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carbono alotrópica (óxido de grafeno y óxido de grafeno reducido) biomateriales basados para la regeneración
neural
Referencia: COBME 89
14 May 2018
Por favor citar este artículo como: S. Reddy, X. Xu, L. He, S. Ramakrishana, alotrópico de carbono (óxido de grafeno y óxido de grafeno
reducido) biomateriales basados para la regeneración neural, Current Opinion en Ingeniería Biomédica ( 2018), doi: 10.1016 /
j.cobme.2018.05.001.
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MANUSCRITO ACEPTADO
Gráfica de la figura-1
O
IT
CR
US
AN
M
O
T AD
EP
AC
MANUSCRITO ACEPTADO
carbono alotrópica (óxido de grafeno y reducida gráfico biomateriales basados eno óxido) para
la regeneración neural.
O
( Él Liumin)
IT
Abstracto
CR
Las lesiones agudas o enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso causada generalmente por
factores térmicos, mecánicos, químicos o isquémicas, que conducen siempre a los daños y neuritas
US
la pérdida de neuronas. Por lo tanto, el desarrollo de scaffol efectiva
directa tallos células para aumentar la proliferación neural. Sin embargo, los materiales más conductores son
M
cómo grafeno interacción óxido con algunos biomateria ls para formar óxido de grafeno (GO) basado
O
entre el carbono alotrópica biomateriales basados (IR biomateriales basados bas & RGO ed
AD
Keywards: la regeneración del nervio, el grafeno, biomateriales, graphe biomateriales basados en óxido ne,
1
MANUSCRITO ACEPTADO
1. Introducción
El sistema nervioso son las redes de material compuesto de los nervios juegan un signific el trabajo de hormigas en el
cuerpo; que mantiene el equilibrio del cuerpo mediante el control de una nd controlar varias órgano corporal
actividades [1]. Las lesiones en el sistema nervioso puede hacer que la pérdida de la función de los órganos del cuerpo y
promover causa algunas enfermedades [2]. La investigación para el diseño sistema que puede ayudar a restaurar los nervios
falta señales sensoriales, comunicación y control a los seres humanos con discapacidad están vinculados con una
O
prótesis. El objetivo último de sy interfaz neuronal la investigación del tallo es generar conexiones
IT
sombrero puede o bien estimular el tejido nervioso o
registrar la actividad neuronal para restaurar discapacitados neuronal f unciones o enfermedades a tratar [3], incluyen
CR
esclerosis [4], scizures [5] y otras discapacidades de las funciones neuronales.
cable). Si bien el sistema nervioso periférico tiene abi lidad de auto-reparación y la regeneración, la
M
sistema nervioso central no se puede regenerar por su Elf después de la enfermedad o trauma, porque
células de Schwann insuficiencia de apoyo de g axonal recimiento y tienen tejido cicatriz glial compacta,
que se le permita resultados en una conditi desfavorable en para la inhibición de la regeneración neural [6-
8]. Además, la brecha de la lesión es menor en las peri sistema nervioso pheral (PNS), el funcional
O
auto-recuperación es una alta posibilidad. Sin embargo, esta tipo de auto-sanación tiene una posibilidad baja en
AD
La gente de edad. Large lesión brecha PNS requiere AutoGraf Ts (segmentos de nervio del tejido (el sitio donante)
trasplantado de una parte del cuerpo y se inserta en la lesión de tubos ofrece endoneuro
T
para la regeneración axonal a través de la brecha en el mismo persona). Sin embargo, este es un incompleto
EP
la recuperación funcional, porque deinnervation parcial formar una disponibilidad insuficiente sitio donante
y la morbilidad del sitio donante, y varias cirugías son necesario recoger el tejido y el implante
AC
se [9, 10]. Por lo tanto, la restauración de su papel ha becom ea desafío para los neurobiólogos y
neurólogos.
enfoques es de materiales biocompatibles como ca célula rriers para terapias alternativas, incluyendo
los de uso de andamios como materiales biocompatibles a rep ata la matriz extracelular naturales (ECM)
y para promover el crecimiento axonal. Otro método es el uso de material biocompatible basado
2
MANUSCRITO ACEPTADO
funcionalidad puede dirigir performanc celulares adecuadas e para ayudar a la adhesión celular y directa,
la proliferación y el crecimiento, y como resultado a Restor E o reparación de daños o tejidos enfermos [12].
