UNIDAD 2

QUÍMICA del
Pirrol, furano y tiofeno
31
Heterocíclos aromáticos
de 5 miembros

Aromaticidad

O es el átomo más electronegativo. Efecto atrayente de electrones menor

cesión del par a la deslocalización aromática.
32
Compuestos representativos

33
Resonancia en los heterociclos de 5 miembros

34
Momentos dipolares. Polarización molecular

35
 La retrosíntesis
La retrosíntesis es una herramienta que nos permite elucidar teóricamente la ruta sintética
hacia la consecución de las moléculas de interés. Es especialmente útil en síntesis de
heterocíclos. Igualmente tanto a nivel laboratorio como en las rutas que ocurren en matrices
alimentarias.

36
Pueden existir más de una ruta retrosintética.

37
38
Construcción de anillo por ciclación iónica
ANILLOS DE 5 MIEMBROS
IDEALMENTE DESDE 1,4-DICARBONÍLICOS

39
FURANOS

40
 Síntesis de Furanos
El Furano se puede obtener de su derivado 2-aldehído (FURFURAL).
El FURFURAL se obtiene con facilidad por hidrólisis de polisacáridos de cáscaras
de avena u otras sustancias naturales que contienen fragmentos de pentosas,
como mazorcas de maíz y paja

La aromaticidad del furano es en general más baja que para tiofeno y pirrol
41
 Mecanismo de formación de furaldehído desde una pentosa
CHO
CHO CHO CHO

C OH
H C OH H C OH H C OH
H
12% HCl H2O
CH
Cl H HO C H O C H C H

H H C OH
H C OH H C OH H C OH

CH2OH
CH2OH CH2OH CH2OH

D-xilosa
H Cl
H H
CHO CHO

C C H2O
C O C O
O
H2C
H C H CH2
O CHO
H Cl
H C H C OH
H
CH2OH CH2OH

H H
H
C C Cl
H
O H
H2C
H H
OH O O
O CHO O
H CHO CHO CHO
42
H
Síntesis de Paal-Knorr de Furanos
Calentamiento de un 1,4-dicarbonílico “enolizable” en medio ácido.

Ejemplo

43
 Mecanismo de Paal-Knorr a Furanos

Esta reacción es más favorable en presencia

de ácido sulfúrico o fosfórico que HCl

44
 Síntesis de Furanos por la reacción de
FEIST-BENARY

Reacción entre una α-haloacetona o aldehído

con un β−cetoéster o β-dicetona en condiciones básicas

45
 Mecanismo de Feist-Benary
Ejemplo

Primero condensación
aldólica seguido de ataque
nucleófilo intramolecular
de tipo C-alquilación

46
 Mecanismo competitivo en Feist-Benary
• En algunos casos como tenemos competencia con la reacción de C-alquilación seguida
de una reacción tipo Paal-Knorr para dar producto minoritario (1).
• En algunos casos podemos controlar eso en condiciones más básicas (2).
• (REPASAR QO-II Condensación aldólica vs C-alquilación en α−halocarbonilo))
Condiciones más suaves
COOEt Tipo Paal-Knorr
ataque a C a carbonilo ( catalizado por base luego desf avorable)
B
H COOEt
EtONa/EtOH
Me Me
-HCl Me
-H2O (1)
O O O
Me
Cl COOEt

Me

Me O O Me COOEt
OH COOEt
Me B
H
NaOH, H2O -HCl (2)
Me -H2O O
Me
Condiciones más f uertes Cl O
Condensación aldólica Mayoritario
Tí picamente Feist-Benary
( Para evitar mezclas de minoritario mejor base f uerte) 47
Pirroles
48
 Síntesis comercial de Pirroles

Mediante destilación fraccionada de alquitrán de hulla y aceite de

hueso, o haciendo pasar furano, amoniaco y vapor sobre
catalizador de alúmina a 400 °C.
En un segundo proceso se puede añadir amina primaria y se
obtiene Pirrol N-sustituido
49
 Síntesis de Paal-Knorr de Pirroles
Calentamiento de 1,4-dicarbonílico en presencia de
amoniaco o amina primaria

50
Mecanismo de la Síntesis de Paal-Knorr a Pirroles

51
 Síntesis de Knorr de Pirroles
Ciclocondensación entre α-aminocarbonílico a un 1,3-dicarbonílico en presencia de base.
Seguido de deshidratación

R1 R1 OH COOEt R1 OH COOEt
O COOEt
O
OH
R2 R2
R3 R2
NH2 N R3
O N
R3 H
H
H

R1 COOEt
COOEt Mecanismo

R2
R3
O N 52
R3 H
 Síntesis de Knorr de Pirroles
Otra posible ruta de mecanismo sugiere la presencia de un intermedio β-enaminona.
Seguida de adición nucleófila intramolecular catalizada (asistida) por base y
eliminación.

