ACTUALIZACIONES

El equilibrio T1/T2
Posibilidades de inmunomodulación para el tratamiento de
las enfermedades infecciosas
Carlos A. Alvarez, Jorge A. Cortés, Elkin Peñaranda, Jorge Enrique Gómez •
Santafé de Bogotá, Colombia

Propósito: revisar los GDtos básicos de la respuesta de las citoquinas durante las
infecciones por tuberculosis, lepra, leishmaniasis y toxoplasmosis así como los
estudios clínicos que utilizan citoquinas como terapia principal o coadyuvante
Fuentes de obtención de datos: bases de datos Medline (1966-1999)
Selección de los estudios: se seleccionaron los estudios básicos que mostraban
datos relevantes sobre el papel de citoquinas para cada infección tanto en estudios
in vitro, modelos animales o células humanas. Para los ensayos clínicos se analizaron
todos los datos publicados encontrados en Medline.
Extracción y síntesis de datos: se hicieron resúmenes detallados y se discutieron
y contrastaron los resultados de los trabajos básicos. Los ensayos clínicos se
resumieron y clasificaron en nivel de evidencia O a IV y de recomendación clínica.
Resultados: se revisaron y sintetizaron datos de 84 artículos que describen las
citoquinas expresadas durante cada uno de los procesos infecciosos escogidos
para análisis. Se encontraron dos ensayos clínicos en tuberculosis, dos en lepra,
tres en leishmaniasis visceral, dos en leishmaniasis mucocutánea y ningún ensayo
en toxoplasmosis.
Conclusiones: las citoquinas que aparecen durante una infección corresponden
a los productos de células linfocitarias de perfil T1 (IFN γ, TNF α, IL2 e IL12) oT2 (IL4,
IL6, IL10 e IL13). En esta revisión se discutieron los datos existentes sobre el papel
de cada grupo de citoquinas y las experiencias clínicas con cada una de ellas. No
existen estudios clínicos conclusivos para el uso de citoquinas en terapéutica
humana para las enfermedades infecciosas analizadas, sin embargo el conjunto de
conocimientos indica que la inmunomodulación será en el futuro un pilar fundamental
en el tratamiento de las enfermedades infecciosas. (Acta Med Colomb 1999;24:209-
219)
Palabras claves: citoquinas, IFN γ, TNF α, IL12, IL2, inmunoterapia.

Introducción que trata sobre la aplicación
de las citoquinas en terapéutica o del
porqué de este artículo
La medicina ha tenido en los últimos 10 años una verda-
dera invasión de nuevas herramientas terapéuticas. En 1993
la "Revue du practicien" (París) lanzó una edición especial
sobre el uso de las citoquinas en medicina (1). En la intro-
ducción sobre el tema los editores escribieron: "Hacemos
frente a un verdadero neologismo: las citoquinas... una
armada que no cesa de crecer día a día y llena de siglas,
números y letras griegas... todos estos neologismos des-
alientan a muchos médicos y forman un nuevo lenguaje en
rápida evolución. Debemos aprenderlo y comprenderlo pues
es el lenguaje que hablan las células entre sí". Las aplica-
ciones actuales de la inmunomodulación abarcan numero-
sos campos: tratamiento del cáncer y las infecciones, la
cicatrización y las enfermedades autoinmunes. En el cam-
po de la infectología las citoquinas representan un poten-
cial importante que nos puede dar alternativas ante nuevas
situaciones como el aumento en la población de in-
munosuprimidos (por trasplantes, infección por VIH, pa-
Dres. Carlos Arturo Alvarez y Jorge Alberto Cortés: Residentes de Medicina Interna;
Dr. Elkin Peñaranda Contreras: Residente de Dermatología; Jorge Enrique Gómez
Marín: Profesor Asistente. Instituto de Salud del Trópico, Departamento de Medicina
Interna, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia. Santafé de Bogotá.

Acta Médica Colombiana Vol. 24 N° 5 - Septiembre-Octubre - 1999 209

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cientes en quimioterapia) y el preocupante y cada vez más
frecuente caso de la resistencia a los antibióticos. De otra
parte las citoquinas han aportado una nueva esperanza
frente a infecciones previamente consideradas intratables
como la leishmaniasis mucocutánea refractaria a los
antimoniales y las hepatitis Β y C. En nuestro medio tal vez
la citoquina más conocida es el interferon alfa (IFN a)
utilizado en el tratamiento de la hepatitis Β crónica, pero en
los últimos años se ha visto la salida al mercado de nuevas
citoquinas tales como el interferon gamma (IFN γ), el
factor de crecimiento de colonias granulocítico-monocítico
(GM-CSF) y próximamente la interleuquina 12 (IL 12).
Nota: hemos escogido las siglas en inglés con el fin de
facilitar el encontrar la correspondencia de cada una de
ellas en la literatura científica internacional.
Metodología
Este artículo propone hacer una actualización basada en
la experiencia de los autores (2-4) y sus intereses particulares
con respecto a los últimos conocimientos obtenidos en la
aplicación de las citoquinas para el tratamiento de las enfer-
medades infecciosas. Hemos escogido realizar una revisión
por enfermedades y presentar las bases de la respuesta
inmunológica establecidas para cada una de ellas. No se
debe perder de vista que las citoquinas son sólo una de tantas
estrategias posibles de inmunomodulación y que existen
otras más como la utilización de anticuerpos monoclonales
anticitoquinas o antirreceptores de citoquinas y los fármacos
inmunoestimulantes. Se hizo una búsqueda exhaustiva de
datos de pruebas clínicas de citoquinas en bases de datos
como Medline y Current Contents. Se utilizaron como fuen-
tes de obtención las bases de datos Medline (1966-1999)
utilizando la palabras claves en inglés: cytokines, therapeutic,
tuberculosis, leprosy, leishmanioses y toxoplasmosis. Cuan-
do se comenten los resultados de las evaluaciones clínicas de
algunas citoquinas se anotarán los niveles de evidencia y de
recomendación para la aplicación clínica (5).