Los estudios actuales han indicado que perfor celular Mance están influenciados con la inerte
opens the new possibility of regulate cellular beha viour, which are achieved by use
O
conductive based materials (such as; conducting pol ymer, carbon nanotube (CNTs), graphite,
IT
and graphene). Among these conductive based materia ls, graphene-based materials have
shown high electrical conductivity, stable thermal and high mobility of charge carriers
CR
[17,18] and intrinsic low electrical noise [19]. In addition, the graphene shows reduced
cytotoxicity as compared with CNTs [16,20]. Therefo re, in the figure.1, we have described
the fabrication of scaffolds by using of both condu US ctive graphene and biomaterials act as a
good support for nerve tissue engineering [21]. In this review, we discussed and summarized
AN
oxide (GO) based biomaterials and reduced graphene biomateriales óxido (RGO)) en base y
3
MANUSCRITO ACEPTADO
O
IT
CR
US
AN
M
Sociedad Europea de Biomateriales (ESB) def actual inition es un 'material propuesto para
T
conectar con los sistemas biológicos para probar, tratar, ENH Ance o reemplazar cualquier tejido, órgano o función
EP
del cuerpo' . Típicamente, tres de cada grupo de biomateriales, Synthe polímeros de tics, cerámica y
polímeros naturales son útiles en la fabricación de s caffolds para ingeniería de tejidos [22].
AC
En general, el objetivo de la ingeniería de tejidos tiene como objetivo hacer disponible una muy biomimético
medio ambiente mediante el uso, la combinación de materiales, cel ls y señales biológicos adecuados, por el cual
la parte del cuerpo que faltan generalmente regenerado y rebui lt. Scaffolds basically act as a template for
tissue formation. Design necessity for scaffolds [2 2- 24] were shown in the Table.1
4
ACCEPTED MANUSCRIPT
Properties Criteria
Biocompatibility The scaffold should be biocompatible with neuron ce lls and in vivo
Biodegradability The scaffolds have to degrade into non-toxic compon ents in both in vitro
and in vivo environments and degraded product have to eliminate from the
body.
Cellular The scaffold cellular structure must have a large v olume fraction of the
O
Structure connected pores size (critical size) to help cell m igration and transport of
IT
nutrient regulating factors (growth factors hormone s), pores geometry of
CR
scaffold should have conductive for the cell type ( example: elongated
Physical
interface
US
The scaffold should have some mechanical integrity
cell simulations.
Biological Support to cell function (such as; good cell attach ment, migration and
En general, el andamio para el ingeniero tejido neural ING tiene que análoga a lo natural
AC
degradabilidad controlable con degradati no tóxicos en los productos, la conductividad, una porosa
estructura para la adhesión celular y la migración, y la capacidad para sostener una imagen tridimensional (3D)
los ultimos años. Ha habido prog significativa O prima en el proceso debido a la cambiante
5
MANUSCRITO ACEPTADO
década para la regeneración y reparación de tejidos. Plétora de polímeros sintéticos como poli (láctico-co
ácido glicólico) (PLGA), poli (ácido láctico) (PLA), pol y (óxido de etileno) (PEO) y
poli (caprolactona) (PCL); polímeros naturales como gela estaño, colágeno, fibroína de seda, y
polisacáridos como alginato y quitosano tienen abeja n ampliamente utilizado para la regeneración de tejidos [25-
27]. Nuestro laboratorio ha estado trabajando desde muchos años s, preparación de biomaterial para el nervio
aplicación de andamio fibroso (FS) con nanoescala fibras de tamaño muestran buena célula neurona
