
estos los compuestos se metabolizan lentamente, las
tasas de eliminación de cotinina y 3-hydroxycotinine
se predicen para no estar sustancialmente influenciado
por los cambios en el flujo sanguíneo hepático.
Recientemente, se evaluó la medición de los 3 cociente
de hydroxycotinine/cotinina en plasma y saliva como
sonda no invasiva para la actividad CYP2A6
(Dempsey et al., 2004). la relación estaba muy
correlacionada con la separación de la nicotina y la
separación oral y Half-Life de cotinina. Coeficientes
de correlación de nicotina oral y cotinina
autorizaciones con el plasma 3-hydroxycotinine/ los
ratios de cotinina fueron 0,78 y 0,63, respectivamente,
a las 6 h después de la dosificación oral de la nicotina.
No 3-hydroxycotinine es detectados en plasma y
saliva después de la administración oral de
nicotina en sujetos homocigóticos para CYP2A6
* 4 (Dempsey et al., 2004)
Amina N-metiltransferasa. N-metilación de la
nicotina es catalizada por la amina N-
metiltransferasa (Crooks y Godin, 1988; Nwosu y
Crooks, 1988). La expresión de esta enzima
citosólica es la más alta en la tiroides humana,
glándula suprarrenal y pulmón (Thompson et al.,
1999). Se ha una cierta actividad hacia triptamina
N-metilación, pero de otra manera sus funciones
metabólicas no se caracterizan.
Metabolismo extrahepático de la nicotina
La nicotina se metaboliza principalmente en el
hígado. En animales, se ha demostrado que el
metabolismo de la nicotina se pequeño grado en
órganos extrahepáticos tales como pulmón,
riñón, mucosa nasal y cerebro (Gorrod y Jenner,
1975; Williams et al., 1990a; Vahakangas y
Pelkonen, 1993; Jacob et al., 1997). No estamos al
tanto de los recientes estudios sobre el
metabolismo de la nicotina en la extrahepática
humana tejidos in vitro o in vivo. Uno de los
primeros informes de estudio metabolismo de la
nicotina a cotinina y más metabolismo de cotinina
por el adulto humano, pulmón fetal, y epitelio
bronquial (Boyland y de Kock, 1966). La expresión
de la proteína CYP2A6 es esencialmente
liverspecific (Raunio et al., 2001). Expresiones de
bajo nivel de Proteína CYP2A en la mucosa
olfativa nasal, pulmón, laringe, el esófago y el
seno han sido detectados (Getchell et al., 1993;
Degawa et al., 1994; Hellmold et al., 1998;
Lechevrel et al., 1999; Hukkanen et al., 2002; Chen
et al., 2003b). Sin embargo, la proteína detectada
podría ser CYP2A13 puesto que los anticuerpos
CYP2A6 cruz-reaccionan con CYP2A13 (su et al.,
2000). Niveles de CYP2A13 mRNA en la mucosa
nasal y el pulmón son 5 y 9 veces más altos que
Niveles de CYP2A6 mRNA, respectivamente (su et
al., 2000). CYP2A6 mRNA se ha detectado en la
mucosa nasal, pulmón, piel, arterias coronarias,
