PREGUNTA 01

¿Cuál es el descubrimiento de los investigadores que ganaron el Premio

Nobel referido en este trabajo?
El estadounidense Bruce Beutler, el francés Jules Hoffmann y el canadiense Ralph
Steinman obtuvieron ayer el Premio Nobel de Medicina. Steinman, galardonado por haber
descubierto las células dendríticas, que activan el sistema inmune, recibe la mitad del
premio pero excepcionalmente en forma póstuma, porque falleció el viernes pasado a los 68
años. Beutler y Hoffmann obtuvieron la distinción por el descubrimiento de la inmunidad
innata, y se repartirán la otra mitad del total de 1,4 millones de dólares del premio. Al
anunciar a los ganadores, los jurados desconocían que Steinman había muerto, y por ese
motivo evaluaron luego si debían cambiar su decisión, ya que los estatutos del Instituto
Karolinska vedan otorgarlo de forma póstuma, pero luego confirmaron la distinción. Pese a
que sus estatutos prohíben expresamente premiar a alguien a título póstumo, salvo que
muera en el período transcurrido entre la concesión y la entrega del premio, la Fundación
Nobel decidió tras una reunión de urgencia mantener el galardón a Steinman. La fundación
destacó que había obrado "de buena fe" y creyendo que Steinman estaba vivo, respetando
así el propósito de los premios de no galardonar a nadie "deliberadamente" de forma
póstuma. Los hechos son además "únicos" y "sin precedente" en la historia centenaria de
los Nobel, resaltó en un comunicado la fundación. Los tres investigadores "revolucionaron
nuestra comprensión del sistema inmune al descubrir principios clave para su activación",
fundamentó el instituto sueco. Estos conocimientos son importantes para desarrollar
terapias contra enfermedades infecciosas como el sida, además del cáncer y enfermedades
inflamatorias. En tanto, en Nueva York, la Universidad Rockefeller, donde Steinman
trabajaba desde 1970, dijo que con su trabajo "demostró que la ciencia puede aprovechar de
manera fructífera el poder de estas células (dendríticas) y otros componentes del sistema
inmune para enfrentar infecciones y otras enfermedades contagiosas".
PREGUNTA 02
¿Cuáles son los dos tipos de macrófagos? ¿En base a qué se los diferencia?
Los macrófagos son una de las poblaciones celulares más pleiotrópicas del sistema inmune.
Ellos son efectores de la respuesta innata y están involucrados en el inicio y la regulación de
las respuestas adaptativas. Esta revisión describe cómo la definición seminal de la
activación del macrófago (AM) evolucionó hasta el desarrollo de un modelo de dos clases de
macrófagos activados. Los macrófagos activados clásicamente (M1) inducidos por IFN-γ y/o
TNF-α muestran un fenotipo tipo Th1, son efectores proinflamatorios y tienen funciones
bactericidas, mientras que los macrófagos activados alternativamente (M2), que incluye por
lo menos tres fenotipos diferentes solapados (M2a, b, c), exhiben un fenotipo tipo Th2 y
están involucrados en la resolución de la inflamación y la curación del tejido.
Tratamiento con INF-γ o LPS induce macrófagos M1, que se consideran proinflamatorios y
secretan TNF-α, IL-1β, IL-12, que promueven la generación de linfocitos Th1, especies
reactivas de oxígeno y derivadas de óxido y pueden destruir células tumorales. Mientras que
el tratamiento con IL-4 o IL-13 induce M2, los cuales secretan interleucinas antiinflamatorias
como la IL-10, y de crecimiento semejante a insulina, promueven regeneración de tejidos y
angiogénesis. Es importante considerar que estas células pueden cambiar de fenotipo,por
ejemplo, la fagocitosis de células en apoptosis por macrófagos de tipo M1, los desactiva y
puede transformar en macrófagos tipo M2.
El sistema “M1/M2” es útil en el estudio de la activación del macrófago, los cambios en el
microambiente dará como resultado cambios en el fenotipo del macrófago, por lo que no es
permanentemente “blanco o negro”, es decir, una polarización absoluta y definitiva hacia M1
o M2, sino que tendremos tonalidades de gris.
PREGUNTA 03
¿Cuál es el rol y por qué la importancia de las células dendríticas?
Las células dendríticas tienen una función central en la respuesta inmune, ya que
consideradas como células vinculantes entre el sistema inmune innato y el sistema inmune
adaptativo, con base en la función de captura, procesamiento y presentación de antígeno que
realizan; también se les ha considerado la capacidad de polarizar la respuesta de las células
T hacia un fenotipo Th1, Th2 o Th17, de acuerdo a la producción de citocinas, como son IFN-
γ y IL-12, IL-4 y 5 o IL-17 y IL-6 respectivamente.
Su localización en la piel, así como ser una de las primeras barreras con las que se
encuentran los patógenos, hace de las Celulas Dendriticas de la piel, candidatas importantes
en el inicio de una respuesta inmune. Estas células particularmente las Celulas de
Langerhans desarrolladas in vitro, son las mejores en inducir proliferación de linfocitos T
(Romani N,1989; Schuler G; 1985). Por estas razones, la inmunización en piel, representa
una excelente opción para determinar las características de la respuesta inmune, que puedan
ser clave en el tratamiento y prevención de una multitud de afectaciones que aquejan al ser
humano asi como en el desarrollo de nuevas vacunas.
PREGUNTA 04
¿Cuál es la diferencia entre los fenotipos Th1 y Th2?
Actúan en la defensa del anfitrión contra diferentes tipos de microorganismos patógenos
infecciosos y participan en diferentes tipos de lesión tisular en las enfermedades inmunitarias.