O
diferenciación [28]. La incorporación de la realización de p olymers en FS y con eléctrica
IT
estimulación, mejorada para el crecimiento de neuritas y ner ve proliferación celular [29]. PLLA- alineado
CR
FS apoyado morfología bipolar alargado con exte nded neuritas outgrowing [28]. Superficie
estimulado la diferenciación celular neuronal [31, 32]. Tallo sembrado de células-FS mostraron un mejor rendimiento para la
AN
recuperación funcional (sensorial y motor recuperación de la neurona y la vascularización)
[33]. Por lo tanto, electrospinning puede método útil para p laborar la matriz extracelular (ECM)
M
aunque la combinación apropiada de diferentes polímeros (PLLA, del colágeno, PANI, etc.),
funcionalización (incorporación de proteínas ECM, co administración de fármacos ntrol, etc.), diseño de la estructura
(Nanofibras aleatorios y alineados, se doblan y core-shell estructura, etc.), el apoyo celular (nervio
stem cell, gene-modified cell, etc.) and stimulatio n (electrical, magnetic, etc.) [10]. In
O
consists of 3D cell aggregates (also called micro-t issue/ spheroids) where cells stick to each
other, and support tissue function better as compar ed with normal two dimensional (2D)
T
EP
cultures. These spheroids cultured in electrospun f iber meshes act as building blocks for
tissue regeneration. Thus, nanofibers act as a supp orting template for developing thick tissue
AC
constructs [25].
3. Graphene Scaffolds
structure. Figure-2 demonstrated reduced graphene o xide (rGO) is a good scaffold for neural
regeneration, because of its flexible nature, good electrical conductivity, good morphological
nature, biocompatibility, cellular imaging, neural interfacing and drug release applications
[34]. In addition, graphene films demonstrated cell adhesion and neural differentiation of
mesenchymal stem cells [35]. As another advantage, graphene can support for other flexible
6
ACCEPTED MANUSCRIPT
neural cell stimulations (such as near infrared rad iation, electrical, flash photo, laser,
morphological and chemical stimulations), based on the clinical therapeutic applications [36].
Recently, positively charged functionalized graphen e oxides exhibited more useful for neurite
outgrowth and branching as compared with zwitterion ic, neutral, or negatively charged
particles in body fluids, and it may aggregations i n other body organs, cyto- and geno-
necessary [38]. Therefore, possible way to covert graphene into biodegradable graphene; is
O
through conducting more experimental research on pr eparation of different types of graphene
IT
based biomaterials and their biodegradability studi es.
CR
US
AN
M
Fig.2 Graphene oxide to reduced graphene oxide base d scaffolds for neural
regeneration.
4. Graphene oxide and reduced graphene oxide based biomaterials scaffold and their
O
possible to modify graphene oxide with biomaterials , such as proteins, DNA, peptides,
T
biopolymers, and enzymes to form graphene based bio materials [39]. Graphene oxide (GO)
EP
plays an significant role in the preparation of gra phene based biomaterials because there are
AC
plenty of oxygen functional groups such as epoxy, h ydroxyl, carboxyl, and carbonyl on the
surface of GO [40]. Furthermore, GO can be easily c hanged to reduced graphene oxide (rGO)
by chemical reduction and thermal [41]. Therefore, in this section, we address recent progress
in preparation of some graphene oxide based biomate rials and reduced graphene oxide based
biomaterials (see in fig. 3), and their neural rege neration process.