53
 Síntesis de Hantzsch
• 1,3-dicarbonilo (cetoéster) + amoniaco + α-halocarbonilo
• Primero ataque nucleófilo del amoniaco a 1,3-dicarbonilo (cetoéster)
• Seguido de N-alquilación a α-halógeno carbonilo
• Por último ataque nucleófilo intermolecular al carbonilo catalizado por base

54
 Mecanismo secundario en Hantzsch
R3 O
OH
HO
X R3
R3
R1
O NH2
X N
H N
R1 R2 O
enamina R2 X
R1 R2

O -H/+H

H2O
Esta ruta es menos factible
porque la amina es más propensa R3
R1
a N-alquilación que ataque a C carbonilo
NH
O

R2

55
TIOFENOs

56
 Tiofeno
La síntesis comercial de tiofenos se realiza con H2S o fuentes de
azufre mayormente pentasulfido de fosforo o el trisulfuro de fósforo.

El tiofeno es líquido, p.eb. 84°C, que se encuentra en el alquitrán

de hulla. Su presencia como contaminante en el benceno
derivado de alquitrán se detectó en 1882 y se denominó tiofeno
para resaltar su aparente similitud con el benceno
57
Síntesis de Paal-Knorr
1,4-dicarbonilo reacciona
con fuente de azufre seguido
de ataque nucleófilo interno

58
 Síntesis de Hinsberg de Tiofenos
Compuestos 1,2-dicarbonílicos condensan (Medio básico) con tiodiacetales o
tiobismetilencetonas para dar tiofenos disustituidos: (2,5-diácidos o dicetonas)

59
Mecanismo de Hinsberg

60
 UNIDAD 2 Continuación:
La reactividad de los anillos de
5 miembros con un heteroátomo

61
 Reacción de Diels-Alder.
Dieno rico en electrones reacción favorecida
Diels Alder en tiofenos. Dieno activado
R S
C
R
C
R
160 °C
S
O R
O
O S
CH
2

O
Cl 2

Exo y Endo
O

O 63
OJO! El Pirrol Reacciona con bases. Naturaleza ácida del protón en N.
pKa = 17.51

64
Reacciona con reactivos de Grignard o litiados

65
 La sustitución electrófila
aromática (SEAr)
X E
X E X E E
-H X

H H
H
X X

E Mayoritario
Arriba es más ef iciente que abajo
E Más estructuras resonantes

Complejo
X X
X
-H

E E
H H
E

Complejos

La adición en C-2 es la más probable!

66
DIAGRAMA DE ENERGIA DE UNA SEAr en HETEROCÍCLOS DE 5 MIEMBROS

67
 Reactividad frente a SEAr

Energía de resonante (ER)/Estabilidad aromática

PUEDE TENER EXPLICACIÓNEN LA ELECTRONEGATIVIDAD DE LOS HETEROÁTOMOS

O (3.5) > N (3.1) > S (2.4)

Azufre es menos electronegativo su par e- más cedido a la
aromaticidad mayor ER menor SEAr
68
 ¿Por qué pirrol es más reactivo que
furano frente a SEAr?
ER de pirrol > furan: Tendría que ser al revés pero pasa lo contrario debido a
estabilidad adicional del intermedio
N estabiliza mejor la carga
positiva que O.
Analogía con ión amonio +NH4

69
 EJEMPLOS
(Pueden ser los mismos vistos en SEAr de bencenos)
Acilación

Nitración

70
 Metalación

Reacción de adición 1,4. Los furanos actuan como 1,3-dienos conjugados

MeO
O O
Me O Br
Br Br
H
HBr

71
 Acilación a tiofeno

Metalación y SNAr

72
 R C N

HCl SEAr en Pirroles

R

H H H
N C NH N H R
N
R
C

O NH2

H2 O

H
N R

73 O
Reacción con sales de diazonio para dar azo compuestos

Hidroximetilación

74
 SEAr con heterociclos
de 5 miembros con un
Heteroátomo sustituidos

75
Cuando posición C2 y C4 están sustituidas la reacción transcurre por C3 o C4

R
X

R
mayoritario

SEAr

En sustitución C2 y C5 asimétrica siempre

hay una posición más favorecida para SEAr

minoritario
76
Cuando en posición C3 hay un electrodonador C2
X
SEAr

i) HCN, HCl O
O
ii) H2O
CHO
Gr Electrodonador

CH3 CH3

H S H
S H S
S
HNO3 NO2 NO2
NO2 etc...
(CH3CO)2O

Br Br
Br Br

NO2

Br 77
Cuando en C3 hay un electroatractor C5
Mayor número de estructuras resonantes y más estables

78
Con electroatractor en C3

79
Con electrodonador en C2
C5

80
OJO con electrodonador en C2 pueden haber mezclas en tiofenos
En el tiofeno este efecto se observa por ser menos reactivo frente a la SEAr. El S es
menos electronegativo (menos efecto inductivo) luego tiene más peso el grupo
electrodonador.

