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OBJETIVOS

● Conocer y diseñar experimentalmente técnicas de solubilización para formulaciones


líquidas.
● Identificar diferentes tipos de aguas y conocer los diferentes metodos de obtencion
de agua para preparaciones farmacéuticas líquidas.

MARCO TEÓRICO

La Solubilidad corresponde a la cantidad máxima de soluto que se puede disolver en 100 g


de solvente a una determinada temperatura y presión.(3)

Grado de solubilidad
Una solución se encuentra saturada cuando la cantidad de soluto disuelto es la máxima que
puede disolver.
Una solución se encuentra no saturada (insaturada), cuando hay menos soluto de lo que se
puede disolver. Esta puede ser concentrada o diluida.
Una solución está sobresaturada, cuando disuelve más de lo que puede disolver. (es un
sistema inestable).(3)

Factores que lo afectan

Polaridad: En la mayoría de los casos, los solutos se disuelven en disolventes que tienen una
polaridad similar. Los químicos usan un aforismo popular para describir esta característica de
solutos y disolventes: “semejante disuelve semejante”.

Efecto del ion común: El efecto ion común, es un término que describe la disminución en la
solubilidad de un compuesto iónico cuando se añade a la mezcla una sal que contiene un ion
que ya existe en el equilibrio químico.

Temperatura: La temperatura tiene un efecto directo sobre la solubilidad. Para la mayoría de


los sólidos iónicos, el aumento de la temperatura aumenta la rapidez con la que se puede
hacer la solución.A medida que la temperatura aumenta, las partículas del sólido se mueven
más rápido, lo que aumenta las posibilidades de que interactúen con más partículas del
disolvente. Esto da como resultado el aumento de la velocidad a la que se produce una
solución.La temperatura también puede aumentar la cantidad de soluto que se puede disolver
en un disolvente. En términos generales, a medida que aumenta la temperatura, se disuelven
más partículas de soluto.

Presión: El segundo factor, la presión, afecta a la solubilidad de un gas en un líquido pero


nunca de un sólido que se disuelve en un líquido.

Cuando se aplica presión a un gas que está por encima de la superficie de un disolvente, el
gas se moverá al disolvente y ocupará algunos de los espacios entre las partículas del
disolvente.
Naturaleza del soluto: La naturaleza del soluto y del solvente y la presencia de otros
compuestos químicos en la solución afectan la solubilidad.El tamaño del soluto es también un
factor importante. Cuanto más grandes sean las moléculas del soluto, mayor es su peso
molecular y su tamaño. Es más difícil que las moléculas de disolvente rodeen moléculas más
grandes.

Factores mecánicos: En contraste con la velocidad de disolución, la cual depende


principalmente de la temperatura, la velocidad de recristalización depende de la concentración
de soluto en la superficie de la red cristalina, caso que se favorece cuando una solución está
inmóvil. Por lo tanto, la agitación de la solución evita esta acumulación, maximizando la
disolución.

TIPOS DE AGUA

El agua es la principal materia prima utilizada en la industria farmacéutica.


Puede ser empleada como excipiente, en pasos de síntesis, en la manufactura de productos
terminados o como agente de limpieza de reactores, equipamiento, materiales de envase
primario y otros. Según el proceso de que se trate se requerirán distintos grados de calidad
del agua. (4)

Objetivo de un sistema de agua:


• Eliminar la mayor cantidad posible de contaminantes de la manera más fácil y económica
posible.
• De forma reproducible y validable.

Desionización: Proceso que utiliza resinas de intercambio iónico de fabricación especial que
eliminan las sales ionizadas del agua. Teóricamente puede eliminar el 100% de las sales. La
desionización normalmente no elimina los compuestos orgánicos, virus o bacterias excepto a
través del atrapado “accidental” en la resina y las resinas aniónicas de base fuerte de
fabricación especial que eliminan las bacterias gram negativo. Otro método usado para
eliminar los iones del agua es la electrodesionización.