El papel de las citoquinas en la respuesta inmune
Las citoquinas son unas glicoproteínas de origen celular
diverso que producen fenómenos biológicos variados ac-
tuando como señales entre las células del sistema inmune,
la inflamación y la hematopoyesis. A diferencia de las
hormonas, las citoquinas no pasan necesariamente por la
corriente sanguínea, una citoquina puede incluso quedarse
integrada a la membrana celular e influir la célula adyacen-
te. Una sola citoquina puede tener múltiples actividades
biológicas (pleiotropismo), y varias citoquinas pueden te-
ner actividades que se superponen (redundancia).
Inversamente una sola célula puede tener receptores para
múltiples citoquinas e interactuar con varias citoquinas.
Por ejemplo, la producción de IgE es inducida tanto por la
IL4 como por la IL13. De otra parte, el IFNγ estimula la
producción de IgG2a pero suprime la producción de IgE.
Una pregunta que queda por resolver es cómo una misma
210
citoquina puede dar lugar a respuestas biológicas contra-
dictorias (estimulación-inhibición) (6).
A diferencia de las hormonas que son producidas por un
solo tipo celular y actúan sobre una célula específica, las
citoquinas son producidas por diferentes tipos de células y
sus efectos influyen en el funcionamiento de diversas cla-
ses de células, lo cual lleva a la formación de una verdadera
red de interacciones (3). Por ejemplo el IFNγ es producido
por los macrófagos y los linfocitos Τ activados y los macró-
fagos a su vez pueden ser activados por IL1, IL2, IL4 y
TNF. Los grupos de citoquinas implicadas en la respuesta
inmunitaria son las interleuquinas (IL) 1 a la 18, los
interferones (IFN) α, β, γ y τ y los factores de necrosis
tumoral (TNF) α y β. Las citoquinas son importantes para
el control de las infecciones pero llevan consigo efectos
adversos tales como: la linfólisis, f e n ó m e n o s de
autoinmunidad e inflamación. Por esta razón, es importante
tener una respuesta equilibrada: efectiva en la respuesta
inmune sin ser nociva para el huésped.
Los dos brazos de la respuesta inmune y la respuesta
inmune diferencial: un equilibrio de tipo ying-yang es
necesario
Los huéspedes vertebrados utilizan varios mecanismos
para protegerse contra las infecciones. Los anticuerpos
bloquean los receptores, matan los parásitos por fijación
del complemento, favorecen la fagocitosis y son interme-
diarios en el mecanismo de citotoxicidad mediada por
anticuerpos (ADCC) a través de la desgranulación de los
mastocitos y los basófilos. Otro mecanismo de defensa es
la activación de las células "asesinas naturales" (NK) y de
los linfocitos Τ citotóxicos los cuales eliminan las células
infectadas y activan a los neutrófilos y macrófagos que
realizan la destrucción intracelular de los microorganismos
que ellos han fagocitado. Esos dos tipos de respuesta co-
rresponden el primero a inmunidad humoral y la segunda
de tipo celular. En el caso de una infección determinada la
una predomina sobre la otra (7).
Nuestro entendimiento del papel de los subgrupos de las
células Τ y de las citoquinas en las enfermedades infecciosas
ha pasado por varias etapas. La primera fue que los linfocitos
Τ auxiliares (CD4+) pueden dividirse en dos grupos funcio-
nales caracterizados por el perfil de citoquinas que producen:
Th1 (IL 12, IFN γ, TNFα e IL2) que llevan a una respuesta de
tipo celular y a una hipersensibilidad retardada (DTH) y Th2
(IL10, IL5, IL4 y recientemente IL6 e IL13) que ocasionan
una respuesta de predominio humoral. Estos no son los
únicos patrones de citoquinas posibles, un tercer grupo de
citoquinas que produce ambos tipos de citoquinas es el
llamado ThO y las células que producen grandes cantidades
de factor transformante de crecimiento β (TGF-ß) han sido
llamadas Th3. El segundo hecho revelado por los trabajos en
el modelo murino fue que las dos vías son antagonistas y casi
siempre si la una es protectora la otra es nociva. De manera
más reciente el concepto de dos categorías de CD4+ de

acuerdo al perfil de citoquinas que producen ha sido amplia-
do a los CD8+ y a las células no-T (células asesinas naturales
o NK, macrófagos y linfocitos B) y ahora se habla más bien
de perfiles de citoquinas T1 y T2 (8, 9). El hecho de que las
respuestas T1 y T2 sean opuestas (el resultado final es una
respuesta celular en el caso de T1 y humoral en el caso de
T2) y antagónicas (el predominio de una lleva a una dismi-
nución en la producción de las citoquinas del otro tipo) ha
conducido a asemejar este paradigma a un equilibrio de tipo
Ying/Yang que simboliza muy bien los fenómenos que la
caracterizan (Figura 1).
Aunque se dispone ahora de este nuevo concepto los
estudios de citoquinas dentro de las infecciones han revela-
do más problemas que soluciones, la mayor parte de ello
debido a que un mismo agente infeccioso puede afectar
órganos diferentes en cada uno de los cuales puede ocurrir
un tipo diferente de respuesta inmune. De otro lado diferen-
tes grupos de citoquinas pueden estar presentes en distintas
etapas de la infección y la importancia de una u otra citoquina
puede variar de una etapa a otra de la infección y de un
huésped a otro. Sin embargo, existen ciertos principios
generales que pueden ser aplicados: las citoquinas asocia-
das a parásitos extracelulares multicelulares, como en el
caso de las helmintiasis, son de tipo T2 y los intracelulares
(como los protozoarios Leishmania, Toxoplasma y
Trypanosoma) dan lugar a una producción de citoquinas T1
(9, 10). El resultado de este tipo puede verse de cerca en el
tipo de respuesta que los parásitos helmintos provocan:
eosinofilia, IgE elevada y en ciertos casos, mastocitosis.