81
Con electroatractor en C2

C5 o C4

HNO3 El azufre y nitrógeno son

menos electronegativos
NO2 (CH3CO)2O O2N
O NO2
O
Menor efecto orientador
O2N

HNO3

NO2 O2N
S (CH3CO)2O NO2 NO2
S S
(85%) (15%)
O2N

HNO3

(CH3CO)2O O2N
NO2 NO2 NO2
N N N
H H H
82
(80%) (20%)
Con electroatractor en C2 El O es el mas electronegativo luego
tiene mayor efecto orientador.

HNO3
No hay mezclas
C (CH3CO)2O O2N
O C
O
O
O2N O

HNO3

C O2N
S (CH3CO)2O C C
S S
O (50%) (50%)
O2N O O

HNO3

(CH3CO)2O O2N
C C C
N N N
H H H
O O O

(67%) (33%) 83
Esquema
general

84
 Polimerización y apertura de anillo
En furano o tiofeno

Igualmente polimerización en pirrol

85
 UNIDAD 2
Formación de
monoheterocíclos de 5
miembros
EN ALIMENTOS
86
 Azúcares reductores y aminoácidos o proteínas
Ruta de Maillard
Ruta sin nitrógeno N-glicosilaminas o N-fructosilaminas
(caramelización)

2-amino-2-deoxi-1-aldosa (Intermedio de Amadori) o

1-amino-1-deoxi-2-ketosa (Intermedio de Heynes)

Reductonas o dehidrorreductonas
(1,2-dicarbonilos)
NH3 Degradación
H2S aminoácidos
Condensación retroaldólica de Strecker
Furanos
Tiofenos α-Hidroxicarbonilos 1,2-dicarbonilos (GLIOXOLES)
Aldehídos
Pirroles
α-aminoketonas
CH3SH, NH3, H2S
Degradación
(+ Acetaldehido)
de lípidos (+Gliceroaldehído)

Pirroles, Oxoazoles, Tiazoles, Imidazoles, Piridinas, Pirazinas

87
 Reacciones o transformaciones
básicas que ocurren
en alimentos que dan lugar a
precursores (segmentos)
de los compuestos heterocíclicos

88
Transformaciones de los azúcares a 1,2-dicarbonilo (reductonas)
en medio básico
BH

H O H OH
H OH
C C H
B C

H C OH C O H
C O

HO C H HO C H B
HO C H
aldohexosa H C OH H C OH
H C OH cetohexosa
H C OH H C OH
H C OH

CH2OH CH2OH
CH2OH
enodiol

H H H OH
H
CH2 CH C
H
C O
Equilibrio
C O C OH
cetoenólico
H
C O O C O C

H C OH H C OH H C OH
H2O
H C OH H C OH H C OH

CH2OH CH2OH CH2OH

Reductona 89
 Mecanismo de formación de
reductona en medio ácido (deshidratante)
1,2-dicarbonilo α,β-insaturado
α,β

La diferencia es que
obtenemos un aldehído
mientras en medio básico
es una cetona terminal

En medio básico se establece

equilibrio aldosa-cetosa pero
eso no ocurre en medio ácido
90
¿Caramelización desde una cetosa en medio ácido?

91
Formación de glioxales desde azúcares

(También se conoce como piruvaldehído)

92
 CONDENSACIÓN ALDÓLICA Y RETROALDÓLICA

O
H
O
H
H O H2
H R
H Base C R
O
H
O

O O OH
H

retroaldólica
Ejemplo: Formación de metilglioxal (piruvaldehído)
O
H
C O
R
O H
C O O
H H C O
C
CH
CH OH
C
CH O
HOH2C
H3C
H C OH Metilglioxal ( piruvaldehí do) Gliceraldehí do

CH2OH

REDUCTONA (DESDE MEDIO ÁCIDO)

93
 Retroaldólica a partir de reductona desde medio básico
H3C
O
C
H3C
O H
C O
O
HO
HC OH
C
H2 HOH2C
O
H C OH
Glicoldioxal Glicolaldehí do
H2C OH