Desmineralización: Cualquier proceso usado para eliminar los minerales del agua, sin
embargo, normalmente el término se restringe a procesos de intercambio iónico.

Agua ultra pura: Agua muy tratada de alta resistividad y sin compuestos orgánicos;
normalmente usada en las industrias de semiconductores y farmacéuticas.
La desionización supone la eliminación de sustancias disueltas cargadas eléctricamente
(ionizadas) sujetándolas a lugares cargados positiva o negativamente en una resina al pasar
el agua a través de una columna rellena con esta resina. Este proceso se llama intercambio
iónico y se puede usar de diferentes maneras para producir agua desionizada de diferentes
calidades.

Desionización de lecho mixto: En los desionizadores de lecho mixto las resinas de cambio
catiónico y las de cambio aniónico están íntimamente mezcladas y contenidas en una única
vasija presurizada. Las dos resinas son mezcladas por agitación con aire comprimido, de
forma que todo el lecho puede considerarse como un número infinito de intercambiadores
aniónicos y catiónicos en serie.
Además de los sistemas de intercambio iónico, el agua desionizada puede ser producida en
plantas de ósmosis inversa. La ósmosis inversa es la filtración más perfecta conocida. Este
proceso permitirá la eliminación de partículas tan pequeñas como los iones de una disolución.

CONSULTA SOLUBILIDAD

Tabla 1. Características de Principios Activos

PIPERAZINA METRONIDAZOL ACETAMINOFEN

Estructura
química

pKa 9.56 15.44 9.46

Solubilidad
en agua 371.0 mg/mL 5,92 mg / ml 4.15 mg / mL

Solubilidad
en EtOH 15.4 mg/ml ligeramente soluble en
500 g/L etanol

Solubilidad Benceno-Éter Metanol 32.5 mg/ml Éter-cloruro de metileno


en otros Cloroformo 3.8 mg/ml
solventes
Heptano < 0.01 mg/ml
DATOS

SOLUBILIDAD

Tabla 2.Datos obtenidos experimentalmente.

Parámetro Piperazina Metronidazol Acetaminofen

Aspecto de materia Cristales Polvo blanco Polvo blanco fino,sin


prima transparentes con fino,de carácter aglomerados.
aspecto húmedo, higroscópico
aglomerados,inodoros
y de gran tamaño

Entalpía T inicial del agua=23ºc T inicial del T inicial del


T de la solución=17ºc agua=23ºc agua=22ºc
Entalpía endotérmica T de la solución=22 T de la solución=22
ºc ºc
se evidencia un No requiere de
muy pequeño energía y tampoco
cambio en la libera en el proceso
temperatura, de solubilización con
evidenciado una agua.
entalpía
Endotérmica
pequeña.

Solubilidad en agua No se solubiliza No se solubiliza al No se observa


(aspecto) completamente al inicio, después de solubilidad, al inicio
inicio, pero al un tiempo hay una las partículas quedan
aumentar la velocidad muy pequeña suspendidas en el
de disolución con la solubilidad; en agua,después de un
ayuda de la agitación reposo se tiempo en reposo
y en un margen de evidencia que el comienzan a caer las
tiempo de más de 3 principio activo se partículas al fondo.
minutos,hay una gran encuentra
cantidad solubilizada, sedimentado en el
quedando muy pocos fondo.
cristales sin No hay
solubilizarse. solubilización
completa.

Interacciones Los grupos NH de No hay El grupo NH y OH


moleculares con el esta molécula, le interacciones con pueden llegar a
agua confiere un carácter el agua formar puentes de
polar de alta afinidad hidrógeno con el
con el agua, formando agua pero al parecer
así puentes de no son estables ya
hidrógeno para que hay dificultad al
solubilizarse momento de
solubilizarse con el
agua.

pH de la solución 10,8 7,2 6,5


los grupos NH son Esta molécula al pH neutro de la
aceptores de protones tener grupos NH solución otorgado por
dando un carácter aceptores de los grupos ácidos y
básico a la solución. protones y grupos básicos que posee la
OH donadores de molécula.
protones en medio
acuoso puede dar
un carácter
anfótero a la
solución.