7
ACCEPTED MANUSCRIPT
O
de poli (3,4-etileno dioxitiofeno) con el dopin g de óxido de grafeno. El monómero 3,4-
IT
dioxitiofeno etileno era en el lugar polimerizado para formar la realización de cadenas de polímero abetos t en
CR
la bacteriana superficie nanofibras de celulosa. Entonces, poli cargado positivamente (3,4-etileno
dioxitiofeno) cadenas combinada grupos negativos de óxido de grafeno con la formación de iónica
[21], por la unión covalente de una u acetilcolina como nit (metacrilato de dimetilaminoetilo) y
oxide surfaces [21]. They reported, preparation of the biomimetic choline-like graphene
oxide composites is a two-step reaction process. In the first step immobilized the thiol-
O
terminated cysteamine on the graphene oxide by acti vating the carboxyl (−COOH)-rich
AD
groups with EDC/NHS chemistry [43]. In the second s tep bifunctional cysteamine linker
carries the amine (−NH 2) groups on one side to bind with the carboxyl grou ps on the GO
T
óxido fue publicado [45], a través de la aminolisis de andamios nanofibras de PLLA alineados fue
necesario establecer -NH 2 grupos funcionales en la superficie de óxido de grafeno como hoja de
fue 3,30 ± 0,02 porque la presencia de grou carboxílico ps [46]. El potencial zeta era lo normal -
30,58 ± 1,12 mV, que es constante con su chemica l estructura. debido -NH 2 grupos en el
8
MANUSCRITO ACEPTADO
compone de colágeno tipo I como una sustancia básica, una nd reunido una capa nanoláminas de
reducida de óxido de grafeno en la superficie de la porcin e matriz dérmica acelular para formar una
O
porosa andamio artchiture 3D. El potencial zeta o óxido de f grafeno y acelular porcina
IT
matriz dérmica tiene una gran distancia de aproximadamente 30,74 mV. Por lo tanto, las hojas de óxido de grafeno pueden ser
fácilmente adherida sobre la superficie de la acellu porcino matriz lar dérmica y propagación, y ascórbico
CR
ácido, no sólo actuando como un agente reductor verde , sino también proporcionar un ambiente ácido
para la reacción de esterificación entre buey grafeno ide y colágeno, hace que la reducen
nanoláminas óxido de grafeno más estables en el surfac US e de la matriz dérmica acelular porcina
[47]. Por lo tanto, basado en estos principios 3-D redujo g matriz híbrida raphene óxido-colágeno
AN
andamio se preparó y se informó [47].
método. polvo de grafeno dispersa en un sol acuoso ución de ácido acético al 1% en peso por ultra-
como matriz y 0,5-1,5% en peso de grafeno nano-hojas que preparado e informado [48].
AD
4.2. óxido de grafeno biomateriales basados y reducida biomateriales basados óxido de grafeno
células entonces el poli (D, L-láctico-co-ácido glicólico) / g membrana raphene [48]. Graphene-
escuela politécnica- ε- caprolactona (PCL) andamios nanofibras que hav e muestra E14 cortical primaria
células de la neurona adhesión y crecimiento de las neuritas (ver en fig.4 (f)) [49]. óxido de grafeno reducido
porcentaje de las células de la neurona sembró porque después de reducción de grafeno óxido (GO) conserva
un escaso número de grupos que contienen oxígeno, que puede pegarse proteínas del suero y celular mejorada
9
MANUSCRITO ACEPTADO
(MSC) en la diferenciación de las células neurales durante 7 días duración tal como se evaluó por la proteína y el gen
los niveles de expresión, y mejoraron una maduración más rápida tasa de las células neuronales. La longitud de la
O
IT
CR
US
AN
M
Fig.4. tinción inmunoquímica, imágenes fluorescentes de las células de las neuronas del hipocampo después de
cultivar durante 7 días en diferentes sustratos (a) IR, (b) GO-MPC y (c) GODMEAMA (imagen fusionada de Hoechst
células Después de cultivar durante 1 día en (d) BC / PEDOT / GO superficies con estímulo eléctrico ( β- III-tubulina reactividad
AD
de inmunofluorescencia de neurona s). Las 12 PC-células Después de cultivar durante 6 días en (e) superficies PLLA-GO
faloidina (rojo), y el núcleo se tiñó por DAPI ( azul)). La cortical primario E14
EP
neurons (PCNs) cells after culturing 5 days on (f) graphene−P6 random nanofibers (Neurons were
AC
stained with SMI-32 (green). Reprinte d with permission from ref. [21,
42, 45, 49]. Copyright (2013) American Chemical Soc iety, Copyright (2016) American
Chemical Society, Copyright (2012) American Chemica l Society, and Copyright (2016)
neuron cells adhesion and proliferation (see in fig . 4 (e)). The hydrophobic aligned PLLA
10
ACCEPTED MANUSCRIPT
nanofibrous scaffolds are changed into hydrophilic ones by graphene oxide coating, and
which may be helpful for better affinity of PC-12 n euron cells. The GO coating enhanced
número de excrecencia y ramas de cada neur total de así como en las mejores redes de
O
neuritas, seguido por el crecimiento de la neurona en la GO- MPC película de material compuesto. El número de