Acta Med Colomb Vol. 24 N°5 ~ 1999
ACTUALIZACIONES • El equilibrio T1/T2
Cada una de éstas es estimulada por las citoquinas caracte-
rísticas de las células T2: IgE por IL4, eosinofilia por IL5 y
la mastocitosis por IL3, IL4 e IL10. Al presente no se sabe
si una respuesta T2 es benéfica para enfrentar las infeccio-
nes por helmintos o si simplemente el predominio de ésta
es un mecanismo del parásito para escapar a una inmunidad
efectiva y si la respuesta T1 es universalmente necesaria
para obtener una protección. Contra esta hipótesis existe
evidencia por ejemplo en el modelo murino infectado por
Heligmosomoides polygyrus que la supresión de una res-
puesta T2 por un anticuerpo anti-IL4 bloquea la producción
de una inmunidad protectora frente a una segunda infec-
ción (10). De otra parte, estudios en el modelo murino de
infección por Toxoplasma muestran que si no existe la
regulación por citoquinas tipo T2 de una respuesta exagera-
da tipo T1 (que sin embargo es protectora) los ratones
presentan una respuesta inmune letal. De esta manera, las
citoquinas de tipo T2 en esta infección, aunque no contro-
lan el crecimiento parasitario, juegan un papel primordial
evitando una sobreproducción de citoquinas que llevan a
inmunopatología relacionada con la respuesta del huésped
a la infección (11).
Una nota de precaución se debe hacer con respecto a los
estudios en modelos animales pues es bien claro que las
respuestas T1 o T2 en humanos son diferentes a las encon-
tradas en estos modelos. Un ejemplo de ello es el papel del
óxido nítrico inducido por las citoquinas T1 lo cual está
bien establecido en los macrófagos del ratón; en cambio en
los de los humanos se encuentra la activación de otras vías
tales como la degradación de triptófano para el control de
infecciones intracelulares (12). De otro lado se debe tener
en cuenta que incluso en una misma infección se han
encontrado diferencias de respuesta entre linfocitos de di-
ferentes tejidos (13).
Tienen gran importancia los factores que determinan
que se lleve a cabo una respuesta preferente hacia un tipo
T1 y T2, tales como la vía de la infección, el tejido, la
forma de presentación del antígeno, la célula presentadora
del antígeno, el tipo de linfocito, las señales coestimulatorias
y la dosis del antígeno que pueden influir en una u otra vía.
Se ha encontrado que algunas enzimas proteolíticas como
la papaína desencadenan respuestas del tipo T2 (13). Inclu-
so dentro de una misma proteína antigénica se encuentran
epitopes T1 o T2. De otra parte, las infecciones parasitarias
provocan un gran problema inmunológico en el huésped.
Los parásitos son antigénicamente complejos y tienen ci-
clos de vida complicados que comprenden varios estadios y
ocupan órganos diferentes. El resultado de todo esto es que
la infección se vuelve en general crónica sin poder erra-
dicarse totalmente (13).
Respuesta T1/T2 en la infección por Mycobacterium
tuberculosis
El Mycobacterium tuberculosis, agente causal de la tu-
berculosis, es un patógeno que se transmite por la vía aérea
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J.Ε. Gómez y cols.
a través de gotitas de menos de 2μm. Al alcanzar el alvéolo
el bacilo se enfrenta a los macrófagos. La adhesión a éstos
se hace a través de los receptores para complemento CR1.
CR2, CR4 y los receptores de manosa, así como a través de
ligandos inespecíficos de proteínas y carbohidratos (14).
Una vez adherida a la membrana, la micobacteria es
fagocitada e incorporada en un fagolisosoma. La activación
del macrófago permite la eliminación de las bacterias
fagocitadas. Esta activación de los macrófagos es mediada
por el IFNγ y otras citoquinas. El macrófago además puede
actuar como una célula presentadora de antígenos o como
efectora. La presentación de antígenos por parte del macró-
fago se hace a los linfocitos Τ innovadores (CD4+) que
determinan la respuesta frente a esta bacteria. Para una
inmunidad efectiva y protectora se requiere que los linfocitos
activados generen un patrón de citoquinas TI: IFNγ, IL-2 e
IL-12 (14). Veamos lo que se conoce respecto al papel de
estas citoquinas en la tuberculosis y algunas semejanzas
con respecto a otros patógenos intracelulares.
Un estudio realizado sobre linfocitos aislados en san-
gre periférica demostró que los pacientes con la enferme-
dad tenían niveles séricos inferiores de IFNγ y una menor
producción de RNAm de IFNγ e IL-2 comparado con lo
encontrado en los linfocitos provenientes de donadores
voluntarios sanos (15). Este estudio fue hecho en pacien-
tes con evidencia de contacto con tuberculosis (PPD posi-
tivo). De igual forma, los pacientes con tuberculosis tie-
nen menores niveles de esta citoquina y de TNFα, cuando
se examina la producción por los linfocitos alveolares
(16). Estudios en modelos animales de bacterias intrace-
lulares han mostrado un aumento en la susceptibilidad
frente a micobacterias atípicas (M. avium) debido a meno-
res producciones de IFNγ (17). Estudios en familias sus-
ceptibles a infecciones por micobacterias atípicas tam-
bién señalan a la disminución en la producción de IFNγ
como una diferencia clave frente a individuos no afecta-
dos (18). En el caso de estos individuos se demostró que
una mutación en el receptor para IFNγ genera una limita-
ción para expandir la respuesta mediada por esta citoquina
(19). También se ha demostrado que el IFNγ bloquea la
respuesta de IL4 producida por células que responden a
estímulos alergénicos en pacientes atópicos y aumenta la
proliferación de células del tipo T1 en pacientes PPD
positivos. Un hecho llamativo es que los pacientes o
individuos sanos con una respuesta protectora no tengan
niveles aumentados de citoquinas correspondientes al gru-
po T1 (20). Algo que puede explicar este hallazgo es que
se ha encontrado que los pacientes con progresión de la
enfermedad tienen un aumento en los niveles de IL4. La
activación de la respuesta T2 y la supresión consecuente
en la producción del IFNγ, tendría efectos negativos para
el individuo infectado con TBC y favorecería la prolifera-
ción del bacilo (21). De igual manera los estudios en
ratones en los cuales se ha limitado la respuesta de IL4 e
IL10 (por "knock out" de los genes correspondientes) son
212
capaces de desarrollar una respuesta normal al ser infecta-
dos con cepas patógenas de M. tuberculosis (22).