esófago y mama (Hellmold et al., 1998; Su et al.,
2000; Janmohamed et al., 2001; Godoy et al.,
2002; Borlak et al., 2003). La proteína CYP2B6 se
expresa en el cerebro humano, el intestino, riñón
y pulmón (Gervot et al., 1999; Hukkanen et al.,
2002; Miksys et al., 2003). La proteína CYP2D6
también es expresado en el cerebro (Siegle et al.,
2001; Miksys et al., 2002). la proteína CYP2E1 se
expresa en pulmón humano, cerebro y esófago
(Lechevrel et al., 1999; Godoy et al., 2002;
Hukkanen et al., 2002; Howard et al., 2003b).
Curiosamente, las proteínas CYP2B6, CYP2D6 y
CYP2E1 se encuentran en niveles más altos en
regiones específicas de cerebros de alcohólicos
que fuman cigarrillos en comparación con los no
alcohólicos que no fumen (Miksys et al., 2002,
2003; Howard et al., 2003b). La oxidasis del
aldehino se expresa en el hígado humano,
pulmón, riñón y glándula suprarrenal (Moriwaki et
al., 2001). Humanos FMO3 se expresa sobre todo
en hígado, pero también en cerebro,
especialmente en sustancia nigra (casher y Zhang,
2002). Se han detectado niveles bajos de FMO3
en riñón humano (Krause et al., 2003). La
expresión de la amina N-metiltransferasa es la
más alta de la tiroides humana, glándula
suprarrenal y pulmón (Thompson et al., 1999).
UGT1A4 se detecta en el hígado, el colon, y
gástrico y tejido biliar pero no en el tracto
respiratorio o el esófago
(Estrasburgo et al., 1998; Zheng et al., 2002). El
más alto la expresión de UGT1A9 se detecta en el
riñón, seguida por intestino delgado, hígado,
estómago, esófago, testículos, ovario, y la
glándula mamaria (McGurk et al., 1998; Albert et
al., 1999; Estrasburgo et al., 1999). Sin embargo,
no se expresa en las vías respiratorias (Zheng et
al., 2002). No se ha detectado nicotina o cotinina
glucoronidación en micropartes del tracto
pulmonar, renal o gastrointestinal (Ghosheh y
Hawes, 2002a). Se puede concluir que el
metabolismo extrahepático de la nicotina en los
seres humanos es probablemente de poca
importancia para sistémico separación de
nicotina. Considerando el mRNA y la proteína los
niveles de expresión en los tejidos extrahepáticos,
CYP2A13 pueden metabolizar la nicotina en las
vías respiratorias, especialmente en la mucosa
nasal, y CYP2B6, CYP2D6, y CYP2E1 pueden
metabolizar la nicotina en el cerebro.
Metabolismo extrahepático de la nicotina
claramente necesita más investigación en
humanos. Covalente el atascamiento de
metabilitos reactivos a las macromoléculas puede
tiene significado farmacológico o toxicológico, y
extrahepático el metabolismo puede influir en las
concentraciones de nicotina en órganos donde la
nicotina ejerce efectos farmacológicos.

