Modulación de la actividad simpática y la inervación con terapias crónicas

con Ivabradina y bloqueadores: análisis de ratas hipertensas con

insuficiencia cardíaca

Resumen
Antecedentes: aún se desconoce si la reducción de la frecuencia cardíaca con Ivabradina
(IVA) podría afectar la activación simpática y la inervación cardíaca en la insuficiencia
cardíaca (IC). Propósito: El presente estudio evaluó los efectos crónicos del IVA y del
bloqueador beta en los sistemas nerviosos simpáticos sistémicos y locales de animales
hipertensos con insuficiencia cardíaca. Métodos y resultados: Las ratas sensibles a la sal
de Dahl recibieron tratamiento crónico con IVA, bisoprolol (BIS) o placebo (CTL). La
supervivencia de los modelos animales con IVA y BIS mejoró significativamente (mediana;
19.7 en IVA y 19.7 en BIS versus 17.0 semanas en CTL, P <.001). Una disminución similar
en la frecuencia cardíaca a las 24 horas (media; 305 en IVA y 329 en BIS versus 388 latidos
/ min en CTL, p <.001) sin efecto en la presión arterial, y una mejoría en la disfunción
ventricular izquierda (acortamiento fraccional medio) Se observaron 56.7% en IVA y 47.8%
en BIS vs 39.0% en CTL, p <.001) en animales con IVA y BIS. Sin embargo, solo se observó
un efecto inotrópico negativo en los animales con BIS. La excreción urinaria excesiva de
noradrenalina en animales con CTL solo se suprimió con el uso de IVA (media; 1.35 µg / d
en IVA y 1.95 µg / d en BIS frente a 2.27 µg / d en CTL, P = .002). En contraste, el
agotamiento de la noradrenalina auricular y la acetilcolina en los animales con CTL mejoró
y la expresión de la tirosina hidroxilasa en ambas aurículas se restableció con el uso de IVA
y BIS. Conclusiones: la terapia con IVA mejoró la supervivencia de los animales
hipertensos con IC. Además, se asoció con la mejora de la activación simpática sistémica y
las inervaciones nerviosas simpáticas y parasimpáticas cardíacas. La terapia crónica con
bloqueadores beta con efectos inotrópicos negativos tuvo efectos beneficiosos solo en las
inervaciones cardíacas.

Introducción
El sistema nervioso simpático (SNS) es importante para los mecanismos compensatorios
que mantienen la homeostasis cardiovascular. Se ha pensado que la insuficiencia cardíaca
(IC) es una condición asociada con la activación del SNS, y es una reacción refleja a los
cambios en la hemodinámica cardíaca y periférica, que es inicialmente compensatoria,
pero en última instancia patológica. La terapia crónica con bloqueadores beta mejora la
disfunción del ventrículo izquierdo (LV), revierte la remodelación del LV y disminuye el
riesgo de hospitalización y mortalidad de las personas que experimentaron insuficiencia
cardíaca, y ahora es uno de los tratamientos establecidos para la insuficiencia cardíaca con
fracción de eyección reducida. Se ha atribuido una variedad de mecanismos
cardioprotectores al uso de bloqueadores beta. Incluyen la protección contra los efectos
nocivos del miocardio de las catecolaminas y las acciones farmacológicas, como los
efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos asociados con la reducción del consumo de
oxígeno en el miocardio.
La frecuencia cardíaca (HR) se asocia con resultados clínicos en una variedad de
enfermedades cardiovasculares, como la hipertensión y la insuficiencia cardíaca. La
ivabradina (IVA) es un agente reductor de la FC que actúa específicamente en el nódulo
sinoauricular al inhibir la corriente If (canal divertido) de las células del marcapasos. En
comparación con los bloqueadores beta, no tiene efectos inotrópicos negativos y no tiene
un impacto considerable en la presión arterial. En el ensayo SHIFT, la reducción de FC en
11 latidos / min con el uso de IVA disminuyó el criterio de valoración principal (muerte
cardiovascular y insuficiencia cardíaca hospitalaria). La FC puede ser un factor modificable,
o el IVA en sí mismo puede tener algunos efectos protectores contra la IC además de la
reducción de la FC (acción pleiotrópica). Aunque la FC está regulada por el equilibrio
autonómico y la actividad autónoma desempeña un papel esencial como factor
patogénico y como índice de pronóstico de la IC, el efecto del agente terapéutico en el
sistema nervioso autónomo no se comprende completamente. Por lo tanto, el presente
estudio utilizó ratas sensibles a la sal Dahl (DS) con IC, que se han asociado con la
activación de SNS. Además, se evaluaron los efectos crónicos del IVA sobre la actividad
simpática y la inervación cardíaca y se compararon con los de los bloqueadores beta en
este modelo animal con insuficiencia cardíaca.