Ensayos de La piperazina al recibir se realizó Por su estructura


solubilidad ayuda de agitación en cosolvencia con molecular, dado a
el tiempo se solubiliza etanol,es decir que tiene grupos que
cada vez más, adicionando 4 ml donan y aceptan
quisimos aplicar el de agua y 1ml de protones
principio de etanol,se observa empezamos a
semejanza una mejoría en la disminuir su pH con
adicionando NaoH al solubilidad, pero no ácido nítrico (1 ml) su
0,1% , 1 mL se da una pH bajo bruscamente
observamos que el pH solubilidad a 1,4 y aumentó muy
subió un poco a 10,9 y completa, y el pH poco su solubilidad.
la solubilidad baja a 5.
mantenía estable.

DETERMINACIÓN TIPOS DE AGUAS

Tabla 1.Tipos de Aguas

Soluciones Cloruros Sulfatos pH Conductividad Tipo de agua


µS

1 + _ 6,2 14,1 Grifo

2 ___ _ 5,6 3,6 Desionizada

3 + +++ 6,6 26,50 Contaminada


con sulfatos

4 +++ + 5,5 13,86 Contaminada


con cloruros
Tabla 2. Efecto de aditivos en la conductividad.

Aditivo Conductividad µS

NaCl 1785

KCl 1598

Bicarbonato de 927
sodio

Dextrosa 3,23

Tabla 3.Efecto del pH en la conductividad.

pH (con Hcl) Conductividad pH (con NaoH) Conductividad


µS µS
7,8 2,11 7,7 2,05

6,8 2,98 7,0 2,31

5,7 3,13 6,5 525

5,0 4,16 7,5 14,61

4,6 4,82 8,8 25,66

4,3 5,40 9,0 28,38

4,2 6,40 9,1 30,1

4,0 9,67 9,3 40,5

3,8 15,46 9,5 53,3

3,4 46,6 9,8 83,0

3,2 87,2 10,0 110,3

3,0 200 10,2 155,0

2,9 385 10,4 226,7

2,7 835 10,6 332

2,5 1476 10,8 622

2,4 2150 11,2 1688


11,3 1952
11,6 3190
Gráfico 1.pH vs conductividad al adicionar HCl y NaOH respectivamente al agua destilada.

Tabla 4.pH vs conductividad para agua destilada según USP

pH Conductivity pH Conductivity
Requirement Requirement
(µS/cm) (µS/cm)
5 4,7 6,1 2,4
5,1 4,1 6,2 2,5
5,2 3,6 6,3 2,4
5,3 3,3 6,4 2,3
5,4 3 6,5 2,2
5,5 2,8 6,6 2,1
5,6 2,6 6,7 2,6
5,7 2,5 6,8 3,1
5,8 2,4 6,9 3,8
5,9 2,4 7 4,6
6 2,4

Gráfico 2. pH vs conductividad para agua destilada según USP.


ANÁLISIS DE RESULTADOS

La solubilidad es una característica muy importante en las formulaciones farmacéuticas, es


importante conocer la polaridad del principio activo, experimentalmente observamos las
características de tres principios activos, la piperazina, el metronidazol y el acetaminofén,
donde pudimos comprobar que la piperazina posee una mejor solubilidad acuosa y que al
interactuar con el agua forma una solución de carácter básico, que su velocidad de disolución
mejora con ayudas mecánicas como la agitación y que al solubilizarse absorbe energía del
sistema obteniéndose una entalpía endotérmica su solubilidad no es inmediata, pero al
transcurrir el tiempo aumenta,por el contrario con el acetaminofén el cual no se solubilizo con
el agua formaba un sistema heterogéneo de partículas dispersas y suspendidas en el agua ,
la solubilidad no mejora ni con ayuda de agitación ni al pasar el tiempo, y su entalpía es igual
no hay cambio de temperatura ya que no hay proceso de disolución, experimentalmente
realizamos un vehículo de agua y ácido nítrico observando que la solubilidad mejoraba un
poco pero no solubilizaba el principio activo por completo.
El metronidazol tampoco mostró una gran solubilidad en agua, ya que solo una pequeña parte
logró solubilizarse,la entalpía fue pequeña pero sí se evidenció una disminución, lo que nos
indica que el sistema requiere energía para solubilizar esa pequeña parte del principio activo,
experimentalmente realizamos un ensayo de solubilidad con un vehículo de etanol y agua,
observando una mejoría en la solubilidad pero no completamente.