Factores que influyen en el metabolismo de la

nicotina
Existe una considerable variabilidad
interindividual en la tasa de eliminación de la
nicotina y la cotinina en las personas (Benowitz et
al., 1982a). Además de las variaciones genéticas
discutidas una serie de factores que podrían
explicarse ha estudiado la variabilidad
interindividual.
1. influencias fisiológicas.
a. dieta y comidas.
Una implicación del alto grado de la extracción
hepática es que la separación de la nicotina debe
depender del flujo sanguíneo hepático. Por lo
tanto, fisiológico eventos, tales como comidas,
postura, ejercicio o drogas perturbadoras flujo
sanguíneo hepático, se prevé que afecte al tasa
de metabolismo de la nicotina. Hemos
encontrado que las comidas consumido durante
una infusión de estado estacionario de nicotina
resultado en una disminución consistente de las
concentraciones de nicotina, el efecto máximo
visto 30 a 60 min después del final de un comida
(Lee et al., 1989; Gries et al., 1996). Sangre
hepática el flujo aumenta alrededor del 30% y el
aclaramiento de nicotina aumenta cerca de 40%
después de una comida.
El mentol es ampliamente utilizado como
saborizante en los alimentos, enjuague bucal,
pasta de dientes y cigarrillos. Cigarrillo del mentol
el tabaquismo se ha asociado con más tiempo
cotinina HalfLife en mujeres (Ahijevych et al.,
2002). Recientemente, un moderado inhibición
del metabolismo de la nicotina mediada por
CYP2A6 en el hígado humano, el mentol y varios
se informaron compuestos relacionados
(MacDougall et al., 2003). esto es apoyado por un
estudio cruzado en personas, mostrando que el
cigarrillo mentolados fumar significativamente
inhibe el metabolismo de la nicotina a cotinina y
glucoronidación de la nicotina cuando está
comparado con fumar cigarrillos
nonmentholated (Benowitz et al., 2004a). La
efecto del mentol puro sobre la nicotina y la
farmacocinética cotinina in vivo aún no se ha
estudiado. El zumo de pomelo tiene un efecto
inhibidor fuerte en CYP3A4 que conducen a
interacciones clínicamente importantes (Bailey et
al., 1991; Dresser et al., 2000). Pomelo el jugo
inhibe también CYP2A6 como evidenciado por la
inhibición del metabolismo de la cumarina in vivo
(Merkel et al., 1994; Runkel et al., 1997). La
inhibición se produce cuando un 300- a la dosis
de 1000-ml de zumo de pomelo se consume
simultáneamente con cumarina. El uso del jugo
de pasto de trigo como parte de la dieta vegana
cruda también se ha demostrado a inhibir el
metabolismo de la cumarina (Rauma et al., 1996).
La efectos del zumo de pomelo y jugo de trigo en
la nicotina no se ha estudiado el metabolismo.
Consumo del berro realza la formación de la
nicotina glucuronide, cotinina glucuronide, y 3-
hydroxycotinine glucuronide en fumadores
(Hecht et al., 1999b). Berros no tiene ningún
efecto sobre el metabolismo de la cumarina o la
excreción de nicotina, cotinina, y 3-
hydroxycotinine en fumadores (Hecht et al.,
1999b; Murphy et al., 2001). Así, los berros puede
inducir algunas enzimas UGT involucradas en la
nicotina metabolismo, pero no tiene ningún
efecto sobre el CYP2A6-mediado metabolismo de
la nicotina.b. edad. La eliminación de la nicotina
se reduce en ancianos (edad 65) en comparación
con los adultos (Molander et al., 2001). La
separación total fue menor en un 23% y el
aclaramiento renal menor en 49% en los ancianos
en comparación con los adultos jóvenes. Menor
metabolismo mediado por CYP2A6 en sujetos
más antiguos también se ha demostrado con la
cumarina (Sotaniemi et al., 1996). Menor
metabolismo de la nicotina en los ancianos puede
contribuir a la reducción del flujo sanguíneo
hepático, ya que no disminución de los niveles de
proteína CYP2A6 o metabolismo de la nicotina en
micropartes hepáticas debido a la edad se ha
detectado (Shimada et al., 1994; Messina et al.,
1997; Baker et al., 2001). ningunas diferencias en
el plasma de la nicotina de estado estacionario
niveles o valores estimados de aclaramiento
plasmático fueron detectados en tres grupos de
edad (18 – 39, 40 – 59 y 60 – 69 años) utilizando
parches con el mismo contenido de nicotina
(Gourlay y Benowitz, 1996). Volumen de
distribución de la nicotina es menor en los sujetos
más viejos debido a la disminución de magra
masa corporal (Molander et al., 2001).
Los neonatos han disminuido el metabolismo de
la nicotina demostrado por 3 a 4 veces más larga
nicotina Half-Life en los recién nacidos expuestos
al humo del tabaco en comparación con adultos
(Dempsey et al., 2000). Cotinina Half-Life se
reporta ser similares en neonatos, niños mayores
y adultos en dos estudios (Leong et al., 1998;
Dempsey et al., 2000), pero otros dos estudios
encontraron que la vida media de la orina cotinina
era cerca de 3 veces más de largo en niños menos
de 1 años de edad en comparación con la cotinina
Half-Life en adultos (Etzel et al., 1985; Collier et al.,
1994). Orina, cotinina Half-Life es propenso a ser
influenciado por variaciones en la orina volumen
y excreción de creatinina. El estudio de Dempsey
et al. (2000) fue el único en el que la vida media
de cotinina se calculó basándose tanto en la
sangre concentraciones de cotinina de orina
la nicotina y cotinina holguras a los cambios en el
flujo sanguíneo hepático. Como un droga con alto
cociente de la extracción, la separación de la
nicotina está influenciada por los cambios en el
flujo sanguíneo hepático, mientras que la
separación de cotinina con cociente bajo de la
extracción es más depende de los cambios en la
separación intrínseca, es decir, cantidad y
actividad de las enzimas metabólicas.