Métodos y materiales
Protocolo experimental
Se alimentaron ratas DS consanguíneas macho con 8% de dieta alta en sal (HS) después de
6 semanas de edad y 0,3% de dieta baja en sal (LS) se administró durante todo el
experimento solo a las ratas del grupo LS (n = 16), que no tienen hipertensión o hipertrofia
ventricular izquierda (LVH) y disfunción durante todo el estudio. Después de 11 semanas
(etapa de LVH), los animales que estaban en la dieta HS recibieron un tratamiento crónico
con IVA (grupo IVA, n = 39), bisoprolol (grupo BIS, n = 38) o placebo (grupo CTL, n = 38). Se
administraron 10 mg / kg / d de IVA en agua potable según un estudio anterior. Además,
se incorporaron a la dieta 4 mg / kg / d de BIS. Esta dosis fue seleccionada para disminuir
la FC sin afectar la presión arterial.
En el primer experimento, se monitorizaron las ratas (n = 66) y se registró la muerte hasta
las 21 semanas. Se obtuvieron mediciones seriadas de presión arterial y ecocardiográfica.
En la segunda serie, se sacrificaron (n = 65) a las 17 a 18 semanas de edad (estadio IC) para
obtener sangre. Muestras y tejidos del corazón (figura complementaria 1). Los animales
fueron tratados de acuerdo con las directrices de la Facultad de Medicina de la
Universidad de Kindai.
Medición de la presión arterial / FC y ecocardiografía
La presión arterial sistólica (PAS) y la FC se midieron cuidadosamente mediante el método
del manguito de la cola a las 10, 13 y 16 semanas. La telemetría (TA11PA-C10, Data
Sciences International, St Paul, ML) se realizó para medir la PA y la FC en ratas conscientes
durante 24 horas a aproximadamente 15 semanas (n = 6 en cada grupo), como se
describió anteriormente. La geometría y la función del ventrículo izquierdo se evaluaron
mediante ecocardiografía bajo anestesia ligera con isoflurano al 1,5% a las 16 semanas. La
dimensión diastólica final LV (LVDd), la dimensión sistólica final (LVDs), el grosor de la
pared posterior (PWT), el grosor de la pared septal intraventricular (IVST) y la dimensión
de la aurícula izquierda (LAD) se midieron mediante una vista de eje corto. Se calcularon el
acortamiento fraccional del LV (FS), la fracción de eyección (EF) y la tensión de la pared
sistólica del extremo meridional (SWS) (LV SWS; SBP x LVDs x 1.35 / 4 x PWTsystole x [1 +
PWTsystole] / LVDs). Se calculó la velocidad media corregida de FC del acortamiento de la
fibra circunferencial (cVcf) y se examinó la relación LV SWS-cVcf como un índice de FC y
función sistólica independiente de la carga. Los parámetros funcionales diastólicos, tales
como la relación de llenado transmitral temprano a tardío (E / A) y la relación de la
velocidad máxima del influjo mitral temprano a la velocidad diastólica temprana del anillo
mitral (E / È) también se calcularon mediante flujos de Doppler transmitral y Doppler
Señal tisular del anillo de la válvula mitral lateral.

Mediciones bioquímicas de suero, orina y tejidos

Las muestras de orina se recogieron durante 24 horas en jaulas metabólicas en ratas de 16
semanas de edad. Se midieron los parámetros urinarios como el sodio en orina, potasio,
creatinina, nitrógeno, proteínas totales y albúmina o noradrenalina (NAd) y
normetanefrina. Las ratas se sacrificaron a las 17 a 18 semanas, y el suero sérico, potasio,
creatinina y nitrógeno ureico se midieron mediante kits disponibles comercialmente. El LV
y los tejidos auriculares se homogeneizaron en ácido perclórico 0,4 o 0,1 M que contenía
ácido etilendiaminotetraacético para la medición de las concentraciones de NAd o
acetilcolina (ACh), respectivamente. La NAd, la normetanefrina y la ACh se determinaron
con cromatografía líquida automatizada de alto rendimiento.