La IL 12 es producida por los macrófagos al entrar en
contacto con la micobacteria y tiene efectos positivos sobre
la respuesta inmunológica frente a bacterias intracelulares
como M. tuberculosis. Esta citoquina induce secreción de
IFNγ y la activación de linfocitos NK (23). Estos linfocitos
son capaces de eliminar macrófagos infectados con M.
tuberculosis in vitro al ser estimulados por IL 12 o por IL2
(16) y su activación está determinada por los linfocitos
CD4+ a través de mecanismos independientes a las proteí-
nas del complejo mayor de histocompatibilidad (24, 25).
La importancia de esta citoquina queda manifiesta en los
estudios experimentales en ratones en los cuales se ha
borrado el gen correspondiente. Estos ratones producen en
menor cantidad citoquinas T1 y una menor proliferación de
linfocitos, monocitos y neutrófilos al ser enfrentados a
micobacterias (22). Estos defectos genéticos en humanos
son infrecuentes, pero pacientes con deleciones importan-
tes de este gen y proteínas no funcionales no son capaces de
controlar infecciones por bacterias intracelulares usualmente
no patógenas tales como M. bovis BCG o la Salmonella
enteritidis (26). Entre las células que participan en la defen-
sa inmune se ha identificado un subgrupo de linfocitos T,
que se caracteriza por expresar en su membrana el receptor
de células Τ γδ (27, 28). Estos linfocitos corresponden 5%
de la población de linfocitos en sangre periférica pero
tienen un papel muy activo en infecciones localizadas. Se
ha demostrado que los antígenos de M. tuberculosis en
conjunto con los linfocitos Τ ayudadores (CD4+), produc-
tores de IL2 e IFNγ son capaces de estimular este grupo
específico de células, mientras que la IL10 tiene un efecto
totalmente opuesto, posiblemente al bloquear la produc-
ción de las anteriores interleuquinas (17). Macrófagos in-
fectados con M. tuberculosis vivos son capaces de inducir
la activación de estas células, aunque no sucede lo mismo
cuando se utilizan antígenos proteicos solubles (28), hecho
que explica el escaso éxito alcanzado hasta ahora con la
utilización de antígenos aislados de tuberculosis frente al
logrado por la vacunación con una micobacteria viva (M.
bovis BCG). Además estas células están relacionadas con
la capacidad del sistema inmune de reconocer antígenos no
proteicos, que son constituyentes importantes de la pared
de la micobacteria (29).
En resumen, la micobacteria se adhiere al macrófago y
es fagocitada. Dentro del fagolisosoma, algunos de sus
antígenos inducen la liberación de citoquinas T1 especial-
mente IL12. Esta citoquina permite la activación de los
linfocitos T CD4+ productores de citoquinas T1, con la
subsecuente liberación de IL2 e IFNγ Al mismo tiempo se
activan linfocitos Τ γδ y se bloquea la liberación de
citoquinas T2 (IL4 , IL6, IL10). El concierto de citoquinas
T1, linfocitos Τ γδ y linfocitos T CD4+ permiten la activa-
ción del macrófago y de las células T con actividad citotóxica
(CD8+ o linfocitos NK). La Figura 2 pretende mostrar una

visión esquemática de estos procesos. La formación del
granuloma y la eliminación definitiva de la bacteria
intracelular ocurre por activación de la vía de producción
de radicales oxigenados. En el proceso mueren algunos
macrófagos infectados por citólisis o por apoptosis. Lo
anterior sucede en los individuos normales y sanos. Pero,
¿qué determina el desarrollo de la enfermedad? La tuber-
culosis sobreviene en aquellos individuos que por defectos
de estas vías, en calidad o intensidad, no logran contener la
infección (31). Esto sucede en los pacientes con ciertos
defectos genéticos, pacientes con HIV+ u otras formas de
inmunosupresión (corticoïdes, linfomas, desnutrición, etc.).
Otros estudios sugieren además que la dosis del antígeno,
es decir, el número de bacilos contaminantes puede deter-
minar la respuesta (28). Si la carga es pequeña (menor a
10.000 unidades formadoras de colonias) la respuesta de
citoquinas es T1 y protectora, mientras que cargas mayores
inducen las respuestas T2 y el subsecuente desarrollo de la
enfermedad. Esto podría explicar los hallazgos epidemio-
lógicos con relación al contacto prolongado con otros pa-
cientes bacilíferos (32). Finalmente, la virulencia de la
micobacteria puede determinar el curso de la colonización
inicial. Algunos antígenos de tuberculosis generan respues-
tas protectoras T1, mientras que otras las T2. Otros factores
de virulencia son la capacidad para escapar de la vacuola
fagocítica o la producción de sustancias que impiden la
activación del macrófago. De esta manera encontramos que
en la interacción entre el hospedero y las bacterias intrace-
Acta Med Colomb Vol. 24 N°5 ~ 1999
ACTUALIZACIONES • El equilibrio T1/T2
lulares juega un papel muy importante la activación de T1,
generando una respuesta protectora la cual se encuentra
disminuida o anulada en los pacientes que desarrollan la
enfermedad.
Existen pocos informes con respecto a la aplicación de
las citoquinas en el tratamiento de la tuberculosis humana.
El IFN γ ha sido utilizado como terapia coadyuvante en
infecciones por micobacterias atípicas. En la infección por
M. tuberculosis, el IFN γ más el G-CSF fueron utilizados
en un caso de tuberculosis cerebral de un paciente inmuno-
c o m p r o m e t i d o quien llevaba 11 meses de terapia
antituberculosa con seis drogas y esteroides a altas dosis
sin ninguna mejoría (33). Luego de iniciar tratamiento con
IFN γ a una dosis de 65 μg/m 2 más G-CSF a 300 mg/día
por via subcutánea se presentó una notable mejoría a las
seis semanas y resolución completa de sus lesiones en el
cerebro y la médula espinal luego de cinco meses de terapia
con estas citoquinas. El nivel de evidencia clínica para este
trabajo es de III y la naturaleza de la recomendación es de C
para el caso de tuberculosis multirresistente y en inmuno-
comprometidos. En Argentina (34) se llevó a cabo un
ensayo de fase II con IFN α en cinco pacientes que presenta-
ban tuberculosis multirresistente. Tres de los cinco pacien-
tes tuvieron negativización de sus esputos para BK. Se
necesitan nuevos ensayos con el fin de determinar mejor el
papel de esta citoquina.