Comercialmente el metronidazol se encuentra en formas farmacéuticas de comprimidos y


suspensión, lo que nos indica que es un principio activo con baja solubilidad y que por esto
es más fácil la formulación en sistemas heterodispersos, que en sistemas totalmente
homogéneos.
El acetaminofén comercialmente si se encuentra en presentaciones de tabletas, gotas y
jarabes, lo que nos indica que a pesar de que no sea totalmente soluble en agua si es posible
realizar soluciones totalmente homogéneas, implementando estrategias de solubilidad como
uso de cosolventes, o formación de complejos o micelas que favorezcan su solubilidad.

De la segunda sección experimental, realizamos ensayos con diferentes tipos de aguas y esto
es importante ya que el agua es el vehículo principal en las formulaciones orales, por eso es
importante conocer las características de esta, uno de los criterios evaluados es el pH y la
conductividad ya que son una gran base para determinar la pureza del agua, donde se
observa que el agua destilada por la eliminación de impurezas es de baja conductividad
eléctrica y que con cualquier adición o presencia de impurezas su conductividad aumenta,
también evidenciamos que la conductividad del agua cambia con la presencia de aditivos,
aumentando con cloruro de potasio y cloruro de sodio y disminuyendo notablemente con la
dextrosa es decir que aumenta la resistividad del agua como aditivo, ya que no aporta iones
que conducen la corriente.
Cuando realizamos el ensayo de pH vs conductividad a través de la adición de HCL y NaOH
observamos que no solo se modifica el pH , también cambia la conductividad y que entre más
ácido o bases se adicionen aumentan los iones conductores, evidenciándose que a pH más
ácidos y más básicos hay mejor conductividad ya que hay más iones en solución que
conduzcan la corriente,esto también se observa en la gráfica realizada con los datos USP
para el agua destilada,observándose además que a pH de 6 y 7 la conductividad es más baja.
CONCLUSIONES

● El pH está directamente relacionado con la conductividad eléctrica, debido a que el pH


está asociado con la cantidad de iones presentes en medio ácido o básico.

● Con la ayuda de características como conductividad, pH, cloruros y sulfatos se facilita


la determinación del tipo de una muestra desconocida de agua.

● Es importante conocer la solubilidad en agua de los principios activos, ya que este es


el vehículo universal en las formas farmacéuticas orales, y si se determina que su
solubilidad acuosa es muy baja conocer e implementar técnicas que ayuden
aumentarla.

● Lo aditivos pueden aumentar o disminuir el pH y la conductividad y esto se debe tener


en cuenta en una formulación ya que esto puede afectar la solubilidad del principio
activo.

BIBLIOGRAFÍA

1. Drugbank [Internet]; [citado 12 de agosto 2018]. Disponible en:


https://www.drugbank.ca/drugs

2. USP:United States Pharmacopeia EEUU; [Internet]; [citado 12 de agosto 2018].


Disponible
en:http://www.uspbpep.com/display.asp?sel=usp32&filename=usp32nf27s0_crm310
55.html

3. Los 6 Factores que Afectan la Solubilidad Principales. [Internet]; [citado 12 de agosto


2018]. Disponible en: https://www.lifeder.com/factores-afectan-la-solubilidad/

4. Purificación y tratamiento de aguas. Métodos de purificación. [Internet]; [citado 12 de


agosto 2018]. Disponible en: http://agua-purificacion.blogspot.com/2010/11/agua-
destilada.html