O2

Reductona desde medio básico O

H
H

O
Glioxal

94
RETROALDÓLICA DESDE DEOXISONA

95
Formación del glioxal desde glicolaldehído
Fotólisis, T
O2

H2O2
H H H
O O O
O

H2C O H2C
H
OH O O
Glicolaldehí do

OH

H
O

H
O

Glioxal 96
Retroaldólica desde reductona

97
Precursores de heterocíclicos desde la
degradación de lípidos

Hepoxiheptenal

98
 La reacción de Maillard
• También conocida como glicación o glicosilación no enzimática.

• Conjunto de reacciones químicas que ocurren en los alimentos

investigada por Louis Maillard en 1912 en donde interviene
proteína

• Las reacciones de Maillard dan lugar oscurecimiento o

pardeamiento no enzimático en los alimentos.

• Producción de compuestos responsables de los aromas y sabores

(volátiles).

• Da lugar a una gran cantidad de diferentes heterociclos.

• Los últimos compuestos dan la formación de compuestos de

glicación avanzada (AGE) y algunos pueden ser tóxicos . 99
Condiciones o factores que afectan a
Maillard
• Temperatura

• Tiempo

• Proporción y naturaleza de los reactivos

• Aw (P. vapor alimento/P. vapor de agua)

• Presencia de aminoácidos
100
 Etapas de Maillard
INICIAL: Compuestos de Amadori o Heynes y
posterior aminodesoxicetosas

INTERMEDIA: Deshidratación / fragmentación /

degradación

FINAL: Formación de compuestos de

alto peso molecular (polimerización)
101
La reacción inicial de Maillard
desde aldosa
FORMACIÓN DEL PRODUCTO DE AMADORI

102
Desde una cetosa.
Producto de Heynes

103
 Transformación de
Amadori en medio básico
enolización 2,3

Cetona terminal
104
Transformación de Amadori
en medio ácido
enolización 1,2
Aldehído terminal

105
 H
H H
O O H
O
C C
Proteína
B C Proteína
Proteína
H
H C N C NH H2O C N
H
HO C H Enolización HO C H C H

H C OH H C OH H C OH

H C OH H C OH H C OH

CH2OH CH2OH CH2OH

Producto de Heynes
H2O

-RNH2
Transformación H
O H

desde Heynes C
C
O

C O
C O
enolización
¿Químicamente se podría CH
CH2
explicar una transformación
H C
desde Heynes en medio ácido? H C OH

H C OH
H C OH

CH2OH
Tarea! CH2OH 106
Reductona 3,4-insaturada Reductona (3-deoxisona)
Mecanismo de formación de glioxoles RETROALDÓLISIS y O2 triplete

H H
O O
C C CH2OH

C O C O C O

CH2 CH3 CH2OH

Metilglioxal (Piruvaldehído) dihidroxiacetona
H C OH
H
H C OH H C O C O

CH2OH H C OH C O
Reductona (3-deoxisona)
CH2OH CH3
Gliceraldehído Metilglioxal
(aldehído
pirúvico)

107
 Mecanismo de formación de GLIOXAL (intervención de O2
en forma triplete) y DIMETILGLIOXAL (cetoreductona)

• GLIOXAL a partir de 3-deoxisonas desde

reordenamiento de Amadori en medio ácido.

• GLIOXAL a partir de glicoaldehídos por la

retroaldólisis de reductonas aldehído terminales.

• DIMETILGLIOXAL a partir del reordenamiento de

producto de Amadori en medio básico formación
de reductona ceto-terminal
Mecanismos ya vistos en páginas 89-95
108
 La degradación de Strecker
• Aminoácido reacciona con reductona o glioxales
• Dependiendo del aminoácido puedo tener diferentes productos de degradación

Aminoácido

1,2 dicarbonilo

La degradación de Strecker involucra un aminoácido porque necesitamos la presencia de

un grupo carboxílico vecinal al amino!