Citosinas Función en las

Reacciones Inmunitarias
Defensa del anfitrión
características enfermedades
Enfermedades
Activación del
IFNγ Microbios autoinmunes; daño
TH1 macrófago: producción
IL – 2 intracelulares tisular asociado a
de IgG
infecciones crónicas
IL – 4 Activación del eosinófilo
TH2 IL – 5 y demastocito; Parásitos helmínticosEnfermedades alérgicas
IL – 13 producción de IgE;
 activación “alternativa”
del macrófago

En respuesta a la estimulación antigénica, los linfocitos Th1 producen interleucina (IL)2 e

interferón γ (IFN-γ) y estimulan la inmunidad mediada por las células.
Los linfocitos Th1 expresan cantidades altas de los receptores para quimiocinas CXCR3 y
CCR5, que se unen a quimiocinas elaboradas en los tejidos durante las respuestas
inmunitarias innatas. Por lo tanto, los linfocitos Th1 tienden a abundar en los lugares de
infección donde los microorganismos infecciosos desencadenan fuertes reacciones
inmunitarias innatas; estos microorganismos comprenden muchas bacterias y virus.
Los linfocitos Th1 también expresan cantidades altas de ligandos para la selectina E y la
selectina P, que ayudan en la migración de estas células a los lugares de fuerte inflamación
(donde las selectinas se expresan en el endotelio).
El subgrupo Th1 lo inducen los microbios que ingieren los fagocitos y a los que activan, y es
la principal población efectora de linfocitos T en la defensa del anfitrión mediada por los
fagocitos, la reacción centra de la inmunidad celular.
La diferenciación Th1 está dirigida sobre todo por las citosinas IL – 12 e IFN-γ y tienen lugar
en respuesta a los microbios que activan a las células dendríticas, las macrófagos y los
linfocitos NK.
El IFN – γ y la IL – 12 estimulan la diferenciación Th1 al activar los factores de transcripción T
– bet, STAT1 Y STAT4.T – bet se induce en los linfocitos T CD4+ vírgenes en respuestas al
antígeno y el IFN – γ. El IFN – γ también activa el factor de transcripción STAT1, que a su vez
estimula la expresión de T – bet, T – bet promueve entonces la producción de IFN – γpor
medio de una combinación de activación directa de la transcripción del gen IFN – γ y la
inducción de la reestructuración de la cromatina de la región promotora de IFN – γ. La
capacidad del IFN – γ de estimular la expresión de T – bet y la capacidad de T – bet de
incrementar la transcripción de IFN – γ determinan un asa de amplificación positiva que dirige
la diferenciación de los linfocitos T hacia el fenotipo Th1. La IL – 12 contribuye al compromiso
Th1 mediante la unión a receptores situados en los linfocitos T CD4+ estimulados por el
antígeno y la activación del factor de transcripción STAT4, que potencia más la producción
IFN – γ.
La principal función de los linfocitos Th1 es activar a los macrófagos para que ingieran y
destruyan a los microbios.
Los linfocitos Th2 segregan IL-4, IL-5 e IL-10, favorecen la inmunidad humoral, e inducen la