IT
ramas y neuritas, la zona del cuerpo celular, una nd la longitud de la extensión total, así
CR
como máximo y promedio de las neuritas de las neuronas del hipocampo fueron mucho más altos en las neuronas cultivadas
apoyado al crecimiento de alta longitud de célula neural PC12 s (ver en la figura 4 (d)) en comparación con no
M
5. Dirección futura
que no se curan con el tratamiento médico tradicional, electroceutical puede posiblemente otro
O
técnica para el tratamiento [50]. Este tratamiento principalmente depende de eléctrica-estimulación de una
AD
en particular los nervios. Por lo tanto, la fabricación de suitabl e biocompatible neural-interface electrode is
necessary. In addition, the human brain endlessly i nteresting and understanding of the human
T
EP
brain activities has increased to such a degree tha t by interfacing or connections directly
between the brain and the outside world. This can m ake by developing suitable electrodes
AC
that can be placed deep within the brain. The inter face between neuron cells and metal
electrode has often been challenging not only the m etal electrode need to be very sensitive to
electrical impulses, however, they need to be stabl e in the body without varying the tissue
they measure. Moreover, repeatedly the modern metal electrode used for neural interfaces
over time. This is often caused by scar tissue crea tion from the metal electrode insertion and
by its rigid nature preventing the metal electrode from moving with the natural movement of
the brain. Graphene has been exposed to be capable material to answer these problems its
11
ACCEPTED MANUSCRIPT
flexibility, excellent conductivity, biocompatibili ty, and stable within the body sparks [51,
52]. Recently, graphene have been shown as effectiv e neural interface materials. Therefore, it
is necessary to study on interaction mechanisms inv olved between the graphene and
grown rapidly in the past few years. The graphene-biomaterials were found to improve the
physical and biological properties. These preliminary preclinical studies are encouraging;
Sin embargo, algunos de los retos aún se requieren para ser una ddressed para darse cuenta de futura clínica
aplicaciones. El óxido de grafeno (GO) BC / PED basado OT, óxido reducida grafeno (RGO)
O
PCL y RGO basada basada Chitosen han mostrado una excelente conductividad eléctrica y mejorado
IT
propiedades de andamio para la regeneración de nervios [42, 48, 49]. Sin embargo, se sugiere que el futuro
CR
estudios sobre andamios grafeno-biomateriales debe f ocus en uso clínico en su largo plazo
mejorada células de la neurona adhesión, proliferación, exte nded el mayor número de total de cabo
M
el crecimiento de neuritas y manojos de cada uno de las células neuronales [21, 45]. Sin embargo, poco conocimiento es conocida
acerca de los mecanismos celulares y pathwa señalización ys de diferenciación de células madre neurona en
grafeno biomateriales basados andamios. KNO Investigación conocimien en este campo está todavía en sus comienzos
pliegues.
andamio útil para la regeneración neural. Porque o regeneración neural f es un proceso largo
[47]. De ahí otros estudios sobre Degrada controlable tasa ción de los biomateriales a base de grafeno
AC
biomaterials has nobody investigated what happens a fter the graphene based biomaterials
degradation; ie how these small graphene based biom aterials pieces be discarded and
excreted, in vivo environment experiments. Also, wh ether these graphene based biomaterials
The rGO based collagens have shown increased tensil e strength with enhanced neural
regeneration process [42], rGO-polylactic acid enha nced mechanical properties and flexible
in terms interfacial engineering [53]. Electrospun silk fibroin scaffolds coated with graphene
12
ACCEPTED MANUSCRIPT
oxide and reduced graphene became electronic conduc tors, electroactive and mechanical
(elongation) properties [54]. Therefore, it is sug gested that future studies on graphene based
biomaterials system should focus on surface functio nalization of graphene and graphene
oxide with mixed biomacromolecules in order control mechanical stiffness and cellular
structure. Also, studies on ability to loading and delivery of ECM protein, drug and nerve
growth factor on the graphene based biomaterials is necessary. In addition, how the graphene
based biomaerials support for neuron cell stimulati ons (such as near infrared radiation,
electrical, flash photo, laser, morphological and c hemical stimulations) for improved scaffold
O
unresolved issues and challenges, the use of graphe ne-based biomaterials may pave the way
IT
for a true discovery in future studies and developm ent of advanced medicine.