Histología
Los tejidos fijados con formalina e incluidos en parafina (LV y aurículas) se cortaron en
secciones de 5 µm. Se realizaron tinciones con hematoxilina-eosina y tricrómicas de
Masson para la evaluación de los diámetros de los miocitos y la fibrosis intersticial de
miocardio, como se describió anteriormente. La inmunofluorescencia se realizó con el
anticuerpo anti-tirosina hidroxilasa (TH) (1: 300, Abcam, Cambridge, UK / Merck,
Darmstadt, Alemania), seguido de la inmunoglobulina G anti-conejo conjugada con Alexa
594 (1: 1000, Invitrogen, Carlsbad, CA), y los núcleos se contrastaron utilizando 4 ', 6-
diamidino-2-fenilindol. La tinción inmunohistoquímica para TH se realizó utilizando el
sistema de tinción anti-polivalente (DAB) UltraTek HRP (Scytek Laboratories, Logan, UT) de
acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Análisis de expresión de genes y proteínas

Se aisló ARN de LV y aurículas usando TRIzol seguido de tratamiento con DNasa I
(Invitrogen). Los ADN complementarios de primera cadena se sintetizaron utilizando el kit
del sistema de síntesis de primera cadena SuperScript (Invitrogen) para la reacción
cuantitativa en cadena de la polimerasa en tiempo real (PCR) en el sistema StepOnePlus
(Applied Biosystems, Carlsbad, CA). Los niveles de ARN mensajero (ARNm) se midieron
utilizando cebadores específicos (Tabla complementaria) y se normalizaron a un control
endógeno, ARNm de ARN ribosomal 18S.
Cuarenta miligramos de la aurícula derecha (AR) y el miocardio LA y LV se
homogeneizaron en un tampón de lisis de 1 ml (CST, Danvers, MA). Cada muestra de
proteína aislada (40 µg) se sometió a electroforesis en geles de Bis-Tris del 4% al 12% y se
transfirió a membranas de difluoruro de polivinilideno. Se incubaron con anticuerpo anti-
TH de conejo (1: 10000, Abcam) o anti-GAPDH de conejo (1: 10000, CST). Las proteínas se
detectaron con ECL Prime (GE Healthcare, Little Chalfront, Reino Unido).

Análisis estadístico
Los grupos se compararon mediante el análisis de varianza (ANOVA) y la prueba de
diferencia significativa post-test de Tukey para la comparación de grupos individuales se
realizó solo cuando existe una diferencia significativa por ANOVA. Se usó ANOVA de
medidas repetidas de dos días para comparar las mediciones en serie en peso corporal
(BW), HR o SBP. La supervivencia se analizó mediante el método de Kaplan-Meier, y se
realizó una comparación utilizando la prueba de log-rank. Todos los datos fueron
reportados como media (desviación estándar). Un valor de p menor que .05 fue
considerado estadísticamente significativo.
Resultados
Análisis de supervivencia
Todos los animales en el grupo de CTL murieron por una disfunción grave de LV seguida de
congestión pulmonar entre 14.7 y 20.7 semanas (supervivencia media: 17.0 semanas). Los
grupos IVA (19,7 semanas) y BIS (19,7 semanas) tuvieron una supervivencia
significativamente prolongada (p <0,01) que el grupo CTL (Figura 1). No hubo diferencias
significativas en cuanto al tiempo de supervivencia de los grupos IVA y BIS, lo que indicaba
que el IVA y el bloqueador beta tenían eficacias comparables.

Presión arterial / FC y mediciones ecocardiográficas

Los BW de los grupos IVA y BIS aumentaron (ambos p <0,05 frente al grupo CTL). No se
observaron diferencias entre los 3 grupos en términos de PAS. Los grupos IVA y BIS
tuvieron una disminución similar en la FC durante todo el período de estudio (Figura 2A).
Además, el análisis telemétrico no mostró diferencias significativas en cuanto a la presión
arterial media de los animales de los 3 grupos que tenían aproximadamente 15 semanas
de edad en 24 horas (Figura 2B). Tanto los grupos IVA como BIS tienen una reducción
comparable en FC. La FC media difirió entre el día y la noche en los grupos CTL e IVA. Sin
embargo, eran conflictivos. La ecocardiografía reveló LV, FS y EF mejorados, y la
progresión significativamente suprimida de la hipertrofia LV (masa del LV) y SWS a las 16
semanas (etapa HF) en las ratas IVA y BIS (Tabla 1). Además, la relación LV SWS-cVcf
mostró que el IVA había preservado la función sistólica y que el BIS tenía una función
sistólica ligeramente suprimida en comparación con el grupo LS, independientemente de
la condición de HR y de carga (Figura 2C). En los parámetros diastólicos, el IVA mostró una
disminución tanto de E / A como de E / È y el BIS mostró una disminución de E / A. En el
grupo BIS, se admitió la ampliación del ventrículo izquierdo y la disminución del
parámetro sistólico y el aumento del parámetro funcional diastólico en comparación con
el grupo IVA, lo que sugiere que el BIS tuvo algunos efectos inotrópicos / lusitrópicos
negativos.