c. Chronopharmacokinetics de la nicotina.
Durante el sueño, el flujo sanguíneo hepático
disminuye y la separación de la nicotina cae
correspondientemente. Niveles de nicotina en la
sangre durante la infusión se levanta por la
noche. La separación de la nicotina varía según
aproximadamente 17% (de pico a través) con
mínimo entre 6:00 PM y 3:00 AM. Así, el día/
variación nocturna y efectos de la comida de la
separación de nicotina resultado en las
variaciones circadianas en las concentraciones
plasmáticas durante la dosificación constante de
la nicotina

estudio gemelo con infusiones intravenosas de ambos

nicotina y cotinina muestran claramente que la
nicotina y la cotinina las depuraciones son más altas en
mujeres en comparación con hombres, y el uso de
anticonceptivos orales acelera la nicotina y cotinina en
las mujeres (Benowitz et al., 2004b). la separación de
la nicotina y la separación cotinina fueron 13 y 26%
más alto, respectivamente, en mujeres que no usan
anticonceptivos orales en comparación con los
hombres. Anticonceptivo oral Utilice la nicotina
inducida y las autorizaciones cotinina por 30 y 33%,
respectivamente, en comparación con las mujeres que
no usan anticonceptivos orales. También se detectó la
diferencia de género en un estudio reciente sobre los
fumadores (N 400) que muestra eso cociente de la
nicotina/(cotinina 3-hydroxycotinine) en la
recolección de orina de 24 h es significativamente
menor en las mujeres indicando un metabolismo más
rápido i
Cotinina: Cada individuo está expuesto a la nicotina Autores Año Resultados y conclusión
directamente o indirectamente [8].

Principal metabolito de la nicotina es la cotinina, que

específico, sensible y
es oxidado en el hígado por CYP2A6 (citocromo P450,
familia 2, subfamilia A, polipéptido 6) y se distribuye válido para verificar estatus
en varios fluidos corporales como sangre, saliva y de tabaquismo [12].
orina [9]. Cotinina es el principal marcador que se
utiliza para distinguir los usuarios de tabaco de los no
usuarios y refleja el grado de exposición [10]. Vida Nuca C C 2012 Utilizando NicAlert™
media más larga de la cotinina es un marcador útil a
Amariei, Saliva pruebas se
corto plazo de la exposición de la nicotina. Durante
tabaco fumar su nivel oscila relativamente en menor Badea V, comprobó que 44.06% eran
medida que otros productos de tabaco [11]. Zaharia A, fumadores activos, 16.43%
Farmacocinética y farmacodinamia propiedades: En Bucur L, eran no fumadores y
análisis de muestras de orina de 24 horas se Arendt C 39,50% eran fumadores
encuentra que el 5% de la dosis de nicotina es
excretado como es al 10% en forma de cotinina y el pasivos [11].
35% como cotinina hidroxi. Es estable en los líquidos
del cuerpo, baja unión a proteínas plasmáticas, tiene M Kulza, 2012 La concentración de
una vida media larga 15-40 horas, es directamente
Wozniak A, cotinina salival fue
proporcional a la cantidad de nicotina absorbida y
dosis independientes disposición cinética [8]. Así Przybylowska detectada utilizando
cotinina es marcador útil como ayuda en la SM, cromatografía líquida de
estimación de la exposición al humo pasivo como
activo [8]. Czarnywojtek alto rendimiento con
A, detector de diodo array. Las
Evaluación del nivel de cotinina en Saliva, sangre y
orina Flisykowska concentraciones medias de
KA, Florek E cotinina fue encontrado
Cotinina en Saliva: Pequeñas moléculas, Unión a
proteínas mínimo de solubilidad en sangre y agua para ser 240.9 ng/ml de
aumenta la concentración de cotinina en saliva de 15 determinación de saliva de
a 40%. Por lo tanto medición de cotinina en saliva se
convierte en un procedimiento no invasivo, sencillo y la cotinina de saliva es útil
bien tolerado colección cuando muestras múltiples en la evaluación de tabaco
son necesarias durante un período limitado [3].
[4].
Diversos estudios fueron realizados por autores para
detectar la cotinina en saliva para distinguir Asha V, 2015 Inmunocromatográfico con
consumidores de tabaco de los no usuarios.
Dhanya M test de saliva de NicAlert
[Tabla/Fig-1] muestra los estudios realizados en
cotinina salival. fue utilizado para detectar