Respuestas T1/T2 en lepra
La lepra es un ejemplo clásico de las enfermedades
debidas a gérmenes intracelulares con comportamiento es-
pectral. La prueba intradérmica (lepromina) produce una
respuesta positiva en pacientes con lepra tuberculoide y
una respuesta negativa en pacientes con lepra lepromatosa
(35). Lo anterior refleja un tipo de respuesta inmune media-
da por células presente (polo tuberculoide) o ausente (polo
lepromatoso). En el espectro de la enfermedad intervienen
diversos factores pero se sabe que la inmunidad a través de
la respuesta celular marca diferencias entre cada uno de los
polos. En el polo tuberculoide hay una fuerte respuesta
contra M. leprae la cual declina progresivamente hasta
llegar a el otro polo (lepromatoso) en el que se puede hablar
de un defecto en la respuesta celular contra esta micobacteria.
Sin embargo, la verdadera inmunidad contra la lepra está
dada en la mayoría de personas que se infectan y que nunca
desarrollan la enfermedad. De otra parte el espectro de la
enfermedad es inestable y por ello se encuentran estados
interpolares dados por el desarrollo de reacciones in-
munológicas que pueden variar tanto en el tipo de manifes-
tación clínica como en la posición de la enfermedad en la
clasificación (35).
El estudio serológico o tisular de las citoquinas en lepra
muestra claras diferencias y se ha encontrado que entre
cada polo de la enfermedad existe un patrón distintivo de
expresión (36-38). Los pacientes con lepra lepromatosa
muestran tanto serológica como tisularmente una produc-
213
J.Ε. Gómez y cols.
ción aumentada de citoquinas supresivas del tipo T2 como
las IL4, IL5 e IL10 y una producción disminuida de las
citoquinas "protectoras" del tipo T1 como IFN y e IL2 y
existe además una disminución en la producción de
citoquinas derivadas del macrófago (TNF α e IL1ß) (36,
37). Los pacientes con lepra tuberculoide muestran en el
suero y los tejidos los niveles más altos de IFNγ (38, 39)
citoquina cuya principal fuente son las respuestas de tipo
T1 y que desempeña un papel central en la defensa contra
bacterias intracelulares. Esto además se ha demostrado con
la inyección intradérmica de IFN γ que produce una dismi-
nución evidente de M. leprae viable a nivel tisular (37). En
las respuestas TI además del IFNγ es importante la IL 12,
sin embargo no se encuentran niveles serológicos de IL 12
que se correlacionen de manera constante con el polo
tuberculoide de la enfermedad y se encuentran niveles
séricos bajos lo que podría explicar el desarrollo de lepra en
personas con "buena" inmunidad celular (38). El TNF α, se
encuentra elevado de manera significativa en suero de
pacientes con lepra tuberculoide en algunos estudios (39,
40) sin embargo este hallazgo es inconstante (41). La
respuesta T2 causa depresión de la inmunidad mediada
por células a través de la IL-10 que es inmunosupresora
de la destrucción mediada por macrófagos de patógenos
intracelulares, logrando inhibir la producción del IFNγ lo
que se refleja por una correlación negativa entre estas dos
citoquinas y con una correlación positiva entre la carga
bacilar y los niveles de IL-10 cuando ésta se determinó en
suero (42). En pacientes con lepra lepromatosa además se
encuentran niveles séricos altos de IL1 b (42) lo que se
puede correlacionar con el aumento de la respuesta del tipo
humoral.
También existe correlación entre los perfiles de expre-
sión de citoquinas T1/T2 y los estados reaccionales. En las
de tipo I (de reversa) se encuentra en el suero elevado el
IFNγ, lo que representa un estado inmune de hipersensibili-
dad exagerada mediada por células que lleva a destrucción
del bacilo con el concomitante daño tisular (43). En las
reacciones tipo II se encuentran elevadas de IL-10 sérica
lo que puede jugar un papel en la patogenia, pues se
aumentarían las respuestas por células Β y la formación
de anticuerpos potenciando la formación de complejos
inmunes característicos de esta reacción (44). Además ocu-
rre un aumento de TNF α y de IL 1 β en suero que es
paralelo al aumento de la temperatura de la velocidad de
sedimentación y que pueden ser causa de estas manifesta-
ciones (39, 42).
Otra evidencia importante de la existencia de respuestas
dicotómicas T1/T2 en lepra es que el tratamiento puede
tener efecto sobre las citoquinas en pacientes con lepra y
durante los estados reaccionales. Se ha encontrado una
reducción gradual de citoquinas séricas con la terapia
multidroga recomendada por la OMS, llegando incluso a
niveles comparables a los de las personas sanas al año de
tratamiento tanto en pacientes con lepra lepromatosa como
214
en aquellos con la forma tuberculoide (45). En los estados
reaccionales tratados con corticoïdes esta disminución en
citoquinas es también clara y se da al cabo de semanas. Se
ha encontrado que los pacientes que en el curso del trata-
miento muestran los niveles séricos más elevados de IL1 β
son los que tienen mayor riesgo de hacer reacciones lepro-
sas, por lo que se ha sugerido que la medición de los de esta
citoquina puede ser de valor en el seguimiento (45). Estos
efectos del tratamiento en las citoquinas son reflejos tanto
de la disminución del estímulo antigénico así como de un
efecto antiinflamatorio propio de medicamentos como el
clofazimine, la dapsona y por supuesto los corticoesteroides
sobre las -citoquinas proinflamatorias. En resumen, en los
polos espectrales inmunológicos de la enfermedad encon-
tramos una respuesta de tipo T1 en la lepra tuberculoide y
de tipo T2 en la lepromatosa. Lo que determina una u otra
respuesta no está totalmente definido pero en diferentes
estudios se evidencian factores genéticos asociados al com-
plejo mayor de histocompatibilidad (MHC) así como otros
no asociados como el gen del receptor de la vitamina D
(46). Tanto el espectro de la enfermedad así como las
reacciones y el tratamiento reflejan cambios inmunológicos
bien expresados en las citoquinas (47).