Datos bioquímicos séricos, urinarios y tisulares

El NAd urinario y su metabolito normetanefrina excreciones aumentaron
significativamente en el grupo de CTL que en el grupo de LS a las 15 semanas, lo que
sugiere una hiperactividad simpática en los animales de CTL. Por el contrario, solo el grupo
con IVA tuvo una disminución significativa de la excreción de NAd / normetanefrina en la
orina (Figura 3A). Las altas concentraciones séricas de NAd y adrenalina observadas en el
grupo CTL se inhibieron significativamente en los grupos IVA y BIS a las 17 semanas. La
cantidad reducida de LV NAd en el grupo CTL se restauró significativamente solo con el
uso de BIS, que indicaba la función simpática del LV preservada. Por el contrario, la
cantidad de NAd en la RA y LA se restauró significativamente en los grupos IVA y BIS
(Figura 3B). Además, la disminución del contenido de ACh en la RA se restauró en los
grupos IVA y BIS, mientras que el de la LA se restauró solo en el grupo BIS (Figura 3C).
A las 17 semanas, el grupo BIS tenía un mayor aclaramiento de creatinina que el grupo
CTL. Por el contrario, el grupo IVA mostró una excreción de albúmina en la orina
significativamente menor que el grupo CTL (Tabla 2).

Análisis histológico del ventrículo izquierdo y atrio a las 17 semanas.

Los grupos IVA y BIS tuvieron una relación de peso pulmonar a BW significativamente
menor que la del grupo CTL, lo que indicó una disminución en la congestión pulmonar
(Tabla 2). Por otra parte, se observaron reducciones significativas en las relaciones LV /
BW y LA / BW. El grupo de CTL presentó hipertrofia de miocitos y fibrosis miocárdica en el
VI. Los grupos IVA y BIS tenían significativamente menos diámetros de miocitos (14.5
[0.7], 20.7 [0.9], 17.6 [0.7] y 17.8 [0.9] µm para los grupos LS, CTL, IVA y BIS,
respectivamente) y significativamente menos fibrosis intersticial área (2.48% [0.70%],
5.55% [0.93%], 3.75% [0.61%], y 4.05% [0.72%] para los grupos LS, CTL, IVA y BIS,
respectivamente) que el grupo CTL (Figura complementaria 2).

Expresión de ARNm en el ventrículo izquierdo y Atria

La Tabla 3 muestra los cambios en el ARNm en el LV y en ambas aurículas. En el miocardio
LV, los niveles de expresión de ARNm del péptido natriurético auricular (ANP), la enzima
convertidora de angiotensina, arginina vasopresina y endotelina-1 se suprimieron
significativamente en los grupos IVA y BIS en comparación con el grupo CTL. No hubo
diferencias en los niveles de ARNm de la cadena pesada de la b-miosina y el tipo de
colágeno (Collal) entre los 3 grupos. Aunque las expresiones del ARNm del receptor b1-
adrenérgico y del factor de crecimiento nervioso se redujeron en el grupo CTL en
comparación con el grupo LS, se restauraron en los grupos IVA y BIS (p <0,05). Se observó
un aumento en el ARNm tanto de HCN2 como de HCN4 en el grupo BIS. Sin embargo, solo
el ARNm de HCN4 aumentó en el grupo IVA. En la AR, el ARNm de HCN2 disminuyó en los
grupos IVA y BIS en comparación con el grupo LS. En LA, ANP y Collal se suprimieron
significativamente en los grupos IVA y BIS en comparación con el grupo CTL. No hubo
diferencias en los ARNm tanto de HCN2 como de HCN4.
Tirosina Hidroxilasa Expresiones En El LV Y Atria
En el análisis de transferencia Western, el grupo CTL reveló una expresión
significativamente reducida de TH en el LV, RA y LA en comparación con el grupo LS, lo
que sugirió una disfunción del nervio simpático en el LV y ambas aurículas (Figura 4A). Se
observó una recuperación significativa en esta subexpresión de TH en los grupos IVA y BIS.
Las imágenes representativas de la tinción de inmunofluorescencia / inmunohistoquímica
para detectar TH se muestran en la Figura 4B y en la Figura 2 complementaria. La
densidad de células TH-positivas en el LV, RA y LA se redujo en el grupo CTL en
comparación con el grupo LS. Estos niveles de expresión (inervación) se recuperaron en
los grupos IVA y BIS.