CR
Conclusion
la comunicación, la conexión entre las células neuronales y el mundo exterior, etc. En esta revisión,
biomateriales alotrópicas base de carbono (óxido de grafeno e biomateriales basados y grafeno reducida
biomateriales basados carbono alotrópica andamio para n regeneración EURAL en la mesa de debate2. Todavía,
AD
son necesarias en la preparación de los estudios de investigación considerables aración de grafeno eficaz basado
biodegradablilty). Otra preocupación para bas de grafeno ed biomateriales andamios en el uso clínico
AC
proceso de regeneración puede ser posible mediante prepar ación de biomaterial basado en grafeno con
comunicados controlables (tales como: medicamentos, proteínas ECM Y factor de crecimiento nervioso (NGF)).
13
MANUSCRITO ACEPTADO
regeneraciones Neural
óxido de grafeno en el lugar células neuronales 1,44 5 estable electroquímico Buena biocompatibilidad, promover la [42]
± 0.
dopado bacteriana polymerizati PC12 para electrones orientación de la celda, y la
112
celulosa / poli interfaciales GPa transferencia de b / diferenciación después de la
O
(dioxitiofeno en w solución y el estimulación eléctrica.
3,4-etileno electrodo.
IT
materiales compuestos por El cultivo ─ ─ biocompatibilidad Superior , [21]
CR
de óxido de grafeno a proceso de primario de Enormemente mejorada
células de ─
US ─ células de Schwann [45]
AN
andamios Functionaliz Schwann (SCS) mejoradas (SCS) de
su crecimiento y diferenciación
O
de neuritas a lo largo de la
AD
alineación de nanofibras en
presencia de factor de
tridimensional Esterificatio
AC
Grapheneheparin a través de la E14 primaria después del buena adhesión celular neuronal y el [49]
superficies
14
MANUSCRITO ACEPTADO
ε- caprolactona a 17,1 K Ω
□ -1 para superficies
2D, 408-86
K Ω □ -1 para
nanofibras).
grafeno 0,0016
S / m)
O
Tabla 2. Resumido mejorada biomateriales alotrópicas base de carbono (óxido de grafeno e basada
IT
biomateriales y BIOMATE base de óxido de grafeno reducido riales) andamios propiedades como
CR
de gratitud
Este trabajo fue apoyado por el Programa Nacional de Proyecto llave en Investigación Básica
Provincia (2015B020225005), los fondos de los principales Tal entos de la provincia de Guangdong
AN
(87014002), los Fondos de Investigación Fundamental para el Universidades centrales a la Universidad de Jinan
(11617439), Guangdong planes rama especial joven ta prestado con científicos y tecnológicos
M
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( ●●) los autores explicaron, el grafeno como un buen andamiaje para la ingeniería de tejidos de la
sistema nervioso, pero la degradación de grafeno pueden resultar partículas de grafeno no deseadas en el
fluído corporal.
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( ●●) Los autores demostraron, como el óxido de grafeno enlaces de hidrógeno con
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MANUSCRITO ACEPTADO
con óxido de grafeno se muestra promovió adhe célula neural Sion y la proliferación en comparación
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por altamente disperso CNT en óxido de grafeno '' agua” con la ayuda de pequeñas cantidades de
( ●●) Los autores demostraron, como el óxido de grafeno reacción esterificaion con
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colágeno. Los enh película híbrido 3D RGO-colágeno mostrado la comunicación célula-célula ANZAD
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y la diferenciación neural en comparación con graphen óxido e.
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Reflejos
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