[Table/Fig-1]: la cotinina salival en

masticador de tabaco.
Studies conducted by authors on salivary cotinine.
Niveles encontrados fueron
los siguientes: 0 para 2
Autores Año Resultados y conclusión asignaturas (2.67%), 1 de
16 sujetos (21.33%), 2 de
16 sujetos (21.33%), 3 de
NJ Montalto, 2007 Ensayo de NicAlertR de 18 sujetos (24,00%), 4 de
pozos WO saliva encontrada para ser 21 sujetos (28.00%) y 5
un método altamente para 2 asignaturas (2.67%).
 [17] cuna un paso cotinina prueba dispositivo pacakage insertar [Internet] [citado
2015 10 de Oct]. Disponible desde:
http://www.mossmanassociates.com/SmokeCheck%20Cassette%20Instructions.
Autores Año Resultados y conclusión pdf.

Para chewers tabaco este
método es conveniente y
útil para el estudio de la
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fagerstrom de dependencia a la nicotina: una revisión del cuestionario de
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Fumar cigarrillos sigue siendo altamente reflejando los efectos de los estimulantes
prevalente en la mayoría de los países. Terapia acciones de la nicotina. El impacto del
de droga puede afectar por mecanismos tabaquismo debe ser considerado en la
farmacocinéticos y farmacodinámicos. Enzimas planificación y evaluación de las respuestas al
inducidas por el fumar de tabaco también pueden tratamiento farmacológico. Tabaquismo debe ser
aumentar el riesgo de cáncer al aumentar la estudiado específicamente en ensayos clínicos
activación metabólica de los carcinógenos. de nuevos fármacos.
Hidrocarburos aromáticos policíclicos en el humo
del tabaco se creen para ser responsable de la
inducción del citocromo P450 CYP 1A1, CYP1A2
y CYP2E1, CYP1A1 es posiblemente
primordialmente una enzima extrahepática en
pulmón y placenta. Existen polimorfismos
genéticos en la inducibilidad de CYP1A1, con
algunas pruebas de que la inducibilidad de alta
es más común en pacientes con cáncer de
pulmón. CYP1A2 es una enzima hepática
responsable del metabolismo de diversos
fármacos y activación de algunos
procarcinógenos. Desmetilación de la cafeína,
utilizando datos metabolito separación u orina de
sangre, se ha utilizado como marcador en vivo de
la actividad de CYP1A2, demostrando
claramente un efecto del tabaquismo, CYP2E1
metabolises un número de drogas, así como la
activación de algunos carcinógenos. Nuestro
laboratorio ha encontrado en un estudio
intraindividuales que fumar mejora
significativamente la CYP2E1 actividad medida
por la separación de chlorzoxazone. En estudios
con animales, nicotina induce la actividad de
varias enzimas, incluyendo CYP2E1,
CYP2A1/2A2 y CYP2B1/2B2, en el cerebro, pero
si este efecto es clínicamente significativo se
desconoce. Del mismo modo, aunque se han
observado efectos inhibitorios de los
constituyentes del humo monóxido de carbono y
cadmio sobre las enzimas CYP in vitro y en
estudios en animales, la relevancia de esta
inhibición a los seres humanos todavía no ha
establecido. El mecanismo implicado en la
mayoría de las interacciones entre el consumo de
cigarrillo y las drogas consiste en la inducción del
metabolismo. Drogas que metabolismo inducido
por cigarrillo fumar puede tener consecuencia
clínica incluyen la teofilina, cafeína, tacrina,
imipramina, haloperidol, pentazocina,
propranolol, flecainida y estradiol. Fumar
cigarrillos resulta en una eliminación más rápida
de heparina, posiblemente relacionados con
activación relacionada con el tabaquismo de la
trombosis con el atascamiento de heparina
mejorada a la antitrombina III. Vasoconstricción
cutánea de nicotina puede retardar la velocidad
de absorción de la insulina tras la administración
subcutánea. También se han descrito
interacciones farmacodinámicas. El consumo de
cigarrillo está asociado con una menor magnitud
de la presión arterial y frecuencia cardíaca baja
durante el tratamiento con betabloqueantes,
menos sedación de las benzodiazepinas y menos
analgesia de algunos opioides, probablemente
Recomendaciones de cribado convencionales y emergentes, así como asociados
procedimientos de diagnóstico y tratamiento. Dada la
En este momento, ninguna organización recomienda la