Discusión
Reducción de recursos humanos y uso de IVA en animales con insuficiencia cardíaca
Estudios anteriores han analizado que la reducción de FC con IVA o la digoxina prolongó la
vida útil en ratones normales. No pudieron determinar si la longevidad mejorada era
secundaria a la reducción de la FC o a los efectos pleiotrópicos de los fármacos per se. La
supervivencia prolongada de animales hipertensos con IC por la terapia crónica con IVA es
uno de los hallazgos clave en el presente estudio. Si bien un aumento en la FC en reposo
es un factor pronóstico independiente de la IC y los mecanismos que correlacionan la FC
con la IC no están totalmente aclarados, los efectos beneficiosos de la IVA para la IC como
se muestra en el presente estudio pueden sugerir una asociación fisiopatológica
significativa entre la FC y la IC, como, así como los beneficios de los bloqueadores beta en
la alta frecuencia.
Debido a que la disminución de la FC aumenta el tiempo de llenado diastólico, mejora el
acoplamiento atrioventricular y disminuye la isquemia miocárdica, podría mejorar el
llenado diastólico. En los modelos animales se han descrito otros mecanismos que una
simple prolongación del período diastólico en el efecto beneficioso del IVA sobre la
función diastólica. El IVA aumentó la fosforilación del fosfolambán, disminuyó la expresión
de la isoforma N2B de la cantidad de titina y colágeno, o mejoró la rigidez arterial y la
disfunción endotelial. Recientemente, la reducción de la FC con el uso de IVA disminuyó el
período de contracción y relajación isovolúmica tanto en reposo como en condiciones
estimuladas con dobutamina y contribuyó a un llenado favorable del LV y a la
preservación de la eyección en cerdos conscientes con HVI inducida por hipertensión. Los
hallazgos histológicos en la mejora de la fibrosis del ventrículo izquierdo y la hipertrofia de
los miocitos y el restablecimiento de la expresión disminuida de la TH sugieren que la
mejora de las propiedades diastólicas puede estar asociada con la mejora de la
insuficiencia cardíaca aguda y el beneficio de supervivencia en este modelo.
Ivabradina y SNS en IC
El IVA no modifica la conducción atrioventricular o intraventricular o la contractilidad
miocárdica en contraste con los bloqueadores beta. Por lo tanto, los efectos sobre el
sistema nervioso autónomo son probablemente diferentes entre ellos. En el presente
estudio, la terapia crónica con IVA se asoció con la mejora de la activación simpática
sistémica y la preservación de las actividades del nervio simpático auricular / ventricular.
Los hallazgos en la telemetría, menor FC en la noche (tiempo activo en roedores) y mayor
FC en el día (hora de dormir) en el grupo IVA, pueden respaldar el fuerte efecto inhibitorio
sobre la SNS sistémica. Con respecto al uso de bloqueadores beta, los efectos supresores
no se observaron a nivel sistémico sino a nivel cardíaco local. La diferencia puede estar
asociada con los hallazgos de que el IVA no lo tiene, pero el BIS tiene efectos inotrópicos /
lusitrópicos negativos, como lo demuestran los datos de eco.
Recientemente, demostramos que el IVA no afectó de manera aguda la regulación de la
presión arterial simpática por barorreflejo, y también evitó la magnitud de la respuesta
simpática de la FC en ratas vagotomizadas. Silva et al informaron que un tratamiento de 7
días con IVA redujo la FC sin comprometer los reflejos cardiovasculares y la regulación
tónica de la actividad del nervio simpático cardíaco y renal en ratas normales.21 Otros
estudios en humanos han respaldado la evidencia, que muestra que la administración
aguda de El IVA no altera la función barorrefleja simpática o parasimpática. El uso de
bloqueadores beta no causa una respuesta simpática conservada de la FC. Por lo tanto,
estos efectos agudos podrían conducir a efectos crónicos en el presente estudio, y solo el
grupo IVA (pero no el BIS) tuvo una mejoría de la sobreactividad sistémica del nervio
simpático, como lo indica la excreción de NAd / normetanefrina en la orina.
Se realiza un análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (FCV) para evaluar la
actividad y el equilibrio autonómicos cardíacos. Se ha observado una FCV reducida, que se
caracteriza por una hiperactividad simpática y una abstinencia parasimpática, en
pacientes con insuficiencia cardíaca aguda, que está de acuerdo con la gravedad de la
insuficiencia cardíaca aguda y el mal pronóstico. Varios estudios han demostrado que el
tratamiento crónico con IVA, además de los bloqueadores beta, mejoró la reducción de la
HRV. En el presente estudio, las expresiones de TH disminuidas y los contenidos de NAd y
la disminución de los contenidos de ACh en las AR se restauraron con el tratamiento con
IVA, lo que indica la mejora en las inervaciones locales de nervios simpático y simpático.
Estos hallazgos pueden utilizarse como base para mejorar la FCV en estudios clínicos. Los
posibles mecanismos para la mejora podrían ser los siguientes: reducción de la
estimulación simpática que conduce a la mejora de la citotoxicidad, la apoptosis y la
hipertrofia mediadas por receptores adrenérgicos; disminución de la demanda de
miocardio e isquemia; y mejoró el llenado diastólico y el suministro de sangre al miocardio
por un período prolongado de diástole.
Sin embargo, los hallazgos actuales de que la administración crónica de IVA mejoró la
activación simpática sistémica y las inervaciones simpáticas cardíacas podrían ser efectos
indirectos o eventos acompañantes.
Acciones pleiotrópicas del IVA en IC
Varios estudios han explorado los efectos pleiotrópicos del IVA, es decir, los efectos
cardioprotectores más allá de la reducción de la FC. Incluyen la mejora de la respuesta
inflamatoria cardíaca, los efectos antifibróticos, protectores vasculares y
antiateroscleróticos. Se informó que el IVA reduce la lesión por isquemia / reperfusión
miocárdica y mejora la viabilidad de los cardiomiocitos. La reducción de la formación de
especies reactivas de oxígeno (ROS) se sugiere como un mecanismo clave. La modulación
del SNS por IVA documentada en este estudio puede estar asociada con estas acciones
pleiotrópicas. Por ejemplo, la mejora de la SNS activada podría suprimir la inflamación
cardíaca, incluida una mayor producción de ROS en la IC. Se necesitan más estudios para
examinar un efecto directo de IVA en los sistemas nerviosos simpático / parasimpático y
una relación entre los sistemas nerviosos simpático / parasimpático y las acciones
pleiotrópicas en el tratamiento de IVA.