Se han realizado algunos ensayos clínicos con citoquinas
para el tratamiento de las diferentes formas de lepra. En el
Instituto Oswaldo Cruz en Brasil (48) se trataron dos gru-
pos de pacientes, ocho de ellos con lepra multibacilar diag-
nosticada recientemente y los cuales se trataron con IFNγ a
dosis de 30 μg en ciclos de tres días y descanso por tres días
y reinicio por otros tres días hasta completar seis inyeccio-
nes y luego de un mes se continuó con una inyección
mensual de 100 mg por un total de diez meses. Este esque-
ma se realizó de manera simultánea con talidomida y
poliquimioterapia convencional (rifampicina, clofazimina
y dapsona). Un segundo grupo consistió en 12 pacientes
que habían recibido dos años de esquema múltiple antilepra
y que recibieron IFNγ solo. Los resultados del seguimien-
to demostraron que el IFNγ por sí sólo no aceleraba la
disminución de bacilos y que se requiere terapia antibiótica
concomitante. En otro estudio brasileño en la ciudad de
Bahía (49) diez pacientes fueron tratados con multiterapia
antibiótica y diez con el mismo esquema más IFNγ diez
dosis diarias de dos millones de unidades por m 2 seguido
por diez dosis diarias de 100 millones/m 2 durante 20 días.
El IFNγ fue bien tolerado pero no fue capaz de cambiar el
curso clínico. Por lo tanto estos dos ensayos no han dado
los resultados esperados y hacia el futuro sería deseable
ensayar combinaciones de citoquinas.
Respuesta T1/T2 en leishmaniasis: el caso índice del
nuevo paradigma
La Leishmania es un parásito intracelular obligado de
células del sistema monocito-fagocitario, lo cual hace que
la infección per se tenga características inmunológicas es-
peciales ya que el hecho de lograr sobrevivir en la célula

presentadora de antígeno por excelencia y al mismo tiempo
efectora de la respuesta final, demuestra su capacidad para
modular la respuesta inmune del hospedero. El parásito es
transmitido por la picadura de un flebótomo (Lutzomyia sp.
en América) penetrando en forma de promastigote al ma-
crófago por medio de dos moléculas, LPG y gp63, que se
unen a receptores del complemento en el macrófago, per-
mitiendo la entrada del párasito al fagolisosoma, donde
pueden sobrevivir e incluso replicarse en formas de
amastigote (50, 51). En el modelo murino de infección por
Leishmania major la susceptibilidad y la resistencia están
asociados a diferentes patrones de expresión de citoquinas.
Los animales con lesiones diseminadas que no cicatrizan
tienen fuertes respuestas de anticuerpos, altos niveles de
IgE y ninguna actividad de hipersensibilidad retardada
(DHT). La cicatrización y la desaparición de lesiones se
asocian a una fuerte actividad DHT y niveles bajos de
anticuerpos. Además de esto, la transferencia de células T1
protege los ratones susceptibles mientras que la transferen-
cia de líneas celulares T2 exacerban la infección. La posibi-
lidad de cambiar la presentación y el pronóstico clínico de
la enfermedad a través del cambio en el predominio de uno
u otro tipo de citoquinas dio una demostración contundente
de la importancia de una adecuada respuesta inmune frente
a un agente infeccioso dado (50, 51).
Desde el punto de vista clínico la leishmaniasis puede
presentar un espectro que varía desde estado considerados
anérgicos como la leishmaniasis difusa (LD) y la
leishmaniasis visceral (LV), hasta estados considerados
hiperérgicos como la leishmaniasis mucosa (LM) pasando
por un estado más benigno como lo es la leishmaniasis
cutánea localizada. Actualmente se ha demostrado que el
cuadro clínico predominante depende del tipo de respuesta
instaurado por el individuo. El estudio de la inmunopatología
de la leishmaniasis ha avanzado a pasos agigantados desde
que Pirmez y colaboradores (52) encontraron una relación
entre los patrones de citoquinas expresados en los mRNA
de linfocitos de biopsias de lesiones en diferentes formas
de leishmaniasis humana estaban relacionados con diferen-
tes patrones locales de producción de citoquinas. Los pa-
cientes que presentan cuadros localizados (LCL) o una
infección no sintomática presentan un predominio de pro-
ducción de citoquinas T1 (52), mientras que los pacientes
con LV y LD se caracterizan por presentar un incremento
en los niveles IL4, IL5, IL10 y por ende de la producción de
inmunoglobulinas (52); de otra parte estos pacientes pre-
sentan una inmunidad celular deteriorada (la prueba de
leishmanina es negativa). Así mismo se ha visto cómo la
mejoría de los pacientes con LD y LV se logra cuando hay
un incremento en su respuesta celular, tanto así que los
pacientes curados positivizan su leishmanina. La LD se
presenta en individuos inmunocompetentes, pero paradóji-
camente son anérgicos para infecciones por Leishmania
presentando un gran deterioro clínico (52-54). En los casos
de LV y LD es necesario aclarar si la falta de respuesta T1
Acta Med Colomb Vol. 24 N°5 ~ 1999
ACTUALIZACIONES • El equilibrio T1/T2
es el resultado de una respuesta exacerbada T2 que inhiba
la producción de la repuesta T1 o de la inmunomodulación
ejercida por el parásito (55). El papel de la respuesta inmu-
ne en la LM es más compleja, pues la aparición de la
sintomatología generalmente aparece varios meses hasta
años después en personas con antecedentes de leishmaniasis
cutánea que curaron espontáneamente o con tratamiento
(56). Desde el punto de vista de patrón inmunológico los
estudios realizados no permiten mostrar resultados donde
predomine algún tipo de respuesta sino por el contrario
podría considerarse como un perfil TO, es decir, sin predo-
minio de algún tipo de producción de citoquinas (57). En
resumen, en leishmaniasis se puede decir que las formas
crónicas y agresivas están relacionadas con factores extrín-
secos e intrínsecos (v.g. características de la especie de
Leishmania, susceptibilidad génetica, mecanismos de pre-
sentación del antígeno, r e s p u e s t a de las células
mononucleares a los inmunomoduladores, etc) que facili-
ten una respuesta de T2 y por el contrario la infección no
sintomática ó la presentación de las formas benignas de-
penderá de una respuesta predominante T1 (58, 59).