complejidad de los algoritmos diagnóstico y
investigación rutinaria de pulmón entre la población
seguimiento asociados con la prueba de cáncer de
adulta general o entre los individuos que están en
pulmón temprano, la ACS desalienta a pruebas en un
mayor riesgo debido a tabaco o a exposiciones
–
entorno que no está vinculado a grupos
ocupacionales .180 183 La AEC revisado
multidisciplinarios especializados para diagnóstico y
recientemente su narrativa relacionadas con prueba
seguimiento. Personas que deciden someterse a las
para la detección temprana de cáncer de pulmón .
pruebas deben tener acceso a pruebas y seguimiento
Cuando el ACS retiró su recomendación anterior de
cumple con estándares de vanguardia, con la toma de
cribado de cáncer de pulmón en 1980, el debate que
decisiones informada en cada paso de un proceso
lo acompaña indica que la nueva recomendación no
continuo. Las personas interesadas en la detección
pretende desalentar a individuos de tener pruebas de
temprana también debe alentadas a participar en
detección temprana y que " pacientes y médicos
ensayos. La ruta de prueba debe ser a través del médico
pueden decidir que la evidencia del beneficio es
de atención primaria de un individuo. El médico puede
suficiente para justificar el uso de estas pruebas de
ayudar a los pacientes a entender sus riesgos y llegar a
detección de forma individual."2 Hoy en día, un
decisiones informadas acerca de las pruebas y apoyar
número creciente de instituciones e instalaciones está
si pruebas de detección temprana son positivas. Si un
promoviendo CT screening en individuos
individuo busca pruebas y no tiene una referencia de
asintomáticos en riesgo de cáncerde pulmón , con
un proveedor de atención primaria, el radiólogo que
disponibilidad aumentará. Con mayor interés en la
proporciona pruebas está obligada a proporcionar
prueba de la espiral CT entre profesionales de la salud
información sobre beneficios, riesgos y limitaciones
e individuos con mayor riesgo, la AEC determinó que
de la prueba como se describió anteriormente y deben
orientación actualizada sobre detección precoz del
convertirse en el individuo médico del expediente
cáncer de pulmón era apropiado. Además, dada la alta
hasta que se pueden hacer arreglos de cuidado
tasa de resultados positivos que se producen con la
alternativo. Personas que son fumadores actuales
proyección de la CT para el cáncer de pulmón y de la
también deben ser informadas que la prioridad más
complejidad del algoritmo para trabajo por pequeños
inmediata de la salud preventiva es la eliminación del
nódulos,184 no hay razón para preocuparse por la
consumo de tabaco, ya que para dejar de fumar ofrece
amplia difusión del pulmón fuera de experiencia,
la ruta más segura en este momento para reducir el
configuración de especialidades múltiples y antes de la
riesgo de mortalidad prematura de cáncerde pulmón
validación de esta nueva tecnología de detección.132 La
.161
ACS recomienda que, a la medida de lo posible,
De acuerdo con la editorial, este libro es accesible por la función
personas con riesgo de cáncer de pulmón debido a la de búsqueda, pero no puede ser navegado.
Copyright © 2003, BC Decker Inc.
historia de tabaquismo actual o previo, historia de
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exposición significativa al humo de segunda mano o Vistas

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 Carga de enfermedad
para la detección temprana del cáncer de pulmón
 Métodos de screening y diagnóstico
debe ser informada sobre lo que se conoce actualmente  Recomendaciones de cribado
sobre los beneficios, limitaciones y riesgos asociados Actividad reciente
con las tecnologías de detección temprana ClaroApaga
 Cáncer de pulmón - Holland-Frei Cancer Medicine
 diagnóstico de cáncer de pulmón (4064)

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 de cáncer de pulmón diagnosisof (1104)

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 Una biopsia líquida para el diagnóstico de carcinoide de pulmón

broncopulmonar.

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