producción de anticuerpos.
Los linfocitos Th2 expresan los receptores para quimiocinas CCR3, CCR4 Y CCR8, que se
reconocen quimiocinas que se expresan mucho en los lugares de infección helmíntica. O las
reacciones alérgicas en particular en los tejidos mucosos., y por ellos los linfocitos Th2
tienden a migrar a otros tejidos.
El subgrupo Th2 es el mediador de la defensa independiente del fagocito, en la que
eosinófilos y mastocidos desempeñan funciones centrales. Estas reacciones son importantes
para erradicar las infecciones por helmintos y quizás para eliminar a otros microbios en los
tejidos mucosos.
La IL – 4 estimula el desarrollo 2 al activar el factor de transcripción STAT6 que, junto acon
las señales del TCR induce la expresión de GATA – 3. GATA 3 es un factor de transcripción
que actúa como regular maestrao de la diferenciación Th2 al potenciar la expresión de los
 genes Th2 de las citosinas IL – 4, IL – 5 e IL – 13, que se localizan en el mismo locus
genético.
La IL – 4 es la citosina característica del subgrupo Th2 y funciona como una citosina inductora
y efectora de estas células.
Los linfocitos Th2 estimulan las reacciones mediadas por la IgE, los mastocitos y los
eosinófilos que sirven para erradicar las infecciones por helmintos.
PREGUNTA 05
¿Qué rol cumplen IFN-ᵞ y TNF sobre los macrófagos?
Los factores activadores del macrófago (MAF) que incluían la interleucina-2 (IL-2) y el
interferón gamma (IFN-y). Esta última “linfocina” estimulaba la actividad tumoricida
inespecífica de los macrófagos(15,16), inducía o incrementaba las reacciones citocidas contra
microorganismos intracelulares(17,18) y generaba un aumento en la expresión de antígenos
del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (MHC II) en la superficie celular. El
descubrimiento de que las células T contribuían a la AM, elaboraban citosinas, y la
identificación del IFN-como la citocina capaz de activar al macrófago(22) contribuyó al
establecimiento posterior del concepto de que la calidad e intensidad de la AM dependía de la
naturaleza de las señales generadas por el inductor y de la citocina moduladora
Sin embargo, se contaba con la evidencia de que otros factores como los interferones tipo
I(24) y el Factor de Necrosis Tumoral (TNF-)(25,26) podrían ser considerados como
inductores de este estado, pues podían estimular también a los macrófagos para controlar el
crecimiento bacteriano y presentar funciones tumoricidas.
Rol que cumplen IFN-ᵞ : inmunidad celular (activación de macrófagos), control de patógenos
intracelulares, inhibe la vía del th2, aumenta la producción de IL-12,inhibe la producion de IL-
4. Rol que cumple FNT : Función de inhibir la replicación viral en las células , haciéndolas
más susceptibles a la muerte por linfocitos T citotóxicos , Aumentan la expresión de
moléculas de clase I MHC , activan las células NK, induce la síntesis de IL-1 y IL-6