Limitación de estudio
Este estudio tiene varias limitaciones. Utilizamos un modelo IC algo especial de ratas
hipertensas con SD con daños progresivos cardíacos y renales. Los efectos crónicos del IVA
en la actividad simpática y la inervación deben compararse con los de otros modelos de IC
que no están relacionados con la hipertensión, como el infarto de miocardio, la
miocarditis y los modelos de constricción aórtica. Aunque mostramos una mejora en el
tiempo de supervivencia con el uso de IVA y BIS, no encontramos ninguna diferencia
definitiva en los resultados de la histología o el análisis de PCR, aparte de las alteraciones
en la activación de SNS entre los 2 grupos de tratamiento. Se debe realizar un análisis
adicional para validar otras diferencias en los mecanismos entre los tratamientos con IVA
y BIS, particularmente en términos de disfunción o daño del VI. Además, la evaluación de
los efectos sinérgicos del IVA y del bloqueador beta puede ser útil a este respecto. Por
último, utilizamos anestesia ligera con isoflurano al 1.5% en la ecocardiografía. Estudios
anteriores han sugerido que la anestesia con isoflurano puede ejercer efectos
cardiovasculares modestos, como efectos inotrópicos y lusiotrópicos negativos, y
disminución de la FC.
Conclusión
Los efectos crónicos del IVA en la actividad simpática y la inervación se evaluaron y
compararon con los de los bloqueadores beta en animales hipertensos con insuficiencia
cardíaca. La terapia con IVA mejoró el tiempo de supervivencia de los animales sin efectos
inotrópicos negativos, que se asoció principalmente con la mejora de la activación
simpática sistémica y las inervaciones simpáticas / parasimpáticas cardíacas, seguida de la
prevención de daños y disfunción miocárdicos progresivos. El efecto general fue similar al
de la terapia crónica con bloqueadores beta con efectos inotrópicos negativos. Sin
embargo, tuvo efectos supresores solo en las inervaciones simpáticas / parasimpáticas
cardíacas.