109
 Mecanismo de degradación de Strecker
R R
R OH H2O
R1 COOH R1 N COOH R1 N COOH
C C
O H C
N H H
H H
O O
O H R2 R2
R2

H
H R
H O R O
O CO2
C
R1 N
H C C
R1 N H O
R1 N H R
H

H H O
R2
O O
R2 R2
H

La descarboxilación está
favorecida al aumentar la T y
en condiciones ligeramente ácidas
R
H
R1 N C
R1 NH2 R1 NH2
O R2 O
H

R H R2 O R2 O

ALDEHIDOS DE STRECKER -AMINO CARBONILO 110

H
 Formación de amoniaco y ácido sulfhídrico a partir de intermedio
de la degradación de Strecker cuando el aminoácido es cisteina

A partir del intermedio

descarboxilado
Degradación de aminoácidos y proteínas
Cisteina

Metionina

metilmercaptano 112
Unidad 2 continuación:
Posibles rutas a pirroles,
furanos y tiofenos
EN ALIMENTOS

113
Formación de furano

Oxidación lipídica
tóxico

114
Mecanismo Formación de Isomaltol
(y maltol) desde reductona en forma cetónica

Poder Edulcorante

115
 Obtención de furfural
Al tener 5 C se forma desde pentosas

Tóxico LD50 65 mg/kg

116
 O
HC

O
C O B
H
CH H
OH
CH HO O

H C OH BH
H2O
CH2OH
Reductona por reordenamiento
de producto de Amadori medio ácido o Heynes

Mecanismo de formación de Olor a pan

hidroximetulfurfural (HMF) OH
H
O

O HMF 117
 Polimerización de HMF

OH
OH H H
H H
H O O
H
O H
OH
H O O
O HMF
BH3 H

OH OH

H2O
O O
H H H

H H
O O
OH OH OH
O O

Color dorado, da color tostado a pan

118
Formación de Furanmetanol desde Amadori por otra ruta

Color ambarino-café,
contribuye al color,
aparece en la texturización (puffing)
de ginseng
119
Formación de 2-acetilfurano desde Amadori por otra ruta

Olores: dulce, cacao, caramelo, café

120
Formación de furanos

Indicador de calidad de la Miel.

Deterioro por calentamiento genera HMF

121
Formación de furaneol desde dioxales
O O
OH
[H]
H
CH3 CH3
CH3

O OH O
OH
Glioxalmetilado
H
CH3

OH
HO OH HO OH
HO O
OH

O O
O

Olor a caramelo, fruta fermentada,

tierra mohosa. Encontrado en fresas
HO OH H2O
O OH
OH
Furaneol
O
O 122
Furanos vía peroxidación de lípidos
O

O2 H2O

OH
O

O
H
O
Compuesto 1,4 O

HO
H
R
O RH
O

H H

H O2 2-butenal O
R O
O
O
O O
O2, RH

H H
H

R O OH 123
O
 Formación de pirroles
O
HC

C O

CH H
H H
H NH OH
CH OH OH OH
O OH O
O H
H C OH R

N
CH2OH R
H
Desdihidroreductona
desde Amadori medio ácido o H2 O
Heynes.
H2O
H
OH
H
H N OH
OH OH N
O H OH
H O
R
N R
O
R

Contribución al color (amarillo)

Olores dulces, similares al HMF 124
125
 Formación de tiofenos
O
HC

C O

CH H
H H H
H S OH
CH OH O OH
O OH O
O H
H C OH
H2S
CH2OH

H2O

H H
OH OH H
OH
S S S
OH
O O
O
H H
OH

126
 (Medio básico)

(ver página 108)

α-amino carbonilo

Otra ruta a acetilpirrol desde 3-deoxisona pero vía Transposición

de H
degradación de Strecker sobre la reductona

127
Pirroles desde ácidos grasos

128
Pirroles y tiofenos en alimentos
Contribución de aromas característicos en:
• Almendras
• Esparrago
• Cebada tostada (cerveza)
• Carne (al vapor, rostizada, freída, enlatada)
• Cerveza
• Pastel
• Caseína (leche)
• Chocolate
Pirroles y tiofenos en alimentos
• Café
• Huevo
• Licor
• Palomitas de maíz
• Salsa de soya
• Arroz
• Te
• Suero de leche
130
Formación de
melanoidinas

Es una sucesión de condensaciones vía

adiciones electrofilas aromáticas
a los anillos de pirrol

131
132
133
Las melanoidinas pueden ser polímeros
de furanos, tiofenos, pirroles, cuerpos
carbonados como reductonas y una
combinación de estos. En los alimentos
Son los encargados de dar ecolores
pardos
característicos del tostado, el freído o el
horneado.
134
 Formación de compuestos cromóforos
OH
HO HO O HO O H3C
O
CHO Glicina o Lisina N

HO
HO O
O

HO O H3C
N
O

COMPUESTO COLORIDO

135
 OH OH
OH
RNH2
glucosa
NR
-H2O NR
-H2O
OH OH OH
OH OH OH

HO O

OH O HO OH OH R

O N
OH

HO OH
N
O

R
O

OH OH O OH

N
O

136
COMPUESTO COLORIDO