Actualmente se trabaja en los factores que determinan el
balance T1/ T2 en el hospedero y al parecer se ha relaciona-
do con la dosis del antígeno y con las características de las
células presentadoras de antígeno como las de Langerhans
o macrófagos (63,64). Experimentalmente se ha demostra-
do que al estimular el perfil T1 (por medio de IFN y. IL-12,
GM-CSF) se logra una mejor respuesta al tratamiento con
antimoniales (60-65). En los modelos de vacunas que usan
parásitos atenuado se observa una mejor respuesta protec-
tora cuando se emplea como adyuvante IL-12, facilitando
el perfil T1 (67). En un estudio piloto abierto, Sundar y
Murray (68) ensayaron IFN γ como tratamiento único sin
antimoniales en LV. El resultado de este estudio mostró
que había disminución en la parasitemia en sólo algunos
casos (cuatro de nueve pacientes). Posteriormente (69), en
un estudio doble ciego aleatorizado realizado en la India en
pacientes con LV la utilización del IFNγ más estibogluconato
de antimonio en diez (63%) de 16 pacientes produjo cura
parasitológica comparado con uno (7%) de 15 pacientes
con estibogluconato de antimonio al décimo día de trata-
miento. A pesar de este buen resultado inicial, estos mis-
mos autores (70) luego de estudiar 156 pacientes encontra-
ron que la tasa definitiva de curación a los seis meses entre
pacientes con antimoniales fue de 36% y los de antimoniales
más IFN γ fue de 49%. Las diferencias no alcanzaron a ser
estadísticamente significativas. Estos estudios tienen un
nivel de evidencia Ib. Nuevos estudios se deberán realizar
combinando IFNγ con otras citoquinas como la IL 12 (71),
con el fin de mejorar la eficacia terapéutica. En leishmaniasis
mucocútanea luego de varios informes de casos aislados,
Falcoff (72) reportó un estudio abierto no aleatorizado con
pacientes que presentaban una LC o mucocutánea refracta-
ria al tratamiento con antimoniales. Utilizando dosis
subóptimas de antimoniato (10 mg/kg) con IFNγ (100 mg/
215
J.Ε. Gómez y cols.
m 2 ) en 12 de 13 casos hubo resolución completa de las
lesiones. Este estudio tiene un nivel de evidencia III y una
naturaleza de recomendación clínica C. Un grupo mexica-
no (73) ensayó IFNγ más alopurinol y pentamidina en dos
pacientes con leishmaniasis cutánea difusa, obteniendo una
rápida mejoría pero ambos pacientes recayeron tres meses
más tarde. La naturaleza poco frecuente de esta forma
clínica hace difícil plantear estudios más amplios pero
hacia el futuro sería importante ensayar combinaciones de
citoquinas. Algunos autores plantean que utilizar una sola
citoquina como el IFNγ produce un contrabalanceo por
aumento en la producción de citoquinas T2, lo cual puede
explicar la baja respuesta obtenida o las recaídas en el caso
de LV (68).
Toxoplasmosis
La toxoplasmosis puede dar lugar a manifestaciones
severas siendo la mejor conocida la forma congénita (74).
El modelo murino de infección por Toxoplasma ha permiti-
do establecer algunas bases fundamentales de una respues-
ta inmune efectiva. Una respuesta celular más que humoral
es la responsable del control de la infección (75). Los
anticuerpos tienen un papel accesorio (76). Las primeras
células activadas no son específicas (NK y macrófagos)
con liberación del IFNγ Esta respuesta se desencadena por
productos secretados por el parásito. También se secretan
la IL 12 y el TNF α. El reclutamiento de los CD4+ comien-
za con una presentación de antígeno de tipo CMH I (dado
el estado intracelular del parásito). El efecto directo de este
tipo de presentación es la activación privilegiada de los
CD8+ citotóxicos. El perfil de citoquinas protectoras es T1
(IFNγ, TNFα, IL 12 e IL2) y la contrarregulación de la
producción del IFN γ y de las otras citoquinas T1 protecto-
ras es efectuada por las citoquinas T2: IL6, IL4 e IL10 (77).
La característica más importante de la infección por T.
gondii es la fuerte y persistente respuesta celular que prote-
ge al huésped contra los taquizoítos (77). Las formas
quísticas (bradizoítos) por su localización intracelular son
resistentes a esta inmunidad. Un trabajo reciente de Bohne
et al (78) demostró que el IFN y es el desencadenante
principal de la conversión de los taquizoítos en bradizoítos.
El mecanismo inmunitario más eficaz inducido por T. gondii
es logrado a través de la producción por las células Τ del
IFN y (79). Lo más notorio de la relación del Toxoplasma
con los mamíferos es que logra una convivencia muy bue-
na. En efecto, en contraste con otras infecciones parasita-
rias crónicas, el T. gondii no produce inmunopatología
significativa en los huéspedes inmunocompetentes. La re-
sistencia inmunitaria al T. gondii es principalmente celular.
Aunque los anticuerpos provocan lisis del Toxoplasma en
presencia de complemento la transferencia de grandes can-
tidades de suero procedentes de animales crónicamente
infectados no protege al ratón contra la infección por una
cepa virulenta. De otra parte el ratón sin linfocitos Β puede
controlar la infección (80).
216
Mc Leod et al (81) demostraron claramente la existencia
de una tolerancia inmunológica en la función de produc-
ción del IFN y en los linfocitos procedentes de los recién
nacidos con toxoplasmosis congénita. Los resultados de
este estudio muestran que existe una disminución selectiva
de la producción del IFNγ e IL2 cuando los linfocitos son
estimulados por un lisado de Toxoplasma. Lo más llamati-
vo es que la función está preservada frente a otros antíge-
nos. Estos resultados llevan a pensar en la existencia de una
tolerancia inmunológica creada durante el desarrollo del
sistema inmune del feto infectado. Con respecto a la toxo-
plasmosis cerebral (TC) que ha surgido como una causa
importante de morbilidad y mortalidad en los pacientes con
infección por VIH, ésta aparece cuando el número de célu-
las CD4+ se encuentra por debajo de 200/cm 3 y general-
mente como recrudecimiento de una infección latente de T.
gondii (82). La disminución de los CD4+ marca claramente
el nivel de riesgo para la reactivación de una infección
toxoplásmica latente en los pacientes con infección por
VIH. Aunque se sabe que a esos niveles no todos los
pacientes que tienen infección latente por T. gondii desa-
rrollan TC. Esto se ha mostrado que ocurre sólo en 30% de
los pacientes VIH con la infección latente por T. gondii
(82). Recientemente (83) se ha logrado encontrar que los
pacientes con VIH que desarrollan una TC tienen una
susceptibilidad genética ligada a los genes del complejo
mayor de histocompatibilidad. El genotipo DQ3 es más
frecuente en los pacientes de VIH con TC que en los
pacientes VIH que no desarrollan TC con los mismos
niveles de CD4+ y con infección latente por T. gondii. De
otra parte el haplotipo DQ1 es menos frecuente en los
pacientes con TC con respecto a aquellos que no lo desarro-
llan. Esto se ha explicado porque existen genes del HLA
que codifican para un producto que funciona como
copresentador del antígeno a las células CD8+. Se sabe que
los CD8+ son los linfocitos que funcionan como relevo
para la producción del IFN y cuando se encuentran niveles
disminuidos de CD4+ (84, 85).
Los inmunólogos clínicos se han preguntado si el déficit
funcional de las células Τ puede ser sustituido por la admi-
nistración directa de citoquinas o por la inducción en la
producción de IFNγ de fuentes no Τ (85, 86). El tratamien-
to prolongado de toxoplasmosis en los pacientes afectados
por SIDA con IFN y recombinante (rIFN) no es posible
dado su costo y su toxicidad. Una alternativa es la activa-
ción de las células NK (86, 87). Trabajos recientes han
demostrado que esta vía puede ser estimulada con IL 12
recombinante aunque la protección se logra de manera
parcial (88). Como IL2 e IL12 parecen ser grandes
inductores del IFNγ se piensa que la utilización sinérgica
de ellas podría ser utilizada en dosis más pequeñas lo cual
disminuiría sus efectos tóxicos potenciales (89). Para de-
terminar el papel inmunoterapéutico del IFNγ Murray, et
al (90) estudiaron in vitro los macrófagos procedentes de
pacientes con SIDA los cuales estimularon con rIFNγ. Esto

indujo la producción de Η2Ο2 y la actividad fagocítica anti-
Toxoplasma. Sin embargo esta experiencia demostró que
esta activación no permanece mucho tiempo. De nuevo
Murray et al (91) administraron a diez pacientes con SIDA
dos dosis diferentes de rIFNγ: 0,03 mg/m 2 y 0,5 mg/m 2 por
infusión intravenosa continua durante cuatro semanas. Los
monocitos obtenidos luego de la infusión y cultivados du-
rante cinco a siete días mostraron un aumento en la produc-
ción de H 2 0 2 y actividad antitoxoplásmica. Una nueva ad-
ministración de rIFN permitió una activación continua du-
rante las 24 horas posteriores a la primera y la tercera
infusión. Para obtener una activación más persistente in
vivo será necesario probar diferentes regímenes de admi-
nistración. En esta área la combinación con otras citoquinas
parece ser prometedora, especialmente con IL2 (92) o IL12
(88). La combinación con antibióticos ha sido igualmente
experimentada en el modelo animal combinando el rIFN γ
con la pirimetamina o la clindamicina (93). Quedan por
realizar ensayos clínicos controlados para evaluar estas
nuevas estrategias terapéuticas.
Conclusiones
Los estudios sobre el papel de las citoquinas durante la
respuesta inmune frente a los agentes infecciosos han de-
mostrado que las manifestaciones clínicas casi siempre se
correlacionan con alteraciones en la producción de los gru-
pos de citoquinas T1 y T2. Esto se ha corroborado al utilizar
citoquinas exógenas como adyuvantes en el tratamiento de
formas graves o incurables de algunas infecciones parasita-
rias o microbianas proporcionando mejorías sustanciales.
Sin embargo, la utilización de citoquinas como agentes tera-
péuticos no siempre han dado los resultados esperados y lo
que se perfila hacia el futuro es que su utilización deberá
pasar primero por un conocimiento profundo del papel de
cada una de ellas en las diferentes situaciones patológicas.
Como la respuesta inmune se trata de una producción
orquestada y armónica de múltiples citoquinas con funcio-
nes redundantes y antagónicas entre ellas, parece ser que el
tratamiento de las infecciones requerirá el uso de no sólo de
una sino de combinaciones adecuadas de varias de ellas con
el fin de lograr una mejor respuesta clínica.
Summary
Purpose: to review critically the published data about
therapeutic use of cytokines in humans for tuberculosis,
leprosy, leishmanioses and toxoplasmosis.
Sources of data: Medline and Current contents
Selection of studies: all experimental and clinical studies
about cytokines found by using the key words cytokines,
therapeutic and tuberculosis, leprosy, leishmanioses and
toxoplasmosis.
Extraction of the data: detailed summaries of data
from basic science studies and from clinical studies. The
clinical studies were classified by evidence level I to IV
and characteristics of recommendation.
Acta Med Colomb Vol. 24 N°5 ~ 1999
ACTUALIZACIONES • El equilibrio T1/T2
Results: data from basic science studies and clinical
suggest that cytokines imbalance are crucial aspects of
pathogenesis in human infectious diseases. We found
therapeutic assays in humans: two in tuberculosis, two in
leprosy, three in visceral leishmanioses, two in muco-
cutaneous leishmanioses and any in toxoplasmosis.
Conclusions: experimental in vitro and in vivo studies
have shown that in these infectious diseases there is an
imbalance between T1/T2 cytokines. Until now, any study
using a single cytokine for the treatment of tuberculosis,
leprosy, tuberculosis or toxoplasmosis have achieved a
level of evidence I. Further studies combining two or more
cytokines are warranted in order to best determine the place
of cytokines for the treatment of these infectious diseases.
Key words: citokynes, IFNγ, TNF α, IL12